神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)習(xí)教案

1、會計(jì)學(xué)1神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤第一頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞l概念：體內(nèi)可以內(nèi)分泌胺和（或）肽類物質(zhì)（激素）的細(xì)胞l特點(diǎn)：胞漿具有大量神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，彌散分布于全身，可以 成器官、成群l存在：下丘腦、垂體、松果體、鼻腔、消化道、甲狀腺、胰腺、 乳腺、皮膚.（中樞肽神經(jīng)元和外周內(nèi)分泌細(xì)胞）l起源: 神經(jīng)嵴學(xué)說：胚胎發(fā)生時(shí)期的外胚層神經(jīng)嵴發(fā)生，游走到不同 的器官，故稱為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞第1頁/共29頁第二頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。 矛盾：并非都來自于神經(jīng)嵴，隨部位不同，有不同的起源，內(nèi) 分泌細(xì)胞與其他上皮一樣來源于內(nèi)胚層干細(xì)胞學(xué)說：消化管神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)

2、胞主要起源于消化管腺體底部干細(xì)胞學(xué)說：消化管神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞主要起源于消化管腺體底部 的全能干細(xì)胞，干細(xì)胞具有向腺上皮和內(nèi)分泌細(xì)胞的全能干細(xì)胞，干細(xì)胞具有向腺上皮和內(nèi)分泌細(xì)胞 雙向分化的功能雙向分化的功能總之：從認(rèn)識神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的本質(zhì)和目前研究者的共識和習(xí)慣總之：從認(rèn)識神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的本質(zhì)和目前研究者的共識和習(xí)慣 來看，為了明確其神經(jīng)與上皮雙向分化的的特點(diǎn)，還是稱來看，為了明確其神經(jīng)與上皮雙向分化的的特點(diǎn)，還是稱 其為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞其為神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞檢測：免疫組化標(biāo)記嗜鉻粒蛋白檢測：免疫組化標(biāo)記嗜鉻粒蛋白A、突觸素、突觸素(Syn)、CD-56、S-100第2頁/共29頁第三頁，編輯于星期二：

3、五點(diǎn) 四十九分。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤l概念：彌散分布于機(jī)體許多器官和內(nèi)分泌腺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞 所發(fā)生的異質(zhì)性異質(zhì)性腫瘤(肽能神經(jīng)元和內(nèi)分泌細(xì)胞） （APUD腫瘤、彌散神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、類癌）l特點(diǎn)：特點(diǎn)：1.發(fā)病率較低，發(fā)病率較低，5.25/10萬萬 2.組織形態(tài)上具有明顯的異質(zhì)性，但具有相似的免疫組組織形態(tài)上具有明顯的異質(zhì)性，但具有相似的免疫組織化學(xué)特點(diǎn)，電鏡下可見神經(jīng)分泌顆?？椈瘜W(xué)特點(diǎn)，電鏡下可見神經(jīng)分泌顆粒,在生物學(xué)行為和療效方面存在在生物學(xué)行為和療效方面存在不同，包括從具有良好預(yù)后到高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的廣泛譜系。不同，包括從具有良好預(yù)后到高度惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的廣泛譜系。 3

4、.有內(nèi)分泌功能，血中可出現(xiàn)腫瘤分泌產(chǎn)物，如胃泌素嗜鉻有內(nèi)分泌功能，血中可出現(xiàn)腫瘤分泌產(chǎn)物，如胃泌素嗜鉻粒蛋白等，可表現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀粒蛋白等，可表現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀 4. 消化道來源最多（消化道來源最多（70%），其次源于肺和胰腺。消化道），其次源于肺和胰腺。消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以闌尾最常見，其次為空腸、回腸，大腸少見。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以闌尾最常見，其次為空腸、回腸，大腸少見。第3頁/共29頁第四頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。l命名：不同系統(tǒng)和部位發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤曾經(jīng)和現(xiàn)在仍然命名：不同系統(tǒng)和部位發(fā)生的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤曾經(jīng)和現(xiàn)在仍然 包含有包含有多種名稱，如神經(jīng)內(nèi)分泌癌多種名稱，如神經(jīng)內(nèi)分泌癌(

5、neuroendocrine carcinoma,NEC)、神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤（內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤（neuroendocrine cell tumor）或內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤）或內(nèi)分泌細(xì)胞腫瘤（endocrine cell tumor）、）、APUD腫瘤（腫瘤（apudoma）等，）等， 較為常見的用于多發(fā)部位的名稱有胃腸道類癌、胃腸胰腺內(nèi)分泌腫較為常見的用于多發(fā)部位的名稱有胃腸道類癌、胃腸胰腺內(nèi)分泌腫瘤、支氣管類癌和肺小細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等等，瘤、支氣管類癌和肺小細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤等等， 另外還有食管、宮頸、前列腺等等部位的小細(xì)胞癌、喉部神經(jīng)內(nèi)分另外還有食管、宮頸、前列腺等等部位的小細(xì)胞癌、喉部

6、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌（泌癌、皮膚神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Meckel細(xì)胞癌）等等。細(xì)胞癌）等等。第4頁/共29頁第五頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。l分類：分類：1.按照來源：上皮性和神經(jīng)性按照來源：上皮性和神經(jīng)性上皮性：來源于內(nèi)胚層衍生物上皮細(xì)胞間彌漫分布的、以分泌胺類上皮性：來源于內(nèi)胚層衍生物上皮細(xì)胞間彌漫分布的、以分泌胺類和肽類激素為主，如胃腸道類癌、胰腺胃泌素瘤等；和肽類激素為主，如胃腸道類癌、胰腺胃泌素瘤等；神經(jīng)性：來源于神經(jīng)嵴衍生物的、以分泌胺類激素為主，如身體神經(jīng)性：來源于神經(jīng)嵴衍生物的、以分泌胺類激素為主，如身體各部位的副神經(jīng)節(jié)瘤各部位的副神經(jīng)節(jié)瘤 2.按癥狀：無功能性腫瘤和

7、有功能性腫瘤按癥狀：無功能性腫瘤和有功能性腫瘤第5頁/共29頁第六頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤l消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化是一個循序漸進(jìn)的過程：消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分化是一個循序漸進(jìn)的過程： 內(nèi)分泌細(xì)胞增生內(nèi)分泌細(xì)胞增生-異型增生異型增生-類癌類癌(高分化高分化)-不典型類癌不典型類癌(中分化中分化)-神經(jīng)內(nèi)分神經(jīng)內(nèi)分泌癌泌癌(低分化低分化)，存在著組織學(xué)由高到低，生物學(xué)行為由良到惡的各個階段。，存在著組織學(xué)由高到低，生物學(xué)行為由良到惡的各個階段。l消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤消化道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤=消化道類癌消化道類癌l2010年年WHO消化系統(tǒng)

8、腫瘤病理學(xué)分類，包括：消化系統(tǒng)腫瘤病理學(xué)分類，包括：1、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET) G1，2、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET) G2，3、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)(大大細(xì)胞癌或小細(xì)胞癌細(xì)胞癌或小細(xì)胞癌)G3，4、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌、混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(MANEC)，5、產(chǎn)生、產(chǎn)生特異激素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括：特異激素神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，包括：EC細(xì)胞等細(xì)胞等第6頁/共29頁第七頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。第7頁/共29頁第八頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。l臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 90% 的胃腸 NEN 和40% 的胰腺 NEN 是無功能性的，在早期無特異性癥狀

9、，待出現(xiàn)壓迫癥狀時(shí)，腫瘤多已巨大，而患者出現(xiàn)而色潮紅、腹瀉等類癌綜合征表現(xiàn)時(shí)，往往已有肝臟轉(zhuǎn)移。 從患者發(fā)生腫瘤，到出現(xiàn)癥狀、獲得診斷，一般可能要57 年。此時(shí)，已有一半的患者發(fā)生了轉(zhuǎn)移，包括 23% 的局部擴(kuò)散和 27% 的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。第8頁/共29頁第九頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。從患者發(fā)生腫瘤，到出現(xiàn)癥狀、獲得診斷，一般可能要57 年第9頁/共29頁第十頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。第10頁/共29頁第十一頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。第11頁/共29頁第十二頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。提示NENs的臨床表現(xiàn)生化檢查基因檢測影像學(xué)組織學(xué)診斷通過活檢或手術(shù)切除獲得腫瘤組織

10、病理學(xué)診斷 手術(shù)標(biāo)本其他腫瘤信息 HE發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌特征 必選檢測和可選檢測TNM分期分級預(yù)后分層 TNM分期分級腫瘤類型消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤診斷流程第12頁/共29頁第十三頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷I. 必選項(xiàng)目 神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色突觸素和嗜鉻粒蛋白A 增殖標(biāo)志物的免疫染色Ki67/MIB1II. 可選項(xiàng)目 諸如胰島素、胃泌素、 5-羥色胺和其它等激素的免疫染色激素綜合征、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪 生長抑素受體（如 SSTR2）的免疫染色診斷性/治療性的腫瘤處理 血管標(biāo)志物的免疫染色血管侵犯第13頁/共29頁第十四頁，編輯于星期二：五點(diǎn)

11、 四十九分。l病理分級：所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都具有惡性潛能病理分級：所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤都具有惡性潛能第14頁/共29頁第十五頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。l神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：高分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤：高分化l神經(jīng)內(nèi)分泌癌：低分化（大細(xì)胞和小細(xì)胞）神經(jīng)內(nèi)分泌癌：低分化（大細(xì)胞和小細(xì)胞）l混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌：腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，且比例均大于混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌：腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，且比例均大于30%l高增殖活性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：高增殖活性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：20%Ki6760%,分化較好分化較好第15頁/共29頁第十六頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。第16頁/共29頁第十七頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四

12、十九分。目前仍未變，值得進(jìn)一步研究第17頁/共29頁第十八頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。l病理分期病理分期: 1.胃、十二指腸、壺腹部、空回腸、闌尾和結(jié)直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期胃、十二指腸、壺腹部、空回腸、闌尾和結(jié)直腸的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期不同于相同部位癌的不同于相同部位癌的TNM分期，而膽囊、肝內(nèi)外膽管及胰腺的神經(jīng)內(nèi)分期，而膽囊、肝內(nèi)外膽管及胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分期與相應(yīng)部位的分泌腫瘤分期與相應(yīng)部位的TNM分期相同分期相同 2.食管的食管的NET無一致的無一致的TNM分期方案，暫用食管癌的分期方法。分期方案，暫用食管癌的分期方法。 3.該分期系統(tǒng)僅用于該分期系統(tǒng)僅用于NET G1和和G2級

13、類型（相當(dāng)于以往分類中的級類型（相當(dāng)于以往分類中的類癌，高分化類癌，高分化NET，不典型類癌、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌等），胃腸道低，不典型類癌、高分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌等），胃腸道低分化的分化的NEC、混合性型外分泌內(nèi)分泌癌和闌尾杯狀細(xì)胞類癌等均按照各、混合性型外分泌內(nèi)分泌癌和闌尾杯狀細(xì)胞類癌等均按照各部位腺癌的部位腺癌的TNM分期進(jìn)行。分期進(jìn)行。第18頁/共29頁第十九頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。原發(fā)腫瘤（原發(fā)腫瘤（T） 胃胃TX 原發(fā)腫瘤無法評估原發(fā)腫瘤無法評估T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)無原發(fā)腫瘤證據(jù)Tis 原發(fā)類癌原發(fā)類癌/異型增生，腫瘤小于異型增生，腫瘤小于0.5mm，局限于粘膜內(nèi)，局限于粘膜內(nèi)

14、T1 腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過1cmT2 腫瘤浸潤至胃壁肌層或腫瘤大于腫瘤浸潤至胃壁肌層或腫瘤大于1cmT3 腫瘤浸潤至漿膜下腫瘤浸潤至漿膜下T4 腫瘤浸潤至臟層腹膜（漿膜）或其它器官或臨近結(jié)構(gòu)腫瘤浸潤至臟層腹膜（漿膜）或其它器官或臨近結(jié)構(gòu)十二指腸十二指腸/壺腹部壺腹部/空腸空腸/回腸回腸TX 原發(fā)腫瘤無法評估原發(fā)腫瘤無法評估T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1 腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過1cmT2 腫瘤浸潤至肌層或腫瘤大于腫瘤浸潤至肌層或腫瘤大于1cmT3 腫瘤穿透

15、肌層達(dá)漿膜下，未穿透漿膜層（空腸或回腸腫瘤），或侵犯胰腺、腹膜后（腫瘤穿透肌層達(dá)漿膜下，未穿透漿膜層（空腸或回腸腫瘤），或侵犯胰腺、腹膜后（壺腹部或十二直腸腫瘤），或侵犯非腹膜覆蓋組織壺腹部或十二直腸腫瘤），或侵犯非腹膜覆蓋組織T4 腫瘤侵犯臟層腹膜（漿膜）或其它器官或結(jié)構(gòu)腫瘤侵犯臟層腹膜（漿膜）或其它器官或結(jié)構(gòu)第19頁/共29頁第二十頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。結(jié)直腸結(jié)直腸/闌尾闌尾TX 原發(fā)腫瘤無法評估原發(fā)腫瘤無法評估T0 無原發(fā)腫瘤證據(jù)無原發(fā)腫瘤證據(jù)T1 腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過腫瘤浸潤至粘膜固有層或粘膜下層，且腫瘤不超過2cmT1a 結(jié)直腸腫瘤最大徑結(jié)直腸腫瘤

16、最大徑2cm但但4cm或腫瘤累及盲腸或腫瘤累及盲腸T3 結(jié)直腸腫瘤穿透腸壁肌層達(dá)漿膜下，或侵犯非腹膜覆蓋腸周組織；闌尾腫瘤結(jié)直腸腫瘤穿透腸壁肌層達(dá)漿膜下，或侵犯非腹膜覆蓋腸周組織；闌尾腫瘤最大徑最大徑4cm或腫瘤累及回腸或腫瘤累及回腸T4 腫瘤侵犯臟層腹膜或其它器官腫瘤侵犯臟層腹膜或其它器官區(qū)域淋巴結(jié)（區(qū)域淋巴結(jié)（N） 胃胃/十二直腸十二直腸/壺腹部壺腹部/空腸空腸/回腸回腸/結(jié)直腸結(jié)直腸NX 區(qū)域淋巴結(jié)無法評估區(qū)域淋巴結(jié)無法評估N0 無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1 有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 胃胃/十二直腸十二直腸/壺腹部壺腹部/空腸空腸/回腸回腸/結(jié)直腸結(jié)直腸M

17、0 無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1 有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移第20頁/共29頁第二十一頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。胃胃/十二指腸十二指腸/壺腹部壺腹部/空腸空腸/回腸回腸/結(jié)直腸腫瘤病理分期結(jié)直腸腫瘤病理分期 分期分期 T N M 0 Tis N0 M0 T1 N0 M0A T2 N0 M0B T3 N0 M0A T4 N0 M0B Any T N1 M0 Any T Any N M1第21頁/共29頁第二十二頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。闌尾腫瘤病理分期闌尾腫瘤病理分期 分期分期 T N M T1 N0 M0 T2、T3 N0 M0 T4 N0 M0 Any T N1

18、 M0 Any T Any N M1腫瘤分級和特定部位腫瘤分級和特定部位TNM分期系統(tǒng)相結(jié)合能夠提分期系統(tǒng)相結(jié)合能夠提 高預(yù)后預(yù)測能高預(yù)后預(yù)測能力力第22頁/共29頁第二十三頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。第23頁/共29頁第二十四頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。第24頁/共29頁第二十五頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。治療流程GEP-NET手術(shù)（根治切除、減瘤術(shù)、射頻、栓塞）WHO 1Ki 67 20%化療順鉑 + 足葉乙甙替莫唑胺 + 卡培他濱 + 貝伐單抗SMS控制癥狀靶向放療Lu277 DOTA-奧曲肽， Y90DOTATOC第25頁/共29頁第二十六頁，編輯于星期二：五點(diǎn) 四十九分。l化療化療 1.細(xì)胞毒性藥物治療對低增殖的細(xì)胞毒性藥物治療對低增殖的GEP-NETs腫瘤的治療價(jià)值有限腫瘤的治療價(jià)值有限 2.常用的化療藥物：鏈脲霉素加常用的化療藥物：鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶氟脲嘧啶/阿霉素（緩解率約阿霉素（緩解率約30%），替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約），替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%） 3.分化差的腫瘤（分化差的腫瘤（WHO分級分級3級）最常應(yīng)用順鉑級