核心幻燈-審時度勢：門診OAD控制不佳患者胰島素的起始

1、審時度勢：門診OAD控制不佳患者胰島素的起始主要內(nèi)容胰島素起始治療現(xiàn)狀基礎(chǔ)胰島素，安全優(yōu)效的起始選擇門診患者基礎(chǔ)胰島素起始治療方案中國糖尿病治療現(xiàn)況仍然堪憂糖尿病的“三率”偏低Xu Y, et al. JAMA. 2013 Sep 4;310(9):948-59. 成人患者：1億1390萬知曉人數(shù)3428.4萬接受治療人數(shù)2940.5萬控制人數(shù)1160萬知曉率，治療率，控制率僅分別為30.1%，25.8%，39.7%近65%的T2DM患者HbA1c未達(dá)標(biāo)*2009-2011年，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會進(jìn)行的“2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查”是大規(guī)模的糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況抽樣調(diào)查

2、HbA1c達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：HbA1c7.0%不達(dá)標(biāo)64.72%1/3未達(dá)標(biāo)糖尿病患者僅以O(shè)AD控制血糖國內(nèi)醫(yī)院調(diào)查顯示：35.5%的住院糖尿病患者僅使用OAD治療第三十屆國際藥物流行病學(xué)與治療風(fēng)險管理會議Anti-diabetic medication pattern during inpatient care for patients with diabetes in west China hospital糖尿病住院患者降糖藥物使用情況對華西醫(yī)院2009-2012年期間出院診斷為糖尿病的患者的電子醫(yī)療數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，研究共納入42186例糖尿病患者，其中73%的患者住院期間至少有一次降糖藥物處方

3、記錄35.5%48.1%16.4%僅使用OAD僅使用胰島素OAD+胰島素胰島素起始治療普遍延遲 亞洲地區(qū)的2型糖尿病患者開始胰島素治療時，病程普遍達(dá)到8年以上Tsai ST, et al. J Diabetes. 2011,3(3):208-2169.58.210.99.3甘精胰島素NPH地特胰島素總體起始胰島素治療時糖尿病病程（年）對來自亞洲11個國家和地區(qū)、2679例2型糖尿病患者進(jìn)行調(diào)查，分析起始胰島素治療時，患者病程及血糖控制情況胰島素起始之時，血糖控制普遍較差這些T2DM患者在起始胰島素治療時，HbA1c均在9.0%以上Tsai ST, et al. J Diabetes. 2011

4、,3(3):208-2169.7%10.1%10.2%9.8%0.0%4.0%8.0%12.0%甘精胰島素NPH地特胰島素總體起始胰島素治療時HbA1c水平（%）及時起始胰島素治療有益處生活方式及口服降糖藥聯(lián)合治療中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南 2013中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會. 成人2型糖尿病胰島素臨床應(yīng)用的中國專家共識 2013盡早啟動胰島素治療2 型糖尿病患者胰島 細(xì)胞功能逐漸惡化解除高糖毒性減輕胰島 細(xì)胞負(fù)荷改善胰島素抵抗保護(hù)殘存細(xì)胞功能口服降糖藥+胰島素治療未達(dá)標(biāo)口服降糖藥控制不佳需及時起始胰島素治療及時起始胰島素治療有助于血糖達(dá)標(biāo)對405例OAD（0-2種）血糖控制

5、不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)分為2組，分別接受甘精-OAD和優(yōu)化OAD治療，研究顯示： 甘精-OAD組HbA1c降幅更大、HbA1c達(dá)標(biāo)率（7%）更高Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006, 23(7):736-742 43.70%27.10%甘精-OAD組優(yōu)化OAD組HbA1c達(dá)標(biāo)率（連續(xù)2次7%）比較1.55%1.25%甘精-OAD組優(yōu)化OAD組HbA1c降幅比較P=0.005P=0.0006及時起始胰島素治療提高長期生存率英國糖尿病數(shù)據(jù)模擬分析發(fā)現(xiàn)，口服降糖藥控制不佳的糖尿病患者，及時起始胰島素治療可以明顯降低患者的死亡率Goodall G, et al.

6、BMC Endocr Disord 2009, 5;9:19.生存率（%）時間（年）立即起始胰島素治療延遲8年起始胰島素治療不同起始胰島素時間生存率曲線 基于目前已發(fā)布的英國糖尿病患者數(shù)據(jù)建立模擬病人，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示：立即開始胰島素治療可以明顯減少患者的死亡率，在治療4年以后就可以顯現(xiàn)出獲益，而且其優(yōu)勢一直維持在整個治療過程中起始胰島素治療存在的諸多障礙 患者接受胰島素治療的諸多障礙Lavernia F. Diabetes Technol Ther. 2011,13(Suppl 1):S85-92擔(dān)心復(fù)雜的治療方案對糖尿病的自然病程缺乏理解不愿意注射治療患者認(rèn)為開始胰島素治療是疾病晚期征兆，

7、喪失信心害怕胰島素影響日常生活害怕低血糖增加體重不愿意頻繁的進(jìn)行血糖監(jiān)測基礎(chǔ)治療方案解決起始障礙一天一次平穩(wěn)無峰的基礎(chǔ)胰島素為核心的基礎(chǔ)治療方案使用胰島素的擔(dān)憂盡可能解決起始障礙 1.害怕低血糖2.擔(dān)心體重增加3.擔(dān)心復(fù)雜的治療方案4. 患者不愿意注射治療5. 患者不愿意頻繁進(jìn)行血糖監(jiān)測7.患者認(rèn)為開始胰島素治療是疾病晚期征兆，喪失信心8.對糖尿病的自然病程缺乏理解6. 患者害怕胰島素影響日常生活患者教育1.低血糖風(fēng)險小2.體重增加少3.方案簡單4.注射次數(shù)少5.血糖監(jiān)測少主要內(nèi)容胰島素起始治療現(xiàn)狀基礎(chǔ)胰島素，安全優(yōu)效的起始選擇門診患者基礎(chǔ)胰島素起始治療方案基礎(chǔ)胰島素，安全優(yōu)效的起始選擇起始方

8、案以基礎(chǔ)胰島素為核心1+OAD，安全有效的起始選擇1+OAD，簡單方便的降糖方案1+OAD，升級治療更便捷起始方案以基礎(chǔ)胰島素為核心2012年IDF全球2型糖尿病指南當(dāng)血糖未達(dá)到控制目標(biāo)，啟動胰島素治療時，可選用基礎(chǔ)胰島素或者預(yù)混胰島素，但對于大于70歲的老年糖尿病患者，基礎(chǔ)胰島素在防止低血糖風(fēng)險方面較預(yù)混胰島素更佳Inzucchi SE,et al. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):140-9. IDF. Global Guideline for Type 2 Diabetes 2012:1-1172015年ADA/EASD2型糖尿病的高血糖治療：以患者為中心的路

9、徑v 除非2型糖尿病患者有明顯高血糖和/或癥狀，通常僅加用基礎(chǔ)胰島素作為胰島素治療的首選啟動方案基礎(chǔ)高血糖是降糖治療的主要靶向OAD控制不佳的2型糖尿病患者血糖組成以基礎(chǔ)高血糖為主，基礎(chǔ)高血糖貢獻(xiàn)度超過3/4Riddle M, et al. Diabetes Care 2011,34(12):2508-251476%78%79%79%80%24%22%21%21%20%8.08.0-8.58.5-9.09.0-7%）的2型糖尿病患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：基礎(chǔ)高血糖對HbA1c具有顯著貢獻(xiàn)（達(dá)76-80%）基礎(chǔ)/餐后高血糖對總體血糖貢獻(xiàn)度比較基礎(chǔ)胰島素降低基礎(chǔ)高血糖，餐后血糖也隨之下降使用基礎(chǔ)胰島

10、素降低基礎(chǔ)高血糖的同時，餐后血糖也隨之下降，即“水落船低”Hirsch, Irl B, et al. Clinical Diabetes 2005, 23(2):78-8606:0006:0010:0014:0018:0022:0002:00治療后進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐201510 5 0 治療前時間（h）血糖水平（mmol/L）基礎(chǔ)高血糖使用基礎(chǔ)胰島素正常基礎(chǔ)血糖基礎(chǔ)胰島素治療降低基礎(chǔ)高血糖，從而降低HbA1c口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者，應(yīng)選擇以基礎(chǔ)胰島素為核心的治療方案經(jīng)典研究中起始基礎(chǔ)胰島素治療血糖改善情況Gerstein HC, et al. Diabet Med. 2006 , 2

11、3(7):736-742 Yki-Jrvinen H, et al. Diabetologia. 2006, 49(3):442-451Janka HU, et al. Diabetes Care. 2005, 28(2):254-925 Riddle MC, et al. Diabetes Care 2003, 26(11):3080-308610.6139.5116.75.756.46.5LAPTOPLANMETINSIGHTTreat-to-TargetFPG（mmol/L）8.69.58.858.617.057.147.156.69INSIGHTLAPTOPHbA1c（%）LANMET

12、Treat-to-Target治療前治療后基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時口服藥，進(jìn)一步降低餐后血糖基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時口服降糖藥，有助于進(jìn)一步降低患者的餐后血糖 對僅使用甘精胰島素治療，并經(jīng)充分的劑量調(diào)整后，PPG10mmol/L的58例2型糖尿病患者，追加使用那格列奈或阿卡波糖，并比較2組控制PPG的效果Kim MK, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011,92(3):322-328甘精胰島素聯(lián)合餐時口服降糖藥（那格列奈或阿卡波糖）可有效降低患者的PPG基礎(chǔ)胰島素，安全優(yōu)效的起始選擇起始方案以基礎(chǔ)胰島素為核心1+OAD，安全有效的起始選擇1+OAD，簡單方便的降糖方案1+

13、OAD，升級治療更便捷治療后FPG達(dá)標(biāo)率1+OAD方案，有效降低FPG 甘精-OADs組FPG下降更顯著、FPG達(dá)標(biāo)率更高 LAPTOP研究：364例口服藥控制不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)分組接受甘精胰島素-OADs或預(yù)混胰島素治療24周3.1mmol/L2.2mmol/LP0.0001甘精-OADs組預(yù)混胰島素組31.6%15.0%甘精-OADs組預(yù)混胰島素組P=0.0001治療后FPG下降值Janka HU. et al. Diabetes Care 2005,28(2):254-2591+OAD方案，促進(jìn)PPG達(dá)標(biāo) 甘精-OADs組空腹、午餐后、晚餐后及夜間血糖均顯著改善468101214

14、空腹早餐后 午餐前 午餐后 晚餐前 晚餐后睡前夜間基礎(chǔ)-OADs（治療前）預(yù)混（治療前）基礎(chǔ)-OADs（治療后）預(yù)混（治療后）血糖（mmol/L）與治療前對比， P0.05Janka HU. et al. Diabetes Care 2005,28(2):254-259LAPTOP研究治療后FPG達(dá)標(biāo)率（未發(fā)生夜間低血糖）1+OAD方案，有效改善HbA1c水平 甘精-OADs組HbA1c下降更顯著，HbA1c達(dá)標(biāo)（7%）且未發(fā)生夜間低血糖（3.3mmol/L）的患者更多1.64%1.31%P=0.0003甘精-OADs組預(yù)混胰島素組45.5%28.6%甘精-OADs組預(yù)混胰島素組P=0.001

15、3治療后HbA1c下降值Janka HU. et al. Diabetes Care 2005,28(2):254-259LAPTOP研究LAPTOP研究1+OAD，維持血糖長期穩(wěn)定 甘精胰島素能長期、有效地維持血糖的穩(wěn)定 對OAD控制血糖不佳的2型糖尿病患者，進(jìn)行甘精胰島素-OAD的治療，研究為期32個月Schreiber SA, et al. Diabetes Obes Metab 2007,9(1):3138Schreiber SA, et al. Diabetes Technol Ther 2008,10(2):121127時間（月）平均HbA1c（%）8.77.27.07.0甘精胰島

16、素-OAD方案能有效降低HbA1c水平，并長期維持血糖的穩(wěn)定初始時 n= 11511，3個月時n= 11296 ，9個月時n=6031，32個月時n=1602 HbA1c降低1.7%（P0.0001）各組低血糖（3.3mmol/L）發(fā)生情況（次/人年）1+OAD方案，低血糖發(fā)生更少 甘精-OADs組低血糖發(fā)生頻率顯著低于預(yù)混胰島素方案4.07 2.62 0.51 9.87 5.73 1.04 低血糖癥狀性低血糖夜間低血糖甘精-OADs組預(yù)混胰島素組P=0.0009P0.0001P=0.0449Janka HU. et al. Diabetes Care 2005,28(2):254-259LA

17、PTOP研究1+OAD方案，低血糖發(fā)生更少，體重增加更少經(jīng)1+OAD方案治療后的低血糖發(fā)生率、體重增加量、胰島素劑量均明顯低于預(yù)混胰島素類似物 2091例口服藥控制不佳的T2DM 患者，隨機(jī)分為聯(lián)合甘精胰島素或預(yù)混胰島素類似物治療，比較兩種胰島素治療方案的安全性Buse JB, et al. Diabetes Care 2009,32(6):1007-101351.8%57.1%甘精-OADs組 預(yù)混-OADs組2.53.6甘精-OADs組預(yù)混-OADs組0.40.47甘精-OADs組預(yù)混-OADs組低血糖發(fā)生率（%）體重增加（kg）胰島素劑量（U/kg）P0.001P0.001P=0.016

18、1+OAD方案，血糖波動更小72小時動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果顯示甘精胰島素-OAD治療的血糖波動更小 糖尿病病程超過1年的老年2型糖尿病患者分別接受甘精胰島素-OAD、預(yù)混胰島素-OAD，治療至少3個月后進(jìn)行動態(tài)血糖監(jiān)測觀察兩組患者的血糖波動情況王平,等. 動態(tài)監(jiān)測甘精胰島素與預(yù)混胰島素治療期間老年2 型糖尿病患者血糖漂移和低血糖發(fā)生率. 中國糖尿病雜志 2010,18(2):127-12810.1812.53甘精-OAD組預(yù)混-OAD組5.24.31甘精-OAD組預(yù)混-OAD組5.178.22甘精-OAD組預(yù)混-OAD組血糖最高值（mmol/L）血糖最低值（mmol/L）血糖漂移最大幅度（mmol/

19、L）P0.01P0.05P7.0%），則進(jìn)入下一步主要治療路徑二甲雙胍+磺酰脲類/DDP-4抑制劑/SGLT2抑制劑/噻唑烷二酮類/GLP-1抑制劑/基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)一種OAD后即可開始使用胰島素2015AACE糖尿病綜合管理路徑指出：1-2種口服降糖藥物失效后可加用基礎(chǔ)胰島素Garber AJ, et al. Endocrine practice 2015, 21:438-447.賈偉平. 2015AACE/ACE糖尿病綜合管理流程圖解讀. 中國醫(yī)學(xué)論壇報, 2015.5甘精胰島素起始劑量推薦不同的糖尿病患者甘精胰島素起始劑量胰島素強(qiáng)化治療患者胰島素總量：一般為0.5 IU/（kgd）

20、1基礎(chǔ)胰島素與餐時胰島素各占50%1從未使用過胰島素者0.2-0.3 IU/kg/天2,3從NPH轉(zhuǎn)換過來者NPH 1天1次同原先NPH的劑量（即1:1）NPH 1天2次原先NPH總量的70-80%從預(yù)混胰島素(70/30)轉(zhuǎn)換過來者4HbA1c8%者，起始劑量=原預(yù)混胰島素總量 x 0.8 x 0.7HbA1c8%者，起始劑量=原預(yù)混胰島素總量 x 0.8從胰島素泵轉(zhuǎn)化為1次長效胰島素類似物+3次餐前速效胰島素方案5（改為多次皮下注射需加1020的劑量）甘精胰島素注射劑量=泵全天基礎(chǔ)輸注量三餐前速效胰島素注射劑量=泵三餐前大劑量1.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會 中國2型糖尿病防治指南 2013版2

21、.2013 AACE Comprehensive diabetes management algorithm3.卜石, 郭曉蕙,楊文英等. 中華醫(yī)學(xué)雜志. 2007 ;87(44):3115-8.足量起始：1+OAD方案僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時，保留原有口服降糖藥物，不必停用胰島素促分泌劑重復(fù)以上步驟直至FPG達(dá)標(biāo)（FPG6.1mmol/L）如果3天的FPG均未達(dá)標(biāo)，增加基礎(chǔ)胰島素2 IU每3天調(diào)整一次基礎(chǔ)胰島素劑量優(yōu)化：簡單易行的1+OAD劑量調(diào)整策略O(shè)wens DR. Diabet Med 2013, 30(3):276-288每3天調(diào)整基礎(chǔ)胰島素2 IU，直至FPG6.1mmol/L3-2-1方案321甘精胰島素的血糖控制效果呈劑量相關(guān)PK/PD研究顯示：在0-2.0 U/kg劑量范圍內(nèi)，甘精胰島素的血糖控制效果呈劑量相關(guān)Wang Z, et al. Diabetes Care 2010, 33(7): 1555-1560甘精胰島素劑量與胰島素濃度的關(guān)系甘精胰島素劑量與GIR的關(guān)系安慰劑對照組（組