CKD骨代謝及其疾病

1、CKD骨代謝及其疾病濟南軍區(qū)總醫(yī)院 王素霞CKD的定義CKD (Continues Kidney Disease）l腎損害3個月，腎損害指腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常，伴/不伴GFR下降，表現(xiàn)出下列之一者： 病理改變； 或有腎損害指標，包括血或尿檢查異常、或影像學異常lGFR60ml / min / 1.73m23個月，有或無腎臟損害lCKD的確定是基于腎損害證據(jù)和/或GFR下降，與疾病的病因無關(guān)NKF-K/DOQI指南2003CKD的分期 分 GFR 期 說 明 ml/min/1.73m2 1 腎損害；GFR正常或 90 2 腎損害伴GFR輕度 6089 3 中度GFR 3059 4 重度GFR 15

2、29 5 腎衰竭 15（或透析）NKF-K/DOQI指南2003鈣的平衡代謝l正常體內(nèi)鈣的含量與分布lCa+是人體內(nèi)重要的二價陽離子，約占體重的2，大約為10001500glCa+在體內(nèi)的分布:骨骼占98；肌肉占0.3；皮膚占0.07；肝臟占0.02；神經(jīng)系統(tǒng)占0.01；其它組織占0.6細胞外液（包括血漿中）占1細胞外（血清）鈣細胞外（血清）鈣非彌散性鈣非彌散性鈣（與蛋白結(jié)合鈣）47可彌散性鈣可彌散性鈣5353與白蛋白結(jié)合的鈣：與白蛋白結(jié)合的鈣：37與球蛋白結(jié)合的鈣：與球蛋白結(jié)合的鈣：1010與陰離子結(jié)合的鈣：與陰離子結(jié)合的鈣：8 8（與硝酸、碳酸、檸檬酸等結(jié)合）離子鈣（游離鈣）：離子鈣（游離

3、鈣）：4545 (具有顯著的生理作用)l正常血清總鈣濃度：正常血清總鈣濃度：2.12.12.55mmol/L2.55mmol/Ll正常血清游離鈣濃度：正常血清游離鈣濃度： 1.11.11.3mmol/L1.3mmol/L鈣的平衡代謝磷代謝的平衡腸道腸道飲食攝入磷飲食攝入磷1200mg/日糞便排出糞便排出400mg由消化液進入腸道100mg/日腸道吸收900mg/日骨化軟組織骨化軟組織磷池磷池（細胞外液）腎臟腎臟尿排出尿排出800mg/日形成破壞磷的平衡代謝正常體內(nèi)磷的含量與分布l磷是重要礦物質(zhì)，占體重的1，約500700gl磷在體內(nèi)的分布：骨骼占85；軟組織占14；細胞外液（包括血漿中）占1%

4、l細胞外液磷70為有機磷，30為無機磷酸鹽（其中15與蛋白結(jié)合形成結(jié)合磷，85呈游離狀態(tài)，以一價H2PO4-；二價HPO4、Na2PO4、MgPO4、CaPO4和三價磷形式存在）l臨床測定的血清磷是指無機磷酸鹽，正常值為： 2.5-4.5mg/dl（0.80-1.45mmol/L）-中國 2.7-4.6mg/dl（0.87-1.49mmol/L）-美國lCKD5期患者血清磷應6565易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化性鈣化高血磷對機體的不良影響高血磷對機體的不良影響CKD鈣磷代謝紊亂Moe SM, et al. Am J Nephrology, 2003, 23:369-79.腎性骨病腎性骨病v是是C

5、KDCKD患者常見的并發(fā)癥之一患者常見的并發(fā)癥之一v是各種腎臟病因?qū)е碌拇x性骨病總稱是各種腎臟病因?qū)е碌拇x性骨病總稱v由于由于CKDCKD導致的體內(nèi)維生素導致的體內(nèi)維生素D D代謝異常、鈣磷代謝紊亂以及代謝異常、鈣磷代謝紊亂以及甲狀旁腺激素（甲狀旁腺激素（PTHPTH）分泌亢進所致）分泌亢進所致v骨病理改變：骨病理改變： 高轉(zhuǎn)運骨病：最多見高轉(zhuǎn)運骨?。鹤疃嘁?低轉(zhuǎn)運骨病低轉(zhuǎn)運骨病 混合性骨病混合性骨病慢性腎臟病慢性腎臟病- -礦物質(zhì)及骨代謝異常礦物質(zhì)及骨代謝異常（CKD-MBD)CKD-MBD)v具有下列一個或一個以上表現(xiàn)：具有下列一個或一個以上表現(xiàn)：F鈣、磷、鈣、磷、PTHPTH或維生素

6、或維生素D D代謝異常代謝異常F骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強度的異常度的異常F血管或其他軟組織鈣化血管或其他軟組織鈣化l普遍性l全身性l致殘性l間接致死性-高磷與高死亡率相關(guān) 腎性骨病的主要類型l高轉(zhuǎn)運腎性骨?。汗俏蘸凸侵厮芩俾试黾?，全段甲狀旁腺素(PTH)增高 表現(xiàn)為囊性纖維性骨炎l低轉(zhuǎn)運腎性骨病：骨轉(zhuǎn)運和骨重塑降低，伴隨破骨細胞和成骨細胞數(shù)目減少及活性降低，PTH降低或正常。分為骨軟化和動力缺乏性骨病 表現(xiàn)為非礦性骨基質(zhì)沉積或骨樣容積增加（骨軟化）；骨容積和礦化減少（動力缺乏性骨?。﹍混合型腎性骨病：兼有兩者的共同特點NKF-K/DOQ

7、I指南2003l很少早期監(jiān)測與治療很少早期監(jiān)測與治療 大多在嚴重大多在嚴重SHPT（已經(jīng)出現(xiàn)骨骼畸形）才開始（已經(jīng)出現(xiàn)骨骼畸形）才開始使用活性使用活性VitD制劑制劑l治療方法、藥物劑量、療程不統(tǒng)一治療方法、藥物劑量、療程不統(tǒng)一l缺乏嚴密的監(jiān)測（尤其是缺乏嚴密的監(jiān)測（尤其是PTH等）等）l若若PTH過度抑制，過度抑制，ABD隨之發(fā)生隨之發(fā)生l血鈣、磷及血鈣、磷及CaXP過高，轉(zhuǎn)移性鈣化發(fā)生過高，轉(zhuǎn)移性鈣化發(fā)生lPTX未得到普及未得到普及高轉(zhuǎn)化骨?。谞钆韵俟δ芸哼M性骨病）v最常見的骨病類型。v由于甲狀旁腺功能亢進、甲狀旁腺素（PTH）分泌 過多產(chǎn)生高運轉(zhuǎn)型的骨病如纖維性骨炎等。v同時伴有1，2

8、5（OH）2 D3的缺乏。v典型的生化改變：血鈣降低及血磷、堿性磷酸酶、 骨鈣素的升高，血PTH水平顯著升高。高轉(zhuǎn)化骨病高轉(zhuǎn)化骨病v骨骨X X線撿查：可見骨膜下吸收、骨硬化等特征表現(xiàn)。線撿查：可見骨膜下吸收、骨硬化等特征表現(xiàn)。v骨活檢：骨活檢： 纖維性骨炎為主要改變，骨轉(zhuǎn)化（骨形成和吸收）纖維性骨炎為主要改變，骨轉(zhuǎn)化（骨形成和吸收）明顯增加，骨小梁周圍出現(xiàn)大量纖維化。成骨和明顯增加，骨小梁周圍出現(xiàn)大量纖維化。成骨和破骨細胞活性增加。破骨細胞活性增加。l并非所有的慢性腎衰竭病人并非所有的慢性腎衰竭病人(包括透析前包括透析前或開始透析治療后或開始透析治療后)都出現(xiàn)繼發(fā)甲旁亢，都出現(xiàn)繼發(fā)甲旁亢，當當

9、GFR60ml/min時，可能出現(xiàn)時，可能出現(xiàn)l大約大約39%的透析病人的透析病人iPTH水平在正常值水平在正常值的的2-3倍以上。倍以上。l繼發(fā)甲旁亢發(fā)生的主要危險因素繼發(fā)甲旁亢發(fā)生的主要危險因素進入透析治療時間長進入透析治療時間長女性女性長期高磷血癥長期高磷血癥lSHPT臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 常見的癥狀：中輕度常見的癥狀：中輕度SHPT沒有癥狀，重沒有癥狀，重度可以出現(xiàn)度可以出現(xiàn)-退縮人綜合征或退縮人綜合征或/和面部畸形和面部畸形骨痛、關(guān)節(jié)不適、瘙癢、骨骼畸形骨痛、關(guān)節(jié)不適、瘙癢、骨骼畸形當有轉(zhuǎn)移性鈣化如鈣沉積在關(guān)節(jié)周圍可當有轉(zhuǎn)移性鈣化如鈣沉積在關(guān)節(jié)周圍可出現(xiàn)關(guān)節(jié)的炎癥、疼痛及僵硬出現(xiàn)關(guān)節(jié)的炎

10、癥、疼痛及僵硬體征：骨骼觸痛體征：骨骼觸痛lSHPT實驗室檢查實驗室檢查血清總鈣及游離鈣通常降低或正常血清總鈣及游離鈣通常降低或正常血清磷水平升高血清磷水平升高甲狀旁腺激素水平升高甲狀旁腺激素水平升高( (正常值正常值10-65pg/ml10-65pg/ml）骨特異性堿性磷酸酶水平升高骨特異性堿性磷酸酶水平升高骨鈣素（骨鈣素（Osteocalcin )Osteocalcin )水平升高水平升高低轉(zhuǎn)化性骨病低轉(zhuǎn)化性骨病低轉(zhuǎn)化骨病低轉(zhuǎn)化骨病-骨軟化骨軟化v骨活檢骨活檢: : 特征性改變是非礦化的骨基質(zhì)沉積特征性改變是非礦化的骨基質(zhì)沉積, ,非礦化骨占據(jù)了骨非礦化骨占據(jù)了骨小梁容積相當大的部分。骨礦

11、化率和生成率降低，鈣化小梁容積相當大的部分。骨礦化率和生成率降低，鈣化骨面積減少，常伴有鋁沉積。骨面積減少，常伴有鋁沉積。v9090的低轉(zhuǎn)化骨病患者屬于此型。的低轉(zhuǎn)化骨病患者屬于此型。v治療原則：病因治療。治療原則：病因治療。 磷不足磷不足- -增加磷攝入；鋁過量增加磷攝入；鋁過量- -去鐵胺；維生素去鐵胺；維生素D D缺乏缺乏低轉(zhuǎn)化骨病低轉(zhuǎn)化骨病-骨軟化骨軟化混合性骨病混合性骨病v高轉(zhuǎn)運骨病和骨礦化障礙并存，為兩者不同程度改變的混高轉(zhuǎn)運骨病和骨礦化障礙并存，為兩者不同程度改變的混合性骨病。合性骨病。v組織學表現(xiàn)：為纖維性骨炎和骨軟化并存，既有大量纖維組織學表現(xiàn)：為纖維性骨炎和骨軟化并存，既有

12、大量纖維化組織的形成，又有因骨礦化障礙引起的類骨質(zhì)面積的增化組織的形成，又有因骨礦化障礙引起的類骨質(zhì)面積的增加。加。v多數(shù)透析病人（占多數(shù)透析病人（占4545-80-80）及非透析的終末期腎衰患）及非透析的終末期腎衰患者的骨病變多屬于此型。者的骨病變多屬于此型。 腎性骨病的治療原則腎性骨病的治療原則J 盡量維持血鈣磷水平正常；盡量維持血鈣磷水平正常；J 防止和糾正甲旁亢及甲狀旁腺增生；防止和糾正甲旁亢及甲狀旁腺增生；J 預防和逆轉(zhuǎn)骨外鈣化；預防和逆轉(zhuǎn)骨外鈣化；J 減少鋁在骨的沉積；減少鋁在骨的沉積；J 促進兒童的生長發(fā)育；促進兒童的生長發(fā)育；J 糾正代謝性酸中毒糾正代謝性酸中毒。 CKD病人鈣

13、磷代謝的評估 所有慢性腎臟病和GFR60ml/min1.73m2的患者都應該定期測定血鈣、血磷和全段甲狀旁腺激素水平 CKD病人PTH和Ca、P水平測定頻率 CKD分期 GFR范圍 PTH的測定 Ca/P的測定 3 3059 每12個月 每12個月 4 1529 每3個月 每3個月 5 15或透析 每3個月 每1個月 NKF-K/DOQI指南2003CKD病人鈣磷代謝的評估分期 GFR(ml/min)PTH目標范圍鈣、磷維持水平CaP3期30-5935-70pg/ml(3.85-7.7pmol/L)8.4-9.6mg/dl(2.10-2.37mmol/L)2.7-4.6mg/dl(0.87-1

14、.49mmol/L)4期15-2970-110pg/ml(7.7-12.1pmol/L)同同 上上5期15或透析150-300pg/ml(16.5-33pmol/L)8.4-10.2mg/dl(2.10-2.54mmol/L)3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/L)CKD病人各期PTH和Ca、P水平目標范圍CaP10.210.2mg/dl, 2.54mmol/L)mg/dl, 2.54mmol/L)或血或血iPTHiPTH 10.210.2mg/dlmg/dl（2.54mmol/L2.54mmol/L）應該減量或使用不含鈣鎂鋁的磷結(jié)）應該減量或使用不含鈣鎂鋁的磷結(jié)合劑（觀點）

15、合劑（觀點） 含鈣的磷結(jié)合劑的應含鈣的磷結(jié)合劑的應用用 v鹽酸鹽酸Sevelamer (Renagel) Sevelamer (Renagel) 環(huán)氧乙烷氯甲烷基聚合物環(huán)氧乙烷氯甲烷基聚合物是一種非吸收性的陽離子聚合物，通過離子交換和氫是一種非吸收性的陽離子聚合物，通過離子交換和氫化結(jié)合磷酸根離子，在消化道中結(jié)合食物中的磷化結(jié)合磷酸根離子，在消化道中結(jié)合食物中的磷用法：每日用法：每日3 3次，餐中服用，每次次，餐中服用，每次2-42-4片片臨床研究已證明：有效降低血磷臨床研究已證明：有效降低血磷, ,高鈣血癥發(fā)生低高鈣血癥發(fā)生低 Am J Kidney Dis 1999, 33:694-701

16、Am J Kidney Dis 1999, 33:694-701不含鈣鎂鋁的磷結(jié)合劑不含鈣鎂鋁的磷結(jié)合劑v碳酸鑭碳酸鑭Lanthanum Carbonate (FosrenolLanthanum Carbonate (FosrenolTMTM) ) 多中心前瞻對照研究已證明：多中心前瞻對照研究已證明： 能夠有效控制血磷能夠有效控制血磷 高鈣血癥發(fā)生率低于碳酸鈣（高鈣血癥發(fā)生率低于碳酸鈣（6% vs 49%6% vs 49%） Kidney Int 2003,(Suppl)85:73-78Kidney Int 2003,(Suppl)85:73-78不含鈣鎂鋁的磷結(jié)合劑不含鈣鎂鋁的磷結(jié)合劑控制繼

17、發(fā)性甲旁亢CKD35期病人應控制PTH在相應目標范圍內(nèi)l如果PTH高于目標范圍，應測定血液25(OH)VitD水平 一 25(OH)VitD30ng/ml應給予補充VitD治療 一 25(OH)VitD30ng/ml應給予活性VitD治療l如果校正的血清總鈣9.5mg/dl(2.37mmol/L)或血磷4.6mg/dl(1.49mmol/L)時應停止VitD治療，直到恢復到各期的目標范圍后可重新開始治療l如果血清PTH低于目標范圍，應停止VitD治療l對腎功能快速惡化的病人和依從性較差以及不能定期隨訪的病人不宜給予活性維生素D治療l碳酸鈣可有效控制高磷血癥和輕到中度的繼發(fā)性甲旁亢NKF-K/D

18、OQI指南2003CKD病人骨病的治療高轉(zhuǎn)運和混合性骨病的治療 CKD35期病人在限制磷攝入的基礎(chǔ)上，如果不能維持各期PTH水平在其范圍內(nèi)時，須給予活性維生素D或其類似物(如alfacalcidol或doxercalciferol或paricalcit-ol)治療，改善高PTH所致的骨礦化不良低轉(zhuǎn)運性骨病的治療l骨軟化癥骨軟化癥 由鋁中毒導致者，應避免使用含鋁制劑，并保證透析液鋁含量低于10ug/L；用去鐵胺(DFO)治療鋁過量 由維生素D缺乏導致者，使用活性維生素D治療，并維持血清磷在正常水平l動力缺失性骨病動力缺失性骨病 減量或停止使用鈣劑以及維生素D，使血漿PTH水平上升到各期范圍內(nèi)較高

19、的水平，維持血磷在正常水平NKF-K/DOQI指南2003l活性維生素活性維生素D D是治療是治療SHPTSHPT的重要藥物的重要藥物l有利于高轉(zhuǎn)運性、高有利于高轉(zhuǎn)運性、高PTH型骨病的治療型骨病的治療l有利于全身其它臟器損害的好轉(zhuǎn)有利于全身其它臟器損害的好轉(zhuǎn)lPTH過度抑制，過度抑制，ABD發(fā)生率（發(fā)生率（Adynamic bone disease)l血鈣、磷過高，血鈣、磷過高，CaXP過高，轉(zhuǎn)移性鈣化過高，轉(zhuǎn)移性鈣化v每日口服：每日口服： 適用于輕適用于輕- -中度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進中度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進 v口服沖擊療法：口服沖擊療法： 適用于中、重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，適用于

20、中、重度繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，提高治療的有效性，減少不良反應提高治療的有效性，減少不良反應劑量調(diào)整方案劑量調(diào)整方案v如果血如果血iPTHiPTH水平降到目標值以下，停用活性維生素水平降到目標值以下，停用活性維生素D D，直到，直到血血iPTHiPTH水平恢復到目標值以上時，重新開始活性維生素水平恢復到目標值以上時，重新開始活性維生素D D治治療，并且劑量減半（觀點）療，并且劑量減半（觀點）v如果校正的血鈣如果校正的血鈣9.59.5mg/dlmg/dl（2.37mmol/L2.37mmol/L）停用活性維生素）停用活性維生素D D，直至校正的血鈣直至校正的血鈣 9.59.5mg/dlmg/dl

21、（2.37mmol/L)2.37mmol/L)，重新開始活性，重新開始活性維生素維生素D D治療，并且劑量減半（觀點）治療，并且劑量減半（觀點）v如果血磷水平如果血磷水平 4.6mg/dl(1.49mmol/L)4.6mg/dl(1.49mmol/L)時，停用活性維生素時，停用活性維生素D D，直至血磷水平直至血磷水平 70pg/ml,4期期110pg/ml，5期期300pg/ml ）l治療前糾正鈣、磷水平異常，治療前糾正鈣、磷水平異常， 使使Ca P1000pg/ml,37ug，每周，每周23次，口服次，口服PTH 1000pg/ml, 46ug，每周，每周2次（次（812ug/w）III、劑量調(diào)整、劑量調(diào)整l若若iPTH降低至目標范圍，可減少原劑量的降低至目標范圍，可減少原劑量的 25-50%，或隔日服用。根據(jù)，或隔日服用。根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持最終選擇最小劑量維持PTH在目標范圍在目標范圍.l若若iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來劑量的水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%。治療。治療48周后周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法.原則上應以最小的原則上應以最小的VitD3劑量，維持血劑量，維持