分子生物學(xué)之表觀遺傳學(xué)

1、分子生物學(xué)：表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)(epigenetics)指非基因序列變化導(dǎo)致的基因表達(dá)的可遺傳的改變。細(xì)胞中生物信息的表達(dá)受兩種因素的調(diào)控：遺傳調(diào)控提供了 “生產(chǎn)維持生命活動(dòng)所必需的蛋白質(zhì)的“藍(lán)本”，而表觀遺傳調(diào)控則指導(dǎo)細(xì)胞怎樣、何時(shí)和何地表達(dá)這些遺傳信息。表觀遺傳學(xué)研究的主要內(nèi)容 ：DNA的甲基化，染色質(zhì)的物理重塑和化學(xué)修飾，非編碼RNA基因調(diào)節(jié)。依賴(lài)ATP的染色質(zhì)白重塑由ATPK解釋放的能量可以使 DNA和組蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變；包括DNA的甲基化和組蛋白 N端尾巴上特殊位點(diǎn)的化學(xué)基團(tuán)修飾，同樣可以直按或間接地影響染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。二者之間相互滲透，相互作用，共同影響著染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)和基因

2、的表達(dá)。此外，近些年發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄組(transcriptome)中組有多種非編碼 RNA廣泛參與基因表達(dá)調(diào)控，非編碼 RNA的基因調(diào)節(jié)也可屬于表觀遺傳學(xué)的研究的范疇。DNA甲基化的概況DNA的甲基化既可以發(fā)生在腺嗯吟的第6位氮原子上，也可以發(fā)生在胞喀咤的第 5位碳原子上。*在真核生物中，DNA甲基化只發(fā)生在胞喀咤第 5位碳原子上。真核DNA甲基化 由DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(Dnmt, DNA methyltransferase)催化，S版昔甲硫氨酸(SAM, S-adenosyl methionine)作為甲基供體，將甲基轉(zhuǎn)移到胞口密咤上，生成 5 一甲基 胞喀咤(5-mC)。nh2射唯唯5一甲相胞嚅臟

3、圖27 胞院唳和5-甲基胞啥碇的化學(xué)結(jié)構(gòu)在哺乳動(dòng)物中，DNA甲基化主要發(fā)生在 CpG雙核甘酸序列，全部 CG二核甘酸中約70%80%勺C是甲基化（mCpG）,所以CpG稱(chēng)為甲基化位點(diǎn)。CG抑制：DNA中CG的排列出現(xiàn)的概率小于期望值1/16 （A42+4=16）,如人的基因組中CG排列小于1%,而非隨機(jī)期望的約 6% （1/16）.基因組中的CpG位點(diǎn)并非均一分布。在某些區(qū)域中（大約有3003 000 bp）, CpG位點(diǎn)出現(xiàn)的密度高（50%或更高），這些區(qū)域即所謂的 CpG 島。大部分CpG島（>200bp, C+G含量=/>50%. CpG觀測(cè)值/期望值二/>0.6）位于

4、基因的5'端，包括基因的啟動(dòng)子區(qū)域和第一外顯子區(qū)，而且60%的人類(lèi)（哺乳動(dòng)物40%）基因組的啟動(dòng)子區(qū)都含有CpG島（幾乎所有管家基因都存在 CpG島），它們?cè)诨虮磉_(dá)調(diào)控中可能發(fā)揮著重要的作用。另外,DNA 復(fù)制起始點(diǎn)也往往與CpG 島位置相互重合，但是具體的生物學(xué)意義尚待研究。甲基化反應(yīng)分為 ：維持性甲基化 （maintenance methylation） 和從頭甲基化 （de novo methylation） 。從頭甲基化：是對(duì)DNA上甲基狀態(tài)的重新構(gòu)建， 不依賴(lài)DNA復(fù)制，由DNMT3a/3b催化, 在完全非甲基化的位點(diǎn)上由引入甲基。這是甲基化的建立機(jī)制。維持性甲基化： 與

5、DNA 的復(fù)制相關(guān)聯(lián)， DNA 復(fù)制后，新合成的子代鏈?zhǔn)欠羌谆模珼NMT1識(shí)別新生成的DNA雙鏈中親代單鏈上的 mCpG位點(diǎn)，催化互補(bǔ)鏈相應(yīng)位置的甲基化，以維持親代雙鏈甲基化的狀態(tài)。DNA（CpG 島）甲基化修飾，主要發(fā)揮對(duì) DNA 的保護(hù)作用，抑制基因轉(zhuǎn)錄。 這種修飾已發(fā)現(xiàn)這和許多重要的生物現(xiàn)象相關(guān)，包括：染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變、基因印跡、轉(zhuǎn)座子和 X 染色體活性抑制、細(xì)胞分化、以及包括癌癥等疾病發(fā)生。DNA （CpG島）甲基化由各種 DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNA methyl transferase, DNMT）完成。 其生物效應(yīng)則主要通過(guò)一些含有與 mCpG結(jié)合（methyl-CpG-bind

6、ing domain, MBD）結(jié)構(gòu) 域的蛋白 MBDP 介導(dǎo)。DNMT1:發(fā)揮DNA維持性甲基化的重要作用，此外還參與了許多重要生命活動(dòng)，如在DNA復(fù)制修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮要的作用。甲基化 DNA的最小結(jié)構(gòu)單位稱(chēng)為甲基 CpG結(jié)合域（Methyl-CpG-binding domain, MBD）, 甲基化結(jié)合蛋白家族據(jù)其結(jié)構(gòu)域不同 , 分為三大類(lèi)：第一類(lèi)：蛋白質(zhì)僅含有MBD 結(jié)構(gòu)域（有的還有轉(zhuǎn)錄抑制結(jié)構(gòu)域）,包括MeCP2、 MBD1、MBD2、MBD3、和 MBD4,共 5 種；第二類(lèi)：蛋白質(zhì)除了 MBD 結(jié)構(gòu)域外，其C 端還有DDT、 PHD、 bromodomain 三種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，包括人類(lèi)

7、 BA22a和BA22b以及鼠TIP5等；第三類(lèi)：蛋白質(zhì)在 MBD的C端有Pre-SEH口 SET的結(jié)構(gòu)域，如人類(lèi)的SETDB1和CLLD8MBD2a的雙重作用：抑制CRE甲基化基因的車(chē)專(zhuān)錄;增強(qiáng) CRE非甲基化基因的轉(zhuǎn)錄。(A)當(dāng)基因啟動(dòng)子區(qū)的DNA元件CRE甲基化時(shí)，MBD2a可以識(shí)別甲基化修飾，通過(guò)招募其他蛋白形成MeCPI復(fù)合物抑制基因的表達(dá)。(B)當(dāng)CRE非甲基化時(shí)，轉(zhuǎn)錄因子 CRE*該元件結(jié)合，通過(guò) RHA招募RNA聚合酶，啟 動(dòng)轉(zhuǎn)錄，此時(shí) MBD2a可以與RHA結(jié)合，增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄激活的效應(yīng)。俱) 、< RNA 聚合酶MeCPI曳介悻去甲耳化的CREDNA甲基化模式的建立：1、在

8、哺乳動(dòng)物中，DNMT3a/3b催化DNA重新甲基化；但也在一定條件下參與DNA維持性甲基化，DNMT3a/3b的定位依賴(lài)于其本身或相關(guān)染色質(zhì)蛋白與DNA甲基化的識(shí)別；2、在哺乳動(dòng)物中，DNMT1在體細(xì)胞中維持 DNA甲基化模式的遺傳中發(fā)揮主導(dǎo)作用；但DNA甲基化的維持可能是染色質(zhì)相關(guān)蛋白和幾種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶協(xié)同作用的結(jié)果；3、DNA甲基化模式的維持不是簡(jiǎn)單的點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的精確維持，而是一種“狀態(tài)”維持 ，即DNA某一區(qū)域總體甲基化的狀態(tài)在細(xì)胞分裂過(guò)程中是穩(wěn)定遺傳(維持)的，但具體到某個(gè)特定的CpG位點(diǎn)，不同細(xì)胞克隆或親代與子代之間可能是不同的。4、無(wú)論基因是激活的還是失活的，體細(xì)胞中大部分CpG

9、島是非甲基化的。體細(xì)胞內(nèi)的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶可能不是以游離狀態(tài)而是與染色質(zhì)結(jié)合存在的。5、組蛋白的化學(xué)修飾和染色質(zhì)重塑與DNA甲基化之間有著密切的聯(lián)系，染色質(zhì)相關(guān)蛋白的化學(xué)修飾和染色質(zhì)（物理）重塑與DNA甲基化相互影響普遍認(rèn)可的DNA甲基化模式是：DNMT3a/3b催化DNA重新甲基化，DNMT1在體細(xì)胞 中維持DNA甲基化模式的遺傳。DNA甲基化的維持可能是染色質(zhì)相關(guān)蛋白和幾種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶協(xié)同作用的結(jié)果（DNA維持甲基化的新模型）維持甲基化的新模型：1、DNMT1通過(guò)PCNA和/或NP95定位在復(fù)制叉并識(shí)別半甲基化的 DNA,將子鏈DNA 新?lián)饺氲陌寮谆?，?dāng)復(fù)制叉過(guò)后，被 DNMT

10、1遺漏的胞喀咤可由 DNMT3a/3b 甲基化。2、DNMT3a/3b對(duì)半甲基化DNA和非甲基化 DNA沒(méi)有選擇性，親代與子代 DNA甲基化 的維持是“狀態(tài)”而非“點(diǎn)對(duì)點(diǎn)”的維持。DNA甲基化的作用機(jī)制DNA甲基化參與的生命活動(dòng)主要包括：基因調(diào)控、DNA的復(fù)制與組裝、細(xì)胞的損傷修復(fù)與凋亡，及DNA的轉(zhuǎn)座和重置等方面。（一）DNA甲基化對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控作用DNA甲基化對(duì)基因表達(dá)的抑制活性是多方面的作用共同導(dǎo)致的，既有甲基化對(duì)轉(zhuǎn)錄激活因子直接的排斥作用，也包含有甲基化結(jié)合蛋白所介導(dǎo)的對(duì)基因表達(dá)的抑制活性。1 .甲基化影響一部分轉(zhuǎn)錄因子的DNA結(jié)合活性甲基化時(shí)，阻礙了轉(zhuǎn)錄因子對(duì) DNA序列的識(shí)別，不

11、能有效啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄。2 .MBD家族介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制（間接抑制）MBD家族蛋白的MBD結(jié)構(gòu)域可以與甲基化或半甲基化的 DNA相互結(jié)合；其轉(zhuǎn)錄抑制相 關(guān)的結(jié)構(gòu)域（TRD用以與多種轉(zhuǎn)錄抑制因子相互結(jié)合以發(fā)揮抑制基因表達(dá)的活性。3 .DNMT 家族介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制通過(guò)影響組蛋白的活性而影響基因的表達(dá)。這一功能的意義可能在于抑制 DNA 復(fù)制過(guò)程伴隨的基因轉(zhuǎn)錄，從而保證復(fù)制過(guò)程的順利完成。4 .DNA 甲基化和基因表達(dá)抑制之間的關(guān)系不僅是單向的（2） DNA 甲基化與 DNA 的復(fù)制與染色體的組裝在 S 期早期，由于常染色質(zhì)DNA 首先進(jìn)行復(fù)制，因而子代產(chǎn)物的組裝比較疏松；而在S期后期，異染色質(zhì)的DNA 開(kāi)始

12、復(fù)制，因而組裝的子代DNA 結(jié)構(gòu)變得緊密。這種組裝的差異性一部分是通過(guò)識(shí)別局部甲基化的程度而精密調(diào)節(jié)的。堿基序列的合成復(fù)制， 同時(shí)也是維持甲基化的過(guò)程，兩者的偶聯(lián)也是依賴(lài)一個(gè)精密的機(jī)制而實(shí)現(xiàn)的。復(fù)制初期的復(fù)制復(fù)合物較小，除了 DNA 復(fù)制的基本成分，還有DNMT1 和 DMAPl（DNAmethyltransferase associated protein l） 結(jié)合到復(fù)制復(fù)合物上，抑制可能伴隨發(fā)生的基因的轉(zhuǎn)錄，并且催化實(shí)現(xiàn)DNA 的維持甲基化。而在復(fù)制晚期， DNA 復(fù)制復(fù)合物逐漸變大，HDAC2 DNMT3a/3b ， MBD2-MBD3 等都參與了復(fù)制復(fù)合物的形成，并促進(jìn)了異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)

13、的形成。（3） DNA 甲基化與細(xì)胞損傷與修復(fù)1、甲基化可以引起DNA 的多種損傷。2、甲基化參與到DNA 損傷修復(fù)并可調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)。 （如 DNMTl-/- 的胚胎往往未能出生就死去了，可能就是因?yàn)榧谆潭冉档?，?dǎo)致凋亡基因的活化，以及染色體的不穩(wěn)定性增加，從而使細(xì)胞對(duì)環(huán)境變化非常敏感，機(jī)體抵抗力下降。 ）3、在錯(cuò)配修復(fù)中，甲基化還起著識(shí)別新鏈和舊鏈的作用，從而正確指導(dǎo)這一過(guò)程。（4） DNA 甲基化與 DNA 的轉(zhuǎn)座真核基因組 DNA 大量的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)座成分的存在，一方面可以緩沖對(duì)基因組的打擊；另一方面，其自身也構(gòu)成基因組的不未定因素，因此，轉(zhuǎn)座子的活性必須得到有效控制。逆轉(zhuǎn)座子由于缺失

14、了啟動(dòng)子是沒(méi)有活性， 而少部分有活性的轉(zhuǎn)座子則因?yàn)榧谆瘜?duì)它的抑制作用而失活。在甲基化異常降低的情況下，它們的活性可能增加，而產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)鍵基因的失活而引起細(xì)胞的死亡或癌變。DNA 甲基化的生物效應(yīng)（一） 甲基化與遺傳性疾病的相互關(guān)系（二）甲基化在癌癥發(fā)生、發(fā)展中的作用腫瘤細(xì)胞的甲基化模式與正常細(xì)胞相比有較大的改變。全基因組的甲基化有所下降，但CpG島的高甲基化異常增高?；蚪M的低甲基化會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性的增加；局部的 高甲基化會(huì)抑制抑癌基因的表達(dá)，誘使基因突變，還可以導(dǎo)致基因的丟失。1 .甲基化的胞喀咤是體內(nèi)突變的熱點(diǎn)：（1）甲基化胞喀咤自發(fā)脫氨基增加了 C轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)的突變頻率。甲

15、基化的胞喀咤無(wú)論是在體內(nèi)還是體外不需酶的參與就能發(fā)生自發(fā)脫氨基 反應(yīng)，使m5c轉(zhuǎn)變?yōu)榍也灰妆恍迯?fù)。（2）甲基化胞喀咤的外源性的突變概率也會(huì)增高。甲基化胞喀咤對(duì)紫外線的物理?yè)p傷更加敏感，而且與致癌物的親和力也會(huì)增加。2 . CpG島異常高甲基化：抑癌基因 DNA啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化被看作腫瘤抑制基因失活 的主要機(jī)制。3.基因組廣泛低甲基化：腫瘤基因組中廣泛低甲基化的程度和腫瘤的惡 性程度密切相關(guān)，低甲基化在誘導(dǎo)染色體不穩(wěn)定性中也起了極大的作用。4.癌癥演進(jìn)過(guò)程中，甲基化狀態(tài)的改變：由于不同癌細(xì)胞甲基化進(jìn)展的程度不同，使 之成為癌組織異質(zhì)性的重要原因之一。DNA甲基化的生物應(yīng)用5-氮胞昔和5-氮-2

16、 '-脫氧胞昔是通有效的 DNMT抑制劑。能摻入到DNA直接抑制DNA 合成，并且還能作為胞喀咤的類(lèi)似物有效地與 DNITl結(jié)合，使其不能夠再甲基化其他 DNA 中的胞喀咤，失去維持甲基化的能力。前者還可摻人RNA抑制翻譯而后者 DNA并與DNMT1不可逆結(jié)合，應(yīng)用性強(qiáng)。NH；N%人j。人口不、0N$副 D 耽心 DNA去甲基化藥物DNA甲基化的檢測(cè)方法（一）亞硫酸氫鈉法：依賴(lài)亞硫酸氫鈉 （sodium bisulfite）對(duì)甲基化和非甲基化的胞喀咤 的化學(xué)活性不同把兩者區(qū)分開(kāi)來(lái)使DNA中的C在轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén),僅mC保留為C。DNA樣本T亞硫酸氫鈉處理樣本I根據(jù)亞皖酸W鈉處理后的產(chǎn)物做PCR

17、擴(kuò)增t凝膠電泳分析分離PCR產(chǎn)物甲基化非甲基化CGTGGCAC（二）甲基化敏感的限制性內(nèi)切酶法：一些限制性內(nèi)切酶的識(shí)別位點(diǎn)中含有 CpG雙核甘酸序列，而對(duì)含mCpG序列則沒(méi)有結(jié)合 活性。這類(lèi)酶中比較重要的有 BstUI、Notl、SmaI。設(shè)計(jì)出的方法有：RLGS DMH、MCA等DNA主動(dòng)去甲基化哺乳動(dòng)物主要發(fā)生在生殖發(fā)育過(guò)程的兩個(gè)階段：1受精卵的雄原核；2胚胎的原生殖細(xì)胞受精卵中的主動(dòng)去甲基化： 在受精卵形成后至雄原核和雌原核融合前，雄原核和雌原核都有明顯的甲基化，在受精 48h（小鼠）后，雄原核的甲基化完全消失，這個(gè)過(guò)程發(fā)生在受精卵形成后的第一次復(fù)制之前， 因此認(rèn)為是DNA主動(dòng)去甲基化，

18、并且推測(cè)未知的DNA 去甲基化酶可能存在于卵細(xì)胞中。偶聯(lián)于DNA損傷一修復(fù)的DNA主動(dòng)去甲基化：哺乳動(dòng)物中可能也存在與植物中類(lèi)似的偶聯(lián)于DNA損傷一修復(fù)的DNA主動(dòng)去甲基化機(jī)制。組蛋白修飾組蛋白N末端帶正電荷的 賴(lài)氨酸、精氨酸 殘基和帶負(fù)電荷的 DNA鏈相互作用也十分重要，它們被修飾能改變 DNA和組蛋白的相互作用而影響基因表達(dá)。組蛋白的修飾主要發(fā)生在核心組蛋白伸展出來(lái)的N端尾巴上（主要是保守性極高的 H3和H4）,目前所知的修飾方式有 6種：乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化、SUMO化和ADP-核糖化。乙酰化甲基化磷酸化泛素化組蛋白乙?；c去乙酰化修飾 通常情況下，組蛋白的乙?；^(guò)程總是維持

19、著動(dòng)態(tài)平衡，這種平衡是由組蛋白乙酰基 轉(zhuǎn)移酶（HATs和組蛋白去乙?；福℉DACs）勺共同作用來(lái)維持的。NH/ICH；IIOH-X-Lys-X-Hi stone組蛋白甲基化組蛋白甲基化及其調(diào)控較其他修飾更為復(fù)雜： 不僅對(duì)轉(zhuǎn)錄具有 正向或反向調(diào)控，同時(shí)有 多種甲基化修飾狀態(tài)及多種甲基化酶協(xié)同、競(jìng)爭(zhēng)或特異性 調(diào)節(jié)的組合。因此，組蛋白甲 基化可能廣泛參與了基因時(shí)空特異性表達(dá)等精細(xì)調(diào)控。1 'i ipNiH/ EhA-dwHOCHHM gQTp Ft mt S 1 4.n 1H：1c = N A件性一NM咿M咕國(guó)的tj%COO'CHX'JCm用NQWPM帽吼山時(shí)將睡一砰郎他t

20、 CH j J 3CH；<CHr i4Hj.NI- 8b三甲M修H酸GHif/ 8b 二中¥艷制：而且甲基化的修飾是多步進(jìn)而賴(lài)氨酸可以產(chǎn)生雙甲基組蛋白N端尾巴上的精氨酸與賴(lài)氨酸可以發(fā)生甲基化修飾, 行的。其中，精氨酸可以發(fā)生對(duì)稱(chēng)和不對(duì)稱(chēng)的雙甲基化修飾, 化和三甲基化的修飾組蛋白調(diào)控模式及組蛋白修飾之間的相互作用在組蛋白調(diào)控模式中，與染色質(zhì)相關(guān)的蛋白大致可分為3類(lèi)，即writers、erasers與readers 。其中writers指能特異性產(chǎn)生組蛋白修飾的酶，包括組蛋白甲基化酶和乙?；?；erasers旨能去除組蛋白修飾的酶，如去甲基化酶和去乙?；福籸eaders指能特異識(shí)

21、別組蛋白修飾并與其結(jié)合的蛋白，這類(lèi)蛋白通常具有一定的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，統(tǒng)稱(chēng)為染色質(zhì)相關(guān)結(jié)構(gòu)域，主要包括Royal超家族的Chromo, Tudor, MBT結(jié)構(gòu)域以及PHD結(jié)構(gòu)域等.三類(lèi)蛋白構(gòu)成了 writing , reading, erasing的循環(huán)路徑，是組蛋白修飾精細(xì)調(diào)控的基礎(chǔ)。組蛋白密碼說(shuō)：存在一種組蛋白密碼將每種組蛋白修飾與特定的生命過(guò)程相聯(lián)系，即參 與轉(zhuǎn)錄激活或抑制。組蛋白修飾對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控是由眾多蛋白結(jié)合模塊對(duì)組蛋白修飾 的識(shí)別與結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的。越來(lái)越多的研究表明，組蛋白修飾對(duì)基因轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控是局部染色質(zhì)區(qū)域多種修飾共 同作用的結(jié)果，在此過(guò)程中形成了復(fù)雜的協(xié)同或拮抗作用。DNA甲基

22、化與組蛋白修飾之間的關(guān)系由于組蛋白的乙?；癄顟B(tài)處于動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程中，因而對(duì)染色體活性的調(diào)節(jié)有著重要的意義，同時(shí)它也是DNA甲基化調(diào)節(jié)基因表達(dá)的重要機(jī)制。組蛋白乙?；母淖冞€可能影響DNA甲基化的狀態(tài)，一些蛋白質(zhì)兼有 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶和組蛋白乙?；R(shí)別的結(jié)構(gòu)域，暗示這些蛋白質(zhì)具有通過(guò)識(shí)別組蛋白的活性狀態(tài)來(lái)調(diào)節(jié)DNA甲基化改變的功能。組蛋白甲基化作為一種穩(wěn)定的表基因修飾的標(biāo)志，與 DNA的甲基化也有著相互作用。一方面，H3K9三甲基化被認(rèn)為是 DNA甲基化的必要條件；另一方面，甲基化的DNA與甲基結(jié)合蛋白 MBD1相作用，繼而招Suv39Hl-HP1的復(fù)合物，從而抑制相關(guān)基因的表達(dá)；MBD家族的另一

23、成員 MeCP2也具有相似的活性；DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1也被報(bào)道可以與Suv39Hl-HP1p相互作用。兩種不同的甲基化遺傳模式國(guó)別Tys招我口衿入甲壓DNA甲其2. DNA的卬西化界兩起酒定饞作用x好具有M白。(啟星化跑違映值含螳 fDpraSET/SET v中墟時(shí)看白質(zhì)很別DNA甲旦轉(zhuǎn)PsSETFSET 結(jié)儂域甲星色檢延照表觀遺傳與疾病腫瘤發(fā)生DNA甲基化異常與腫瘤發(fā)生相關(guān)，通常以導(dǎo)致基因表達(dá)功能缺失的方式使細(xì)胞出現(xiàn)癌變。1、DNMTs在多種癌變組織中表達(dá)增加，可能是引起DNA甲基化異常的原因。(如在前列腺癌中，CpG島高甲基化導(dǎo)致谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶 (Glutathione S-tra

24、nsfcrasc pi 1, GSTPl)失活；乳腺癌、結(jié)腸癌與胃癌中也存在特定基因高甲基化的狀況。)2、 DNMT 基因表達(dá)異常與DNA 甲基化異常的發(fā)生可能與細(xì)胞衰老有關(guān)。衰老細(xì)胞發(fā)生DNA甲基化漂移，這種現(xiàn)象可能由DNMTs活性降低或表達(dá)過(guò)高引起。5 一氮雜一 2 7 一 脫氧胞苷（5-aza-2 7-deoxycitydine ，作為一種DNMTs 抑制劑，被證明有抗癌作用。）3、組蛋白乙酰化也與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。其中組蛋白乙?；竝300/CBP可與多種原癌基因及抑癌基因表達(dá)產(chǎn)物相互作用，這些蛋白包括Jun, fos, p53, RB等。p300/CBP基因廣泛參與了涉及白血病的染色體移位，導(dǎo)致多種包含HAT活性的融合蛋白產(chǎn)生，與白血病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。組蛋白去乙酰基酶包括HDACs及SIRT博，亦通過(guò)多種機(jī)制參與癌癥進(jìn)程 組蛋白甲基化也與癌癥的關(guān)聯(lián)。有實(shí)驗(yàn)表明H3K4、H3K9及H3K27甲基化通過(guò)調(diào)控特定基因表達(dá)而參與腫瘤發(fā)生過(guò)程；H3K9與H4K20甲基化的廣泛下調(diào)與癌癥相關(guān)表觀遺傳與發(fā)育 許多重要的轉(zhuǎn)錄因子以及DNA 甲基化、組蛋白修飾等表觀因素參與其中 c 參與早期的胚胎發(fā)育過(guò)程。受精卵形成后，來(lái)自卵細(xì)胞胞漿中的一系列轉(zhuǎn)錄因子如OCT4、 SOX2，表觀修飾因子EZH2 EED以及染色質(zhì)重塑因子 Brgl對(duì)受精卵的發(fā)育至關(guān)重耍。 卵裂初期：OCT4