衰老與死亡學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1衰老衰老(shuilo)與死亡與死亡第一頁(yè)，共43頁(yè)。細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老(shuilo)（cellsenescence/aging）:指細(xì)胞在正常環(huán)境條件下發(fā)生的生理功能指細(xì)胞在正常環(huán)境條件下發(fā)生的生理功能和增殖能力減弱和增殖能力減弱,趨向死亡的不可逆現(xiàn)象。趨向死亡的不可逆現(xiàn)象。11.1細(xì)細(xì)胞胞的的衰衰老老第2頁(yè)/共43頁(yè)第二頁(yè)，共43頁(yè)。uHayflickLimitationu培養(yǎng)細(xì)胞增殖能力與細(xì)胞年齡有關(guān)培養(yǎng)細(xì)胞增殖能力與細(xì)胞年齡有關(guān)u(生命極限的細(xì)胞水平生命極限的細(xì)胞水平(shupng)表現(xiàn)表現(xiàn))u老年學(xué)老年學(xué)（gerontology)：細(xì)胞：細(xì)胞(xbo)生物學(xué)、分子遺傳生物學(xué)、

2、分子遺傳學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科交叉的獨(dú)立學(xué)科。學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科交叉的獨(dú)立學(xué)科。11.1.1 離體培養(yǎng)細(xì)胞離體培養(yǎng)細(xì)胞(xbo)的衰的衰老現(xiàn)象老現(xiàn)象第3頁(yè)/共43頁(yè)第三頁(yè)，共43頁(yè)。CellmembraneMitochondrionEndoplasmicReticulumNucleusPigmentMetabolism11.1.2衰老衰老(shuilo)細(xì)胞的變化細(xì)胞的變化正常細(xì)胞正常細(xì)胞(xbo) 生殖細(xì)胞生殖細(xì)胞(xbo) 轉(zhuǎn)化細(xì)胞轉(zhuǎn)化細(xì)胞(xbo) 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞(xbo)第4頁(yè)/共43頁(yè)第四頁(yè)，共43頁(yè)。11.1.3細(xì)胞衰老細(xì)胞衰老(shuilo)的理論的理論染色體端粒復(fù)制染色體端粒復(fù)制(f

3、zh)假說(shuō)假說(shuō)線(xiàn)粒體自由基假說(shuō)線(xiàn)粒體自由基假說(shuō)(jishu)第5頁(yè)/共43頁(yè)第五頁(yè)，共43頁(yè)。端粒（端粒（telomere)是染色體末端特殊結(jié)構(gòu)是染色體末端特殊結(jié)構(gòu)(jigu)。人類(lèi)端粒（人類(lèi)端粒（TTAGGG)nn=250-1500/上千上千?染色體端粒復(fù)制染色體端粒復(fù)制(fzh)假假說(shuō)說(shuō)第6頁(yè)/共43頁(yè)第六頁(yè)，共43頁(yè)。第7頁(yè)/共43頁(yè)第七頁(yè)，共43頁(yè)。 stop端端 粒粒 長(zhǎng)長(zhǎng) 度度第8頁(yè)/共43頁(yè)第八頁(yè)，共43頁(yè)。第9頁(yè)/共43頁(yè)第九頁(yè)，共43頁(yè)。格雷德格雷德伊麗莎白伊麗莎白杰克杰克-紹斯塔克紹斯塔克 三位科學(xué)家解決了生物學(xué)中的一個(gè)重大問(wèn)題三位科學(xué)家解決了生物學(xué)中的一個(gè)重大問(wèn)題細(xì)胞分裂

4、期間染色體如何被完整復(fù)制，以及染色體如何得到保護(hù)不至退化。三位科學(xué)家的研究顯示，解決方案應(yīng)該存在于染色體的末端細(xì)胞分裂期間染色體如何被完整復(fù)制，以及染色體如何得到保護(hù)不至退化。三位科學(xué)家的研究顯示，解決方案應(yīng)該存在于染色體的末端端粒，以及形成端粒的端粒酶中。端粒，以及形成端粒的端粒酶中。 端粒酶，在一些失控的惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)中扮演重要角色端粒酶，在一些失控的惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)中扮演重要角色(ju s)。大約。大約90%的癌細(xì)胞都有著不斷增長(zhǎng)的端粒及相對(duì)來(lái)說(shuō)數(shù)量較多的端粒酶。的癌細(xì)胞都有著不斷增長(zhǎng)的端粒及相對(duì)來(lái)說(shuō)數(shù)量較多的端粒酶。 第10頁(yè)/共43頁(yè)第十頁(yè)，共43頁(yè)。正常體細(xì)胞正常體細(xì)胞(xbo)(x

5、bo)不具有端粒酶活性不具有端粒酶活性具有端粒酶活性的細(xì)胞具有端粒酶活性的細(xì)胞(xbo)(xbo) 胚胎細(xì)胞胚胎細(xì)胞(xbo) (xbo) 生殖細(xì)胞生殖細(xì)胞(xbo) (xbo) 干干細(xì)胞細(xì)胞(xbo) (xbo) 腫瘤細(xì)胞腫瘤細(xì)胞(xbo)(xbo)早衰早衰 基因？基因？ 第11頁(yè)/共43頁(yè)第十一頁(yè)，共43頁(yè)。（氧化損傷學(xué)說(shuō)）（氧化損傷學(xué)說(shuō)）自自由基自自由基(freeradical):外圍不配對(duì)電子或原子基團(tuán)外圍不配對(duì)電子或原子基團(tuán)(jtun)構(gòu)成的高活性分子。構(gòu)成的高活性分子。O2-超氧自由基；超氧自由基；OH-羥自由基羥自由基線(xiàn)粒體自由基假說(shuō)線(xiàn)粒體自由基假說(shuō)(jishu)第12頁(yè)/共43

6、頁(yè)第十二頁(yè)，共43頁(yè)。自由基自由基第13頁(yè)/共43頁(yè)第十三頁(yè)，共43頁(yè)。 Free radical Free radical導(dǎo)致細(xì)胞損傷導(dǎo)致細(xì)胞損傷導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸分子的氧化導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸分子的氧化(ynghu)(ynghu)性損傷性損傷細(xì)胞膜、染色體、細(xì)胞器結(jié)構(gòu)損傷破壞細(xì)胞膜、染色體、細(xì)胞器結(jié)構(gòu)損傷破壞 生物分子、細(xì)胞活力、功能下降生物分子、細(xì)胞活力、功能下降* * 清除自由基的防御清除自由基的防御(fngy)(fngy)系統(tǒng)和物質(zhì)系統(tǒng)和物質(zhì) 酶系統(tǒng)：酶系統(tǒng)：SODSOD、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化酶化酶 抗氧化劑：維抗氧化劑：維E E、維、維C C、

7、維、維A A、硒、半胱氨酸、硒、半胱氨酸。第14頁(yè)/共43頁(yè)第十四頁(yè)，共43頁(yè)。*衰老衰老(shuilo)基因與抗衰老基因與抗衰老(shuilo)基因基因衰老衰老(shuilo)基因基因人類(lèi)：載脂蛋白人類(lèi)：載脂蛋白E4基因、基因、淀粉樣蛋白基因淀粉樣蛋白基因p16,p53p21RB基因基因2.抗衰老抗衰老(shuilo)基因基因WRNbcl-2第15頁(yè)/共43頁(yè)第十五頁(yè)，共43頁(yè)。Wernerssyndrome抗衰老基因抗衰老基因(jyn)第16頁(yè)/共43頁(yè)第十六頁(yè)，共43頁(yè)。第17頁(yè)/共43頁(yè)第十七頁(yè)，共43頁(yè)。* * 細(xì)胞衰老引起老年性疾病細(xì)胞衰老引起老年性疾病 器官老化器官老化 胸腺萎縮

8、，胸腺萎縮， T T細(xì)胞減少，細(xì)胞減少， 免疫功能免疫功能 促激素、激素分泌促激素、激素分泌(fnm)(fnm)減少減少加速老化加速老化老年性疾病老年性疾病 動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)脈粥樣硬化 高血壓病高血壓病 糖尿病糖尿病 老年性癡呆老年性癡呆 帕金森癥帕金森癥 老年性白內(nèi)障老年性白內(nèi)障 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松 * * 預(yù)防老年性疾病、老年人保健預(yù)防老年性疾病、老年人保健第18頁(yè)/共43頁(yè)第十八頁(yè)，共43頁(yè)。細(xì)胞細(xì)胞(xbo)死亡（死亡（cell death): 細(xì)胞細(xì)胞(xbo)生命活生命活動(dòng)的結(jié)束。動(dòng)的結(jié)束。細(xì)胞細(xì)胞(xbo)壞死（壞死（necrosis ) 被動(dòng)被動(dòng) 細(xì)胞細(xì)胞(xbo)破破裂裂 炎癥炎

9、癥 細(xì)胞細(xì)胞(xbo)程序性死亡（程序性死亡（Programmed Cell Death, PCD） 由基因控制的自殺程序引起的主動(dòng)性死亡。由基因控制的自殺程序引起的主動(dòng)性死亡。 細(xì)胞細(xì)胞(xbo)凋亡（凋亡（apoptosis) 顯現(xiàn)顯現(xiàn)PCD的形態(tài)和的形態(tài)和生化特征生化特征 *兩者等同兩者等同11.2細(xì)細(xì)胞胞的的死死亡亡11.2.1細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死(huis)與細(xì)胞凋亡比較與細(xì)胞凋亡比較第19頁(yè)/共43頁(yè)第十九頁(yè)，共43頁(yè)。 2002年年10月月7日英國(guó)人悉尼日英國(guó)人悉尼(x n)布雷諾爾、美國(guó)人羅伯特布雷諾爾、美國(guó)人羅伯特霍維茨和英國(guó)人約翰霍維茨和英國(guó)人約翰蘇爾斯頓，因在細(xì)胞程序性死亡方

10、面的蘇爾斯頓，因在細(xì)胞程序性死亡方面的研究獲諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。研究獲諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Sydney BrennerH.RobertHorvitzJohnE.Sulston 第20頁(yè)/共43頁(yè)第二十頁(yè)，共43頁(yè)。1.1.細(xì)胞核細(xì)胞核 染色質(zhì)凝集染色質(zhì)凝集, ,邊集邊集, ,核碎片核碎片2.2.細(xì)胞膜完整細(xì)胞膜完整, ,細(xì)胞器維持細(xì)胞器維持3.3.出泡出泡-凋亡小體（凋亡小體（apoptotic bodies) apoptotic bodies) Mt Mt變化，變化，ERER膨大膨大,Ly+ ,Ly+ 細(xì)胞骨架紊亂細(xì)胞骨架紊亂(wnlun)(wnlun)4 4、細(xì)胞質(zhì)濃縮，細(xì)胞器改變、細(xì)胞質(zhì)

11、濃縮，細(xì)胞器改變, ,形態(tài)結(jié)構(gòu)形態(tài)結(jié)構(gòu)(jigu)改變改變第21頁(yè)/共43頁(yè)第二十一頁(yè)，共43頁(yè)。胸腺細(xì)胞胸腺細(xì)胞(xbo)凋亡(dio wn)NormalApoptosis第22頁(yè)/共43頁(yè)第二十二頁(yè)，共43頁(yè)。NormalApoptosis第23頁(yè)/共43頁(yè)第二十三頁(yè)，共43頁(yè)。細(xì)胞凋亡的生化變化細(xì)胞凋亡的生化變化1.DNA1.DNA片段化形成梯狀條帶（片段化形成梯狀條帶（DNA ladder)DNA ladder)2.2.多種蛋白酶參與多種蛋白酶參與 caspase caspase家族家族 3.3.線(xiàn)粒體通透性改變，線(xiàn)粒體通透性改變， 細(xì)胞色素細(xì)胞色素(s s)C(s s)C釋放釋放第2

12、4頁(yè)/共43頁(yè)第二十四頁(yè)，共43頁(yè)。DNase IDNA ladder第25頁(yè)/共43頁(yè)第二十五頁(yè)，共43頁(yè)。1.1.個(gè)體個(gè)體(gt)(gt)發(fā)育發(fā)育, ,器官形成器官形成2.2.新陳代謝新陳代謝, ,清除多余和異常細(xì)胞清除多余和異常細(xì)胞* * 細(xì)胞凋亡異常細(xì)胞凋亡異常與個(gè)體與個(gè)體(gt)(gt)生長(zhǎng)發(fā)育、畸形、衰老、腫瘤和退行性疾病生長(zhǎng)發(fā)育、畸形、衰老、腫瘤和退行性疾病相關(guān)相關(guān)11.2.2細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡(diown)的生物學(xué)意義的生物學(xué)意義第26頁(yè)/共43頁(yè)第二十六頁(yè)，共43頁(yè)。程序性細(xì)胞程序性細(xì)胞(xbo)(xbo)死亡與細(xì)胞死亡與細(xì)胞(xbo)(xbo)壞死比較壞死比較第27頁(yè)/共43

13、頁(yè)第二十七頁(yè)，共43頁(yè)。 1. 1.線(xiàn)蟲(chóng)線(xiàn)蟲(chóng)(xin chn)(xin chn)的細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的細(xì)胞凋亡相關(guān)基因 C.elegans C.elegans 秀麗線(xiàn)蟲(chóng)秀麗線(xiàn)蟲(chóng)(xin chn)(xin chn) 線(xiàn)蟲(chóng)線(xiàn)蟲(chóng)(xin chn) ced -3 ced -4 ced-9 (xin chn) ced -3 ced -4 ced-9 (cell death) (cell death) 哺乳動(dòng)物哺乳動(dòng)物 caspase AP-1 bcl-2 caspase AP-1 bcl-211.2.3細(xì)胞凋亡的分子細(xì)胞凋亡的分子(fnz)機(jī)制機(jī)制第28頁(yè)/共43頁(yè)第二十八頁(yè)，共43頁(yè)。2.胱天蛋白酶胱天

14、蛋白酶Caspase上游上游(shngyu)啟始啟始()Caspase-2,8,9,10下游效應(yīng)下游效應(yīng)()Caspase-3,6,7,14第29頁(yè)/共43頁(yè)第二十九頁(yè)，共43頁(yè)。3.bcl-2與細(xì)胞凋亡與細(xì)胞凋亡(ced-9)bcl-2（B-celllymphoma/leukemia-2)bcl-2抵抗抵抗(dkng)細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡家族成員抗凋亡家族成員抗凋亡/促進(jìn)凋亡促進(jìn)凋亡bcl-2bcl-xl/baxbidBHbcl-2同源結(jié)構(gòu)域同源結(jié)構(gòu)域C-端有疏水跨膜結(jié)構(gòu)域端有疏水跨膜結(jié)構(gòu)域-Mt第30頁(yè)/共43頁(yè)第三十頁(yè)，共43頁(yè)。4.p53基因與細(xì)胞凋亡基因與細(xì)胞凋亡腫瘤抑制腫瘤抑制(yzh

15、)基因基因細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)(-)調(diào)控作用調(diào)控作用促進(jìn)細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞凋亡5.c-myc基因與細(xì)胞凋亡基因與細(xì)胞凋亡多重功能的癌基因多重功能的癌基因轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子第31頁(yè)/共43頁(yè)第三十一頁(yè)，共43頁(yè)。11.2.3.6哺乳動(dòng)物細(xì)胞中主要哺乳動(dòng)物細(xì)胞中主要(zhyo)凋亡凋亡通路通路The extrinsic pathway of apoptosis, is induced by ligand-mediated activation of TNF family of cell surface receptors.The intrinsic pathway of apoptosis, damage

16、 to mitochondria and subsequent apoptosome-mediated caspase-9 activation Mitochondria-mediated apoptosis pathway 第32頁(yè)/共43頁(yè)第三十二頁(yè)，共43頁(yè)。apoptosis第33頁(yè)/共43頁(yè)第三十三頁(yè)，共43頁(yè)。第34頁(yè)/共43頁(yè)第三十四頁(yè)，共43頁(yè)。死亡死亡(swng)(swng)受體受體 跨膜蛋白跨膜蛋白 胞外有半胱氨酸富集區(qū)胞外有半胱氨酸富集區(qū) TNF/NGF TNF/NGF受體超家族受體超家族 TNFR-1, TNFR-1, CD95/Fas/Apo-1, CD95/Fas/

17、Apo-1, DR-4, DR-3, DR-5 DR-4, DR-3, DR-5 TNFR-1 TNFR-1 和和FasFas的胞質(zhì)部分有死的胞質(zhì)部分有死亡亡(swng)(swng)區(qū)域區(qū)域 (death (death domain,DD)domain,DD)第35頁(yè)/共43頁(yè)第三十五頁(yè)，共43頁(yè)。n死亡受體的配體死亡受體的配體(ligand)nTNF配體配體-TNFR-1nCD95/Fas配體配體-FasnAPO-3配體配體-DR-3nAPO-2配體配體-DR-4nDR-5n受體三聚體受體三聚體n受體結(jié)合受體結(jié)合(jih)蛋白蛋白(有死亡區(qū)域有死亡區(qū)域)nFADD(Fasassociated

18、proteinwithdeathdomain)nCARDD(caspaserecruimentdomain)Fas第36頁(yè)/共43頁(yè)第三十六頁(yè)，共43頁(yè)。第37頁(yè)/共43頁(yè)第三十七頁(yè)，共43頁(yè)。第38頁(yè)/共43頁(yè)第三十八頁(yè)，共43頁(yè)。第39頁(yè)/共43頁(yè)第三十九頁(yè)，共43頁(yè)。第40頁(yè)/共43頁(yè)第四十頁(yè)，共43頁(yè)。 凋亡相關(guān)凋亡相關(guān)(xinggun)(xinggun)分子分子 死亡受體死亡受體 死亡配體死亡配體 Caspase(I), Caspase(I), bcl-2 bcl-2家族家族 c-myc c-myc P53 P53 Apaf-1 Cyt C Apaf-1 Cyt C IAP(Livin Survivin cIAP-1 cIAP-2 IAP(Livin Surviv