動(dòng)力學(xué)拆分進(jìn)展

1、備J2弁玩火掌不對稱合成化學(xué)期末試卷（2016至2017學(xué)年度第一學(xué)期）題目不對稱合成化學(xué)學(xué)號(hào)2016211575姓名張鑫園專業(yè)物理化學(xué)入學(xué)年月2016年9月簡短評(píng)語成績：授課教師簽字：動(dòng)力學(xué)拆分進(jìn)展1引言化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分是將外消旋體中的兩個(gè)對映異構(gòu)體分離得到光學(xué)活性產(chǎn)物的一種方法。其動(dòng)力學(xué)原理是1:一對對映體和手性試劑作用生成非對映異構(gòu)體，由于反應(yīng)的活化能不同，反應(yīng)速度就不同，當(dāng)外消旋體與不足量的手性試劑作用，反應(yīng)速度快的對映體優(yōu)先完成反應(yīng)，而剩下反應(yīng)速度慢的對映體在未反應(yīng)底物中占優(yōu)勢，分離純化便可得到具有光學(xué)活性的化合物（如圖1）。圖1動(dòng)力學(xué)拆分原理早在1848年P(guān)asteur就進(jìn)行了手性化

2、合物的拆分實(shí)驗(yàn)，在顯微鏡下分離了灑石酸鉀俊鹽晶體的兩個(gè)對映異構(gòu)體，使人們認(rèn)識(shí)到化合物手性和拆分方法，被認(rèn)為是化學(xué)史上第一個(gè)動(dòng)力學(xué)拆分的例子2。1874年，Label第一次提出了利用對映異構(gòu)體反應(yīng)速度的不同進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分的設(shè)想3。到1899年，Marckward和Mckenzie4首次報(bào)道了用純化學(xué)手段對扁桃酸進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分。直到1981年，Sharpless等人報(bào)道了不對稱環(huán)在氧化反應(yīng)的條件下，對外消旋的烯丙基仲醇進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分，回收未反應(yīng)底物的光學(xué)純度達(dá)到90%以上，使得動(dòng)力學(xué)拆分在有機(jī)合成中具有了實(shí)際意義。由于動(dòng)力學(xué)拆分方法顯示出的經(jīng)濟(jì)省時(shí)的優(yōu)勢，在現(xiàn)代工業(yè)生產(chǎn)上得到了廣泛的應(yīng)用，同時(shí)也得

3、到了廣大學(xué)者的深入研究。本文對目前眾多的動(dòng)力學(xué)拆分方法進(jìn)行了分類，并綜述了動(dòng)力學(xué)拆分在有機(jī)合成中的應(yīng)用，展望了解其發(fā)展的趨勢，旨在為動(dòng)力學(xué)拆分技術(shù)的進(jìn)一步開發(fā)利用和工業(yè)化生產(chǎn)提供依據(jù)。2動(dòng)力學(xué)拆分的分類2.1 根據(jù)拆分方法分類動(dòng)力學(xué)拆分根據(jù)拆分方法的不同，可分為經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分和平行動(dòng)力學(xué)拆分。2.1.1 經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分基于兩個(gè)對映異構(gòu)體對于某一反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)差異。在不對稱反應(yīng)環(huán)境中，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到一止程度時(shí)，可得到由快反應(yīng)底物轉(zhuǎn)化而來的產(chǎn)物PR或PS,同時(shí)可回收慢反應(yīng)底物SS或SR。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)底物的對映體過量（以下均用e.e.表示）會(huì)達(dá)到一個(gè)最大值，然后又會(huì)

4、趨于零（如圖2）。因此，在動(dòng)力學(xué)拆分中，反應(yīng)時(shí)間很關(guān)鍵，即選擇一個(gè)合適的轉(zhuǎn)化率，將會(huì)以較高的e.e回收底物。理想情況下，krel趨向于無窮大，轉(zhuǎn)化率會(huì)達(dá)到50%,回收底物的e.e.會(huì)達(dá)到100%。一般認(rèn)為krel大于25時(shí),會(huì)得到較好的拆分結(jié)果7。時(shí)間50轉(zhuǎn)化率，圖2對映異構(gòu)體不同反應(yīng)速率示意圖2.1.2 動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分50%,純化得到的產(chǎn)網(wǎng)。為了克服以上缺通過經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分得到的光學(xué)純產(chǎn)物的最高產(chǎn)量只有物和回收的底物的光學(xué)純度還要受反應(yīng)轉(zhuǎn)化程度的影響點(diǎn)，人們開始嘗試采用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分方法，即在拆分過程中伴隨著底物的現(xiàn)場消旋化，從而使消旋的起始原料更多地轉(zhuǎn)化為單一對映體9（如圖3）此拆分方法要

5、求消旋化過程的速率（kinv）至少與快反應(yīng)對映體過程的速率（kR）相等或更快，否則動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分過程最終會(huì)轉(zhuǎn)化為經(jīng)典動(dòng)力學(xué)拆分。所以，一個(gè)成功高效的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分需要拆分過程中反應(yīng)慢的底物不斷進(jìn)行消旋化。圖3外消旋化合物的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分原理2.1.3 平行動(dòng)力學(xué)拆分平行動(dòng)力學(xué)拆分是Vedejs和Chen在1997年發(fā)展的一種拆分方法10。此方法使用兩個(gè)具有互補(bǔ)立體選擇性的手性試劑（催化劑）Z1和Z2,對兩個(gè)消旋底物SR和SS具有相似的反應(yīng)活性，而立體選擇性恰好相反，從Z1可得到對映體產(chǎn)物P1（R）和P1（S）,從Z2可得到另一對對映體產(chǎn)物P2（R）和P2（S）（如圖4）。在理想的情況下，Z1和

6、Z2使底物的兩個(gè)異構(gòu)體在競爭反應(yīng)中保持最合適的比例（1：1）,從而得到最大e.e值和轉(zhuǎn)化率的兩個(gè)對映體產(chǎn)物。勺4+4AFs、*4A耳,，十4»耳14%圖4外消旋化合物的平行動(dòng)力學(xué)拆分2.2根據(jù)拆分催化劑分類根據(jù)反應(yīng)中所使用的手性試劑或催化劑的不同，可將動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)分為化學(xué)催化拆分（化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分法）和生物催化拆分（生物動(dòng)力學(xué)拆分法）。2.2.1 化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分法化學(xué)動(dòng)力學(xué)拆分法是在拆分的過程中使用化學(xué)手性試劑或化學(xué)手性助劑，使得反應(yīng)中生成的過渡態(tài)（非對映體）不同而導(dǎo)致對映異構(gòu)體反應(yīng)速率不同，這樣就可以通過選擇手性試劑和控制反應(yīng)進(jìn)程使其中一個(gè)對映體轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物，而另一個(gè)對映異構(gòu)體則不發(fā)

7、生反應(yīng)，從而達(dá)到分離的目的11。2.2.2 生物動(dòng)力學(xué)拆分法生物動(dòng)力學(xué)拆分法是在拆分的過程中使用酶催化反應(yīng)，某些酶能選擇性地作用于對映異構(gòu)體中的某一構(gòu)型而對另一構(gòu)型不起作用，從而起到拆分的效果，酶促動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)通常采用水相酯水解和有機(jī)相醇酯化兩個(gè)策略（如圖5）。由于酶無毒、環(huán)境污染小，且催化的副反應(yīng)少、產(chǎn)率高，所以酶催化拆分外消旋體成為人們理想的選擇1203動(dòng)力學(xué)拆分在有機(jī)合成中的應(yīng)用在有機(jī)合成中，光學(xué)純化合物的制備一直是人們研究的重點(diǎn)。目前，獲得的手性化合物大部分還是來自外消旋體的動(dòng)力學(xué)拆分。使用少量的手性試劑催化反應(yīng)，就能得到理想的拆分結(jié)果，無論在理論上，還是在實(shí)際應(yīng)用中都很有意義。在動(dòng)

8、力學(xué)拆分中，用到的手性試劑包括金屬配合物催化劑、有機(jī)小分子催化劑和生物酶催化劑。下面將分別列舉一些實(shí)例加以敘述。水相防水前：住)-1:外消就描I+SmnH)4R#H光學(xué)活性觸或能3U(iH.COOR*,+%)_I什舊+K/；(»)«*,+HJ；WH外消族防光學(xué)活性辭或醋酹小機(jī)桿好曲化；/卜-H3仆H+R|C0OM產(chǎn)+H,*C)H)+H.OH一.一."!I外蕭靛障光學(xué)活性防戒得圖5酶促動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)3.1 金屬配合物催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)3.1.1 鈦配合物催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)1981年Sharpless等人13報(bào)道了利用環(huán)氧化動(dòng)力學(xué)拆分的方法制備手性烯丙醇類化合物，

9、利用此方法得到e.e大于96%的單一異構(gòu)體，此報(bào)道成為非酶催化拆分的標(biāo)志。此后，Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)就成為拆分外消旋烯丙醇類化合物并合成手性烯丙醇和相應(yīng)的環(huán)氧化合物的重要方法(如圖圖6鈦配合物催化環(huán)氧化動(dòng)力學(xué)拆分外消旋烯丙醇6)。其中，經(jīng)拆分得到的(-)-1(R=H)可作為合成阿片拮抗劑LY2555823的光活性原料14。3.1.2 釘配合物催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)Masague14報(bào)道了手性二胺-RuII8可有效地催化6、7位上含不同取代基的3-羥甲基-1-四氫蔡醇的氧化拆分(如圖7),其中對9和10的拆分，得到的氧化產(chǎn)物和回收未反應(yīng)的醇的e.e.值均達(dá)到99.9%。3.1.3 鏤

10、配合物催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)手性BINAPRh（COD）C12絡(luò)合物可催化分子內(nèi)環(huán)異構(gòu)化反應(yīng)對烯快進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分15（如圖8）。9II,=CH,tKnI999，10RjsCHj(»,R,=CHjO,n-1月哥e產(chǎn).QQ/J*守產(chǎn),圖7釘配合物催化氧化動(dòng)力學(xué)拆分四氫蔡醇(HJ-H1NAPA啰嘰Rh(CODCQ|0(2S,3R)-(2R,5R)->99%1211圖8手性BINAP-Rh（COD）C12絡(luò)合物催化動(dòng)力學(xué)拆分烯快3.1.4其他金屬配合物催化劑其他金屬配合物催化劑，如銳、鐵絡(luò)合物催化劑，PdII絡(luò)合物催化劑，Salen-Mn"絡(luò)合物催化劑，Salen-Y絡(luò)合物催化

11、劑，Jacobsen開發(fā)的Salen-CO"、Salen-Cl絡(luò)合物催化劑，手性鋁催化劑，手性結(jié)催化劑，手性鋁試劑，手性鎂試劑，手性鋰試劑等，在動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)中的應(yīng)用都有報(bào)道16-18：0典型的如中山大學(xué)的汪軍（J.Wang）老師17報(bào)道了通過手性鐵催化劑催化不對稱氮烯轉(zhuǎn)移外消旋亞碉的反應(yīng)，高選擇性地獲得高光學(xué)活性的亞碉和亞磺酰亞胺。3.2 酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)酶是一種天然的手性催化劑，不僅能夠催化生物體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)，而且能夠在生物體外催化許多天然或非天然底物的反應(yīng)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)和化學(xué)修飾技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，酶催化反應(yīng)作為一種有效手段被廣泛用于有機(jī)合成中，特別是不對稱合成醫(yī)藥、

12、農(nóng)藥、天然產(chǎn)物等高光學(xué)純化合物及其中問體19-21L光學(xué)活性的鼠醇是一類重要的有機(jī)合成中間體，堪稱為萬能手性中間體，Xu等人20設(shè)計(jì)了在有機(jī)介質(zhì)中脂肪酶催化?；鸱址枷阕搴椭咀迨蟠嫉姆磻?yīng)，在優(yōu)化的條件下，反應(yīng)的對映體比率（E）可高達(dá)314。3.2.1 在不對稱合成中的應(yīng)用利用酶催化拆分反應(yīng)可制備光學(xué)純的胺類化合物。如Kanerva22等人報(bào)道的利用脂肪酶CAL-A催化?；鸱种侔?1的反應(yīng)（如圖9）。CAL-AI包口1THMth25t：94餐.*一a3r(*)-31(S)-32圖9脂肪酶CAL-A催化?；鸱种侔防妹复呋粚ΨQ酯化或轉(zhuǎn)酯化拆分反應(yīng)可制備高光學(xué)純的醇類化合物。如Bornsch

13、euer等人23報(bào)道的脂肪酶CAL-A催化?；鸱质宕?3（如圖10）。另外，脂肪酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分在大分子手性化合物的合成中也得到了一定的應(yīng)用：如Tanaka等人24,25報(bào)道了用脂肪酶PS對螺烯38的?；鸱郑ㄈ鐖D11）,反應(yīng)回收e.e值達(dá)98%的對螺烯38可作為一種手性配體用于不對稱合成中。圖10脂肪酶催化酯化拆分叔醇圖11脂肪酶催化動(dòng)力學(xué)拆分大分子伯醇3.2.2 在藥物制備中的應(yīng)用Kim26用脂肪酶PS對dl-40進(jìn)行酯化拆分，反應(yīng)得到的兩種光活性化合物都可用于抗癌藥物紫杉醇（taxol）側(cè)鏈的合成（如圖12）54,產(chǎn)hl.r.r44，*irld,2*3HJV1I2B.3SI-10紫杉

14、解網(wǎng)睡圖12脂肪酶PS催化酯化動(dòng)力學(xué)拆分二醇Piperno和Sanfilippo等27報(bào)道了首次應(yīng)用酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)獲得手性嗯唾烷基類的核昔(-)-51和(+)-51(如圖13)。圖13酶催化酯化拆分伯醇3.3 有機(jī)小分子催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)有機(jī)小分子催化劑因具有無金屬污染、對環(huán)境友好、價(jià)格低廉、反應(yīng)條件溫和、易于儲(chǔ)藏、催化活性高等優(yōu)點(diǎn)，一直受到化學(xué)家們的高度重視。Deng等28首次報(bào)道了應(yīng)用金雞納生物堿醇解外消旋環(huán)內(nèi)酰胺酯，可制備手性的生氨基酸及其衍生物。如金雞納生物堿(DHQD)2AQN對消旋體22的醇解拆分反應(yīng)(如圖14),回收的(S)-22進(jìn)一步水解可得到氮保護(hù)a氨基酸(S)-2

15、4。4落93堀e*亡.43,yield.97疆(±)-22(R)-23(S)-22(S)-24圖14金雞納生物堿催化醇解拆分環(huán)內(nèi)酰胺酯圖15手性雙環(huán)氧乙烷催化環(huán)氧化動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)手性的雙環(huán)氧乙烷可作為不對稱環(huán)氧化試劑，高對映選擇性地氧化拆分烯丙醇。如Yang等人29報(bào)道的由聯(lián)禁酮21原位生成的雙環(huán)氧乙烷可氧化拆分烯丙醇硅醴，其反應(yīng)通式如圖15所示。利用有機(jī)小分子催化劑催化的動(dòng)力學(xué)拆分外消旋仲醇的反應(yīng)，已成為制備手性仲醇的重要方法之一，近年人們開發(fā)出了多類?；D(zhuǎn)移催化劑可以高對映選擇性地催化不同類型仲醇的?；瘎?dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)。如Xu等人30報(bào)道了以2,3-二氫咪唾為核心的酰基轉(zhuǎn)移催化劑催

16、化?；鸱秩谆俅嫉姆磻?yīng)，研究表明，當(dāng)?shù)孜锖江h(huán)(或苯環(huán)上帶有供電子基團(tuán))或蔡環(huán)(擴(kuò)展的苯環(huán))，拆分的對映選擇性因子(s)可高于20。Jiang等人31報(bào)道了Np-PIQ?；D(zhuǎn)移催化劑催化?；鸱秩A芳基取代烯丙基醇的反應(yīng)，拆分具有溫和良好的選擇性因素(s=12-37)。4總結(jié)與展望現(xiàn)今，利用金屬配合物催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)在有機(jī)合成中發(fā)展得較好，該方法工藝簡單，催化效率高，但底物適用范圍有限，要使用金屬手性試劑，因此通常成本較高，在工業(yè)應(yīng)用上受到了一定的限制。有機(jī)催化劑催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)近年來在手性天然產(chǎn)物和手性藥物的合成中取得了很大的進(jìn)展，但該領(lǐng)域研究發(fā)展得仍不夠成熟，進(jìn)一步發(fā)展應(yīng)用有機(jī)

17、小分子催化劑催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)制備具有廣泛用途的光學(xué)純的醇類化合物的研究就顯得非常重要。酶催化的動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，可以得到純度很高的單一對映體，目前工業(yè)應(yīng)用在不斷發(fā)展，但酶的成本高，且許多酶催化拆分外消旋化合物的反應(yīng)立體選擇性不理想。因此，探索更廉價(jià)、催化活性和選擇性更高的酶源是這個(gè)領(lǐng)域亟待解決的問題。參考文獻(xiàn)：1馬紅敏，邵瑞鏈，馬治華，等.動(dòng)力學(xué)拆分法的研究進(jìn)展J.有機(jī)化學(xué)，2000,20(4):454-463.2E.Vedejs,M.Jure.EfficiencyinnonenzymatickineticresolutionJ.Angew.Chem,Int,Ed,2005,44(26):3

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