ARB+利尿劑—固定劑量復(fù)方降壓制劑治療高血壓的理論與實踐

1、ARB+利尿劑治療高血壓的理論與實踐高血壓是危害人類健康的最常見的心血管疾病之一，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。世界主要國家的高血壓控制率見。中國衛(wèi)生部2002年公布的全國營養(yǎng)健康狀況調(diào)查則顯示中國有近1.6億高血壓患者，血壓的控制率僅為6.16%，因此提高血壓的控制率應(yīng)受到特別重視，尤其對于發(fā)展中國家。大量的循證醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證實隨著血壓的升高，心血管危險性明顯增加，美國預(yù)防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)合委員會第七次報告（JNC7）指出：血壓從115/75mmHg起，每增加20/10mmHg,心血管疾病（CVD）的危險性增加一倍。WHO/ISH高血壓治療指南提示，積極降壓治療使血壓達(dá)標(biāo)（1

2、40/90mmHg,糖尿病或慢性腎病患者130/80mmHg）,可以有效減少心血管事件，減少腦卒中、心梗和心力衰竭的發(fā)病率和死亡率，降低醫(yī)療資源的消耗。ARB與利尿劑血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）是一類新型抗高血壓藥物，被譽為20世紀(jì)九十年代心血管藥物的一個里程碑。ARB通過與血管緊張素II（AngII）競爭性爭奪AT1受體，阻斷AngII和AT1的結(jié)合，從而起到降壓保護(hù)靶器官的作用；ARB還可間接激活A(yù)T2，導(dǎo)致血管舒張，減輕心臟負(fù)擔(dān)。與其它降壓藥相比，ARB不僅在降壓方面有顯著作用，還可以逆轉(zhuǎn)心臟壁肥厚和預(yù)防心梗后的心房重構(gòu)，從而提高心衰病人的生存率。該類藥物對糖尿病腎病也具有保護(hù)作用

3、。ARB安全性高、耐受性好，適用于輕、中度高血壓，合并2型糖尿病腎病、蛋白尿、左室肥厚的患者，代表藥物為厄貝沙坦、氯沙坦等。利尿劑是一類常用的抗高血壓藥物，它通過排鈉利尿，減少體內(nèi)循環(huán)中鈉和水的含量，使血容量下降而降低血壓。利尿劑常用于治療輕、中度高血壓，特別適用于老年人、合并心力衰竭的高血壓病患者，代表藥物為氫氯噻嗪等。固定劑量復(fù)方降壓制劑的優(yōu)點單藥降壓治療的達(dá)標(biāo)率很低，單藥治療輕度高血壓僅有不足40%的患者達(dá)標(biāo)(140/90mmHg),而單藥治療伴有2型糖尿病的高血壓病人時，血壓降低至140/90mmHg者僅占35.3%,降低至130/80mmHg者低于20%。JNC7指出，2級高血壓患者

4、，即血壓水平的目標(biāo)控制值在20/10mmHg以上者，應(yīng)采取兩種降壓藥物聯(lián)合開始治療，有利于血壓在相對較短時期內(nèi)達(dá)到目標(biāo)值。中國上海瑞金醫(yī)院高血壓研究所的Dr.ZhangWeiZhong表示，與單藥治療相比，聯(lián)合用藥治療高血壓具有明顯優(yōu)勢，多種藥物通過不同機制降低血壓，療效疊加，顯著增加了血壓降低的比例，可使80%的病人達(dá)到目標(biāo)水平；不同峰效應(yīng)時間的藥物聯(lián)合有可能延長降壓作用時間，減少或抵消不良反應(yīng)；聯(lián)合用藥還能增強逆轉(zhuǎn)靶器官損害的效果。聯(lián)合用藥包括處方聯(lián)合和固定劑量聯(lián)合兩種方式，特別是固定劑量復(fù)方降壓制劑，具有很多優(yōu)點：1、能迅速有效地降低血壓，在較短時期內(nèi)達(dá)到血壓控制目標(biāo)。Dr.Bernar

5、dWaeber稱，以往采用按順序單藥治療方案，即一種藥物無效時，換用另一種藥物，延長了血壓得到充分控制的時間。而固定劑量聯(lián)合用藥使用方便、簡化了藥物的調(diào)整過程，能夠在較短時間內(nèi)達(dá)到血壓控制目標(biāo)。WeberM等與KocharM等的研究均證實，與氫氯噻嗪單藥治療相比，厄貝沙坦和氫氯噻嗪固定劑量聯(lián)合治療的降壓療效顯著增強。2、簡化治療方案，提高藥物依從性。中國北京朝陽醫(yī)院的心臟中心主任Dr.YangXinChun就曾報告說，臨床上發(fā)現(xiàn)開始藥物治療的高血壓患者中有50%于一年內(nèi)失訪，而失訪的原因之一是復(fù)雜的聯(lián)合用藥方案影響了病人的依從性。而Dr.ZhangWeiZhong認(rèn)為“處方臨時聯(lián)合治療方案較復(fù)

6、雜，多種藥物每天給藥次數(shù)不同，而固定劑量的復(fù)方制劑具有服用方便的特點，能夠提高患者的依從性。”3、不僅僅是兩種降壓藥的簡單相加，其作用機制互補增強，從而增強降壓效果、減少不良反應(yīng)。Dr.ZhangWeiZhong在闡述厄貝沙坦/氫氯噻嗪固定劑量復(fù)方制劑的作用機理時指出：“氫氯噻嗪可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，對抗降壓作用，并降低血鉀水平。而厄貝沙坦能夠抵消由氫氯噻嗪誘發(fā)的代償機制，從而加強氫氯噻嗪的降壓效果，同時還能選擇性阻斷AT1亞型受體發(fā)揮降壓作用。另外，厄貝沙坦能夠減弱氫氯噻嗪誘發(fā)的血清尿酸升高和血鉀降低等不良反應(yīng)?！盌r.BernardWaeber則表示：“150mg和3

7、00mg厄貝沙坦和小劑量氫氯噻嗪聯(lián)合的復(fù)方制劑是一個很好的劑量配伍。因為ARB類藥物隨著劑量增加，安全性和耐受性相似?！?、減少治療費用。Dr.BernardWaeber指出，有研究發(fā)現(xiàn)若病人采用按順序單藥治療方案，換用一種單藥降壓治療，每年的藥費將增加20%。而固定劑量聯(lián)合用藥對不同機制導(dǎo)致的高血壓人群均有效，同時相互協(xié)同、相互補充，提高了療效、減少了副作用，降低了治療費用。COSIMA研究的初步結(jié)果COSIMA研究(ComparativeStudyofEfficacyofIrbesartan/HCTZwithValsartan/HCTZUsingHomeBloodPressureMonit

8、oringintheTreAtmentofMild-to-ModerateHypertension)是-一項為期8周的前瞻性、隨機、開放性治療研究，針對使用氫氯噻嗪單藥治療的持續(xù)性高血壓病人，比較厄貝沙坦150mg/氫氯噻嗪12.5mg和纈沙坦80mg/氫氯噻嗪12.5mg兩種固定劑量復(fù)方降壓制劑的療效。在2004年法國高血壓學(xué)會年會上，研究者Dr.GuillaumeBobrie等公布了COSIMA試驗的初步結(jié)果：在為期8周的固定劑量聯(lián)合治療后，厄貝沙坦/氫氯噻嗪組的降壓效果十分顯著，在家庭血壓監(jiān)測設(shè)備測定(HBPM)下收縮壓/舒張壓平均降幅達(dá)13.4/7.4mmHg,血壓達(dá)標(biāo)的病人比例高達(dá)5

9、2.9%，明顯優(yōu)于纈沙坦/氫氯噻嗪。在藥物耐受性方面,厄貝沙坦/氫氯噻嗪表現(xiàn)較好,該組僅有18.0%的病人出現(xiàn)了1次或1次以上的不良事件,但多數(shù)不良事件的程度為輕至中度,并與治療無關(guān)。加拿大多倫多大學(xué)的Dr.GordonMoe對COSIMA研究評論認(rèn)為，該研究提示厄貝沙坦/氫氯噻嗪是一種安全高效的聯(lián)合降壓制劑。利尿劑的副作用可被ARB所抵消噻嗪類利尿劑是一類治療高血壓的常用藥物，JNC-7特別強調(diào)了它的地位：噻嗪類利尿劑應(yīng)作為多數(shù)高血壓患者的初始用藥。但人們最為擔(dān)心的是長期應(yīng)用噻嗪類利尿劑所引起的劑量相關(guān)性副作用，如低血鉀、糖耐量異常、低密度脂蛋白膽固醇水平和尿酸水平升高等。利尿劑與其他降壓藥

10、物聯(lián)合治療，可降低利尿劑的使用劑量，減輕利尿劑的副作用，有助于提高耐受性和長期治療的依從性，這已是不爭的事實。而ARB與利尿劑聯(lián)用時，前者還可通過一些機制減輕或抵消噻嗪類利尿劑的副作用。一些相關(guān)研究對ARB減輕利尿劑的副作用進(jìn)行了證實：KocharM等的結(jié)果顯示，厄貝沙坦與氫氯噻嗪聯(lián)合治療可減輕氫氯噻嗪單藥治療所引起的低血鉀、尿酸和膽固醇水平升高等劑量相關(guān)性副作用。中國北京大學(xué)人民醫(yī)院的Dr.SunNingLing則報告說，在中國進(jìn)行的“厄貝沙坦單劑及安博諾治療輕中度原發(fā)性高血壓的療效和安全性的隨機雙盲對照試驗”（編者注：安博諾即厄貝沙坦/氫氯噻嗪的固定劑量復(fù)方制劑在中國大陸的商品名）發(fā)現(xiàn)，厄貝沙坦單藥治療組和安博諾治療組均無血鉀降低和血尿酸、血膽固醇增加，可能是厄貝沙坦糾正了氫氯噻嗪存在的劑量相關(guān)的低鉀血癥和高尿酸血癥。實際上，噻嗪類利尿劑的副作用并非在任何情況下都值得擔(dān)憂，中國高血壓防治指南已指出，小劑量利尿劑通常可以避免低血鉀等不良反應(yīng)，如氫氯噻嗪12.5mg。由此可見，ARB與小劑量利尿劑的聯(lián)合應(yīng)用具有出色的安全性,基本上可以忽略對于利尿劑副作用的顧慮?？偨Y(jié)ARB加噻嗪類利尿劑固定劑量復(fù)方制劑（如厄貝沙坦/氫氯噻嗪）能夠更有效降低輕、中或重度高血壓病人的血壓，聯(lián)合用藥比各組分單用時療效增加，這對達(dá)到治療指南（JNC7和WHO/ISH）的目標(biāo)血壓十分重要；聯(lián)合