藥物控釋芯片

1、藥物控釋芯片背景藥物控釋芯片滲透壓驅(qū)動(dòng)微型藥物釋放系統(tǒng)植入式智能藥物釋放系統(tǒng)背景 藥物控釋指控制化合物釋放的時(shí)間或釋放率。傳統(tǒng)藥物控釋系統(tǒng)的研究多集中于使用經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的特殊高分子材料實(shí)現(xiàn)藥物控釋效果 。微機(jī)電系統(tǒng) (microelectromechanical systems, MEMS)技術(shù)的進(jìn)步 ,使具有不同功能的微型元器件和顯微機(jī)電元件能夠規(guī)模化生產(chǎn)。將MEMS同藥物傳遞系統(tǒng) ( drug delivery system, DDS)結(jié)合 ,有助于改善現(xiàn)有多種藥物的臨床治療效果 ,并在新藥研發(fā)中扮演重要作用。MEMS用于藥物控釋系統(tǒng)主要包括藥物控釋芯片、滲透壓驅(qū)動(dòng)微型藥物釋放系統(tǒng)、植入式

2、智能藥物釋放系統(tǒng)、遙控透皮給藥系統(tǒng)、微型泵、納米微粒包和系統(tǒng)、微型注射針管陣列給藥系統(tǒng)、微型藥物輸液給藥裝置、體腔內(nèi)微型監(jiān)測(cè)器械、高溫微型閥、用于微液流標(biāo)記的三維微陣列管道系統(tǒng)、皮下微型針刀等。藥物控釋芯片 英國(guó)Nature雜志于1999年公開(kāi)發(fā)表 J. T. San2 tiniJr. ,等的的研究工作 。該芯片不包含任何可移動(dòng)部件 ,藥物釋放通過(guò)對(duì)覆蓋于貯藥池和陰極上的陽(yáng)極膜施加電壓實(shí)現(xiàn)。最初發(fā)表的芯片尺寸為 17mm 17mm,厚度 310m,芯片上分布有 34個(gè)貯藥池。視具體用途而定 ,分布在該芯片上的貯藥池可超過(guò) 1000個(gè)。該裝置使用硅片經(jīng)微電子加工技術(shù)順序加工而成 ,包括紫外光刻法

3、、化學(xué)蒸汽沉積法 (CVD )、電子束蒸發(fā)法和活性離子蝕刻法。裝置內(nèi)包括若干個(gè)矩形椎體狀的貯藥池 ,這些貯藥池橫穿過(guò)硅片 ,上下兩端為一大一小的矩形開(kāi)口 ,體積為 25nl,小矩形開(kāi)口處 (面積為 50m 50m)用 0. 3m厚的黃金薄膜陽(yáng)極封閉。 薄膜材料選用易于沉積、易于成型、低反應(yīng)性以及在全 pH值范圍內(nèi)的多種溶液中不發(fā)生自然腐蝕的生物兼容性材料。在微量氯離子 的存在條件下 ,選用材料應(yīng)有利于形成可溶性氯化物的電位區(qū)。滿足這些條件的生物兼容性材料包括金、鈦-鎳夾層材料等。使用鈦-鎳夾層材料可以更快地形成電位區(qū),由于不受環(huán)境溶液的影響,可靠性更高。在電位區(qū)保持陽(yáng)極電位可使金在電解區(qū)域形成

4、可逆性溶解。由于電位相當(dāng)?shù)?不足以引起腐蝕; 而陽(yáng)極區(qū)域的電勢(shì)可導(dǎo)致氣體逸出和鈍化的氧化金或其他氧化物形成使腐蝕減緩或停止。其他金屬,如銅或鈦等,在以上條件下會(huì)發(fā)生自發(fā)溶解,或不能形成相關(guān)電位所需的可溶性物質(zhì)。 電極表面的一些部分使用粘性無(wú)孔涂層將電極材料和環(huán)境中的電解質(zhì)隔離,以防有害腐蝕發(fā)生。選用SiO2作為模式保護(hù)涂層材料,原因在于其物理性質(zhì)可以通過(guò)不同的處理方法而發(fā)生相應(yīng)改變。在350中等溫度條件下,使用等離子體加強(qiáng)的化學(xué)蒸汽沉積法,可獲得密度和粘性理想的SiO2膜,有效避免金膜上過(guò)多的空隙形成。貯藥池中化學(xué)物質(zhì)的注入可采用精度達(dá)0. 2 nl的與計(jì)算機(jī)控制的對(duì)準(zhǔn)裝置偶聯(lián)的噴墨印刷法或精

5、度為nl級(jí)的微注射泵。選用熒光素鈉和45 Ca2 + (存在于CaCl2中)作為模式化學(xué)物質(zhì)。輔料為相對(duì)分子量為200的聚乙二醇。注入聚乙二醇和模式化合物后,水份很快蒸發(fā)。隨后使用薄的粘性塑料塊覆蓋貯藥池并用金膜封裝。厚度為0. 3m的金膜可以承受20. 67kPa的壓強(qiáng)。計(jì)算顯示,陽(yáng)極金膜上由毛細(xì)作用形成的壓強(qiáng)僅為該值的1 /3。 該裝置單種化合物的脈沖控釋釋放通過(guò)對(duì)貯藥池加入磷酸緩沖鹽溶液 ,使其獲得 + 0. 14V的電壓 (以甘汞參比電極為對(duì)照 )。使用熒光素鈉作為模型化合物 ,在電勢(shì)形成 12m in后 , 使用熒光分光光度儀即可探測(cè)到貯藥池開(kāi)始釋藥。同時(shí)使用熒光素鈉和 45 Ca2

6、 + 作為模型化合物 ,向貯藥池加入鹽溶液 ,在不加入鹽酸緩沖液的情況下 ,在形成 + 0. 14V電壓條件下 ,可以實(shí)現(xiàn)熒光素鈉和 45 Ca2 +的脈沖釋放 ,表明單個(gè)芯片裝置能分別釋放多種化合物。該裝置可以完成多種復(fù)雜的藥物釋放 ,以同步或順序的方式 ,實(shí)現(xiàn)固態(tài)、液態(tài)、凝膠狀物質(zhì)的脈沖、連續(xù)釋放或脈沖 -連續(xù) 釋放交替釋放 ,具有低能耗、尺寸小、反應(yīng)敏捷等優(yōu)點(diǎn)。 由于所有的化學(xué)物質(zhì)均由芯片上的貯藥池釋放 ,該裝置具備開(kāi)發(fā)成自動(dòng)化裝置的潛力。將微型電池、多路電路和內(nèi)存等集成進(jìn)芯片內(nèi) ,將其置放于小型探頭頂部 ,可埋植或吞服 ,通過(guò)與微液流組件、生物傳感器交聯(lián),開(kāi)發(fā)成芯片實(shí)驗(yàn)室( labor

7、a2 tory -on -a -chip ) ;或整合進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)電子組件( SEP)中,開(kāi)發(fā)成為埋植用(數(shù)字化)芯片藥庫(kù)( pharmacy -on -a -chip)或智能藥片( smart tablets)。該裝置適用領(lǐng)域尚包括醫(yī)學(xué)診斷、分析化學(xué)、化學(xué)檢測(cè)、生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)控、組合化學(xué)以及微生物學(xué)等 。 應(yīng)用：應(yīng)用： 開(kāi)發(fā)的可埋植芯片已進(jìn)入長(zhǎng)期動(dòng)物試驗(yàn)階段?？陕裰残酒由想娫?,體積與轎車(chē)開(kāi)門(mén)遙控器相仿 ,可以在門(mén)診局部麻醉下 ,埋植到腹部的脂肪和肌肉之間 ,可維持一年或更多的時(shí)間。釋放的藥物包括大分子藥物和小分子藥物。釋放速率可以在埋植前事先設(shè)定或在埋植后由臨床醫(yī)生使用無(wú)線編程儀器調(diào)節(jié)。該裝置最終

8、可成為對(duì)體內(nèi)病變作出自動(dòng)監(jiān)測(cè)和反應(yīng)的智能體系的組件 ,與體內(nèi)其它儀器通過(guò)無(wú)線通訊方式互動(dòng)于對(duì)充血性心力衰竭和糖尿病的治療。用于糖尿病治療時(shí),可將其視為人工胰臟或內(nèi)分泌系統(tǒng)起博器。位于加利福尼亞州的M inimed公司已有監(jiān)測(cè)糖尿病人血糖水平的可埋植裝置進(jìn)入臨床研究,但尚不具備釋放大分子藥物(如胰島素 )的功能。2000年 , Langer研究小組在兔子眼內(nèi)完成埋植芯片釋藥 ,該過(guò)程對(duì)周?chē)M織不產(chǎn)生刺激作用 ;用大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)表明 ,該裝置可以實(shí)現(xiàn)精確釋藥 。Micro CH IPS計(jì)劃于 2006年開(kāi)始控釋芯片植入人體實(shí)驗(yàn) 。滲透壓驅(qū)動(dòng)微型藥物釋放系統(tǒng) Yu -Chuan Su等報(bào)道根據(jù)滲透原

9、理制作的全塑料元件構(gòu)造的微等報(bào)道根據(jù)滲透原理制作的全塑料元件構(gòu)造的微型藥物傳遞系統(tǒng)型藥物傳遞系統(tǒng) ,該系統(tǒng)勿需電源驅(qū)動(dòng)該系統(tǒng)勿需電源驅(qū)動(dòng) 。水動(dòng)力微型藥物釋放系統(tǒng)。水動(dòng)力微型藥物釋放系統(tǒng)由兩個(gè)主要部分構(gòu)成由兩個(gè)主要部分構(gòu)成 :位于底部的位于底部的滲透微激勵(lì)器滲透微激勵(lì)器和位于頂部的和位于頂部的聚二聚二甲基硅氧烷甲基硅氧烷 ( PDMS)封裝封裝 ,結(jié)構(gòu)中包括一個(gè)貯藥池、一條藥物傳遞結(jié)構(gòu)中包括一個(gè)貯藥池、一條藥物傳遞微型通道、以及一個(gè)藥物傳遞端口微型通道、以及一個(gè)藥物傳遞端口 。微型滲透壓藥物傳遞系統(tǒng)制造過(guò)程：微型滲透壓藥物傳遞系統(tǒng)制造過(guò)程： 將厚度為 100m的帶負(fù)電荷的光致抗蝕劑(Micro

10、Chem SU -8100在清潔的硅片襯底上成模子 (圖 4 a),用于復(fù)制微液流元件。在成型的SU -8模頂部滴一小滴 SU -8,形成圖 4b所示的圓穹形貯藥池。由于 SU -8材料粘度較高 ,底部直徑達(dá)到 1mm時(shí) ,圓穹的高度可達(dá) 1mm;實(shí)際高度也可以通過(guò)改變溫度調(diào)節(jié)。將成型的 SU -8模子放在紫外光下固化后 ,放置于真空干燥器內(nèi) 2h,當(dāng)中放入滴有數(shù)滴十三氟 -1, 1, 2, 2-四氫辛基 -1-三氯硅烷的管狀瓶對(duì)其表面進(jìn)行硅烷化處理 。制成的供 PDSM成模的 SU -8模子掃描電鏡圖片見(jiàn)圖 5a。將 10: 1 PDMS預(yù)聚合物和固化劑 (Dow Corning Sylga

11、rd 184)充分?jǐn)嚢韬笤谡婵罩忻摎狻?將預(yù)聚合物和固化劑混合物注入模子 , 75下固化 2h。 PDMS充分固化后 ,將一根針插入形成傳遞端口。完全固化后 ,將 PDMS倒模從模子上取下、取去制作傳遞端口留下的針 。由于 PDMS膜可以被蒸汽滲透 ,需在其表面加層防滲薄膜 ,以防止貯藥池中的液體擴(kuò)散或揮發(fā)至外部環(huán)境中。由于PDMS自身表面能較低 ,不能與用作防滲薄膜的 Du2 PontMylarM45材料緊密結(jié)合 ,需在結(jié)合前對(duì) PDMS和 Mylar材料表面用等離子氧處理。為保證滲透壓微激勵(lì)器有較高的響應(yīng)率 ,保證藥物傳遞系統(tǒng)達(dá)到相應(yīng)的傳遞率 ,滲透壓微激勵(lì)器采用非對(duì)稱(chēng)的半透膜結(jié)構(gòu) ,底層

12、為厚的多孔材料 ,上邊為薄的致密材料。非對(duì)稱(chēng)膜將致密材料膜的高選擇性、加厚膜較高的剛性、多孔材料膜和薄膜的高滲透性融為一體 ,從而保證了微激勵(lì)器有較高的響應(yīng)率。 圖為制成的藥物控釋芯片橫截面掃描電鏡照片。該微型藥物傳遞系統(tǒng)的最大特點(diǎn)在于全塑料元件、無(wú)需電源驅(qū)動(dòng)和所有制造過(guò)程均在室溫下完成。進(jìn)一步的改進(jìn)包括增加貯藥池?cái)y藥量、增加 PDMS基質(zhì)使用空間、藥物封裝前 PDMS基質(zhì)的吸水飽和以及通過(guò)改變半透膜的面積、厚度和滲透性實(shí)現(xiàn)多個(gè)藥物傳遞速率的調(diào)節(jié)。在開(kāi)發(fā)成為可供埋植的藥物傳遞系統(tǒng)之前 ,微型藥物傳遞系統(tǒng)的生物兼容性、耐用性、可靠性和與藥物之間的反應(yīng)性將成為重點(diǎn)考慮的問(wèn)題。 植入式智能藥物釋放系

13、統(tǒng) Madou等報(bào)道一種帶有普通肌肉功能的植入式智能藥物釋放系統(tǒng)。該釋放系統(tǒng)體積與一根普通的等報(bào)道一種帶有普通肌肉功能的植入式智能藥物釋放系統(tǒng)。該釋放系統(tǒng)體積與一根普通的火柴棍相仿火柴棍相仿 ,中部有一個(gè)或多個(gè)貯藥池中部有一個(gè)或多個(gè)貯藥池 (圖圖 7)。該裝置的釋藥機(jī)制和上述微型藥物傳遞芯片大相徑庭。該裝置的釋藥機(jī)制和上述微型藥物傳遞芯片大相徑庭。該裝置。該裝置外覆有大量由水凝膠與聚合物構(gòu)成的、可收縮的微型環(huán)外覆有大量由水凝膠與聚合物構(gòu)成的、可收縮的微型環(huán) 。每個(gè)環(huán)的作用都與生物學(xué)上的肌。每個(gè)環(huán)的作用都與生物學(xué)上的肌肉相仿肉相仿 ,受電流刺激時(shí)發(fā)生收縮、在電壓消除時(shí)放松受電流刺激時(shí)發(fā)生收縮、在

14、電壓消除時(shí)放松 (圖圖 7a)。這些人工括約肌的可控性超過(guò)前述。這些人工括約肌的可控性超過(guò)前述 Langer模型中的金電極。模型中的金電極。 Madou的設(shè)計(jì)將水凝膠與生物傳感器、基因工程蛋白質(zhì)與藥物的靶分子結(jié)的設(shè)計(jì)將水凝膠與生物傳感器、基因工程蛋白質(zhì)與藥物的靶分子結(jié)合起來(lái)考慮。安裝了葡萄糖生物傳感器的該裝置可用于糖尿病人合起來(lái)考慮。安裝了葡萄糖生物傳感器的該裝置可用于糖尿病人 ,當(dāng)足量的葡萄糖分子和生物傳感器當(dāng)足量的葡萄糖分子和生物傳感器結(jié)合時(shí)結(jié)合時(shí) ,傳感器發(fā)生變形傳感器發(fā)生變形 ,激活電流使人工括約肌收縮激活電流使人工括約肌收縮 ,同時(shí)打開(kāi)充滿胰島素的貯藥腔。當(dāng)葡萄糖水平同時(shí)打開(kāi)充滿胰島

15、素的貯藥腔。當(dāng)葡萄糖水平降至一定程度后降至一定程度后 ,該系統(tǒng)自動(dòng)關(guān)閉該系統(tǒng)自動(dòng)關(guān)閉。任何埋植物均會(huì)面臨的身體自然防御機(jī)制對(duì)外源物質(zhì)的對(duì)抗。解。任何埋植物均會(huì)面臨的身體自然防御機(jī)制對(duì)外源物質(zhì)的對(duì)抗。解決的方法在于將儀器的表面設(shè)計(jì)成與細(xì)胞和組織表面類(lèi)似決的方法在于將儀器的表面設(shè)計(jì)成與細(xì)胞和組織表面類(lèi)似 ,使得免疫系統(tǒng)不發(fā)生發(fā)應(yīng)。類(lèi)似的解決方使得免疫系統(tǒng)不發(fā)生發(fā)應(yīng)。類(lèi)似的解決方法已經(jīng)在人工心臟瓣膜和其它裝置中得到成功應(yīng)用。法已經(jīng)在人工心臟瓣膜和其它裝置中得到成功應(yīng)用。 除了來(lái)自于生物學(xué)方面的挑戰(zhàn)外 ,藥物傳遞芯片的開(kāi)發(fā)還面臨來(lái)自于技術(shù)層面和法律層面的障礙 ,這些障礙的克服難度更大。裝置復(fù)雜程度的增加往往以犧牲可靠性為代價(jià)。前述 Langer和 chuan Su的開(kāi)發(fā)思路在于棄繁從簡(jiǎn) ,通過(guò)減少可移動(dòng)部件的使用最大程度地降低裝置發(fā)生故障的風(fēng)險(xiǎn)。 Madou則采取相反的路徑 ,側(cè)重于備份系統(tǒng) ,該備份系統(tǒng)包括一個(gè)用于消除貯藥腔阻塞的“清淤 ”泵和在人工肌肉失效時(shí)產(chǎn)生作用的安全閥。對(duì)于不同的研發(fā)者 ,共同面臨的最大挑戰(zhàn)則在于如何避免智能埋植裝置誤開(kāi)和釋放致命劑量的藥物。 藥物傳遞芯片技術(shù)還面臨來(lái)自其它藥物傳遞系統(tǒng)的挑戰(zhàn)。治療糖尿病和其它疾病的吸入式藥物的開(kāi)發(fā)正方興未艾。