鹽酸洛美沙星的生產(chǎn)工藝

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上學(xué) 號(hào)： 5專(zhuān)業(yè)課程設(shè)計(jì)(2)題 目鹽酸洛美沙星的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)學(xué) 院化學(xué)化工學(xué)院專(zhuān) 業(yè)化學(xué)工程與工藝班 級(jí)化工0802姓 名石書(shū)婷指導(dǎo)教師陳少虎、劉華杰、楊輝瓊2011年6月30日專(zhuān)業(yè)課程設(shè)計(jì)(2)任務(wù)書(shū)一、設(shè)計(jì)時(shí)間2011年6月20日2011年7月1日（第18和19周）二、設(shè)計(jì)題目鹽酸洛美沙星的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)三、設(shè)計(jì)條件1、產(chǎn)品規(guī)格：純度99.5%2、生產(chǎn)能力：50公斤 / 批 或 60公斤 / 批3、收率：每個(gè)工段收率都為90%四、設(shè)計(jì)任務(wù)1、從前兩周所給目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)的合成線路中選擇一條成熟的路線（即可以工業(yè)化生產(chǎn)的路線）確定生產(chǎn)方法。2、進(jìn)行工藝流程設(shè)計(jì)，說(shuō)明工

2、藝基本原理和流程簡(jiǎn)述3、進(jìn)行第一工段的物料衡算、能量衡算。4、主要設(shè)備選型說(shuō)明，填寫(xiě)設(shè)備一覽表。5、繪制相應(yīng)的工藝流程圖（包括方框流程圖和PID流程圖）。五、設(shè)計(jì)要求每個(gè)學(xué)生要全面認(rèn)真地完成課程設(shè)計(jì)所規(guī)定的設(shè)計(jì)內(nèi)容，要認(rèn)真復(fù)習(xí)教材內(nèi)容，查閱有關(guān)設(shè)計(jì)規(guī)范、手冊(cè)等資料，獨(dú)立按時(shí)完成任務(wù)；要正確綜合運(yùn)用所學(xué)的基礎(chǔ)理論，來(lái)分析和解決課程設(shè)計(jì)中的問(wèn)題；要正確掌握課程設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)方法和計(jì)算方法，方案設(shè)計(jì)要正確，步驟要清楚、簡(jiǎn)練、正確；設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)、計(jì)算書(shū)要求邏輯清晰、層次分明、書(shū)寫(xiě)整潔，圖紙表達(dá)內(nèi)容完整、清楚、規(guī)范。六、課程設(shè)計(jì)進(jìn)度安排序號(hào)設(shè)計(jì)內(nèi)容所用時(shí)間1查閱資料2天2工藝計(jì)算（物料衡算，熱量衡算，設(shè)備選型

3、）3天3設(shè)計(jì)繪制工藝流程圖（包括方框流程圖和PID流程圖）4天4整理打印裝訂課程設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)等有關(guān)資料1天合 計(jì) 10天七、課程設(shè)計(jì)考核方法及成績(jī)?cè)u(píng)定本課程設(shè)計(jì)采用優(yōu)秀、良好、中等、及格、不及格5級(jí)記分制。評(píng)分的主要依據(jù)為：說(shuō)明書(shū)和圖紙的質(zhì)量，獨(dú)立完成設(shè)計(jì)的工作能力。八、課程設(shè)計(jì)教材及主要參考資料1化工設(shè)計(jì)概論，侯文順主編，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005年2化工工藝設(shè)計(jì)，丁浩主編，上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，1989年3化工工藝設(shè)計(jì)手冊(cè)，上海醫(yī)藥設(shè)計(jì)院主編，北京：化學(xué)工業(yè)出版社，1981年目 錄專(zhuān)心-專(zhuān)注-專(zhuān)業(yè)鹽酸洛美沙星的合成工藝研究第一章 概述1.1 產(chǎn)品名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)1.1.1 產(chǎn)

4、品名稱(chēng)：中文名：鹽酸洛美沙星俗名：氟沙星、羅麥沙星化學(xué)名：1-乙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪)-4-氧代-3-喹啉羧酸英文名：1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1- piperazinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic Acid Hydrochloride1.1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量：化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C17H19F2N3O3HCl 分子量：387.811.1.3 理化性質(zhì)：物理性質(zhì)：白色或微黃色結(jié)晶粉末，幾乎無(wú)臭，味微苦。化學(xué)性質(zhì)：鹽酸洛美沙星酸度為PH值3.5-4.5，在水中微溶，

5、在乙醇或氯仿中幾乎不溶；在氫氧化鈉試液中易溶，在氨試液中溶解；與丙二酸和醋酐在3090的水浴中加熱510分鐘，顯紅棕色；鹽酸洛美沙星加水在稀硝酸微溫使溶解，溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)；因本品遇光漸變色。1.2 產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝規(guī)格要求及儲(chǔ)藏產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：含量 99（%）。包裝方式；內(nèi)襯二層聚乙烯薄膜袋, 外包裝用圓紙桶。包裝規(guī)格：25KG/桶。儲(chǔ)藏：避光、密閉、在陰涼處保存。1.3 產(chǎn)品用途及使用注意事項(xiàng)產(chǎn)品用途：鹽酸洛美沙星屬于抗生素類(lèi)藥物，為二氟喹諾酮廣譜抗菌藥，主要通過(guò)抑制細(xì)菌的而起殺菌作用，對(duì)不動(dòng)桿菌、綠膿桿菌等假單胞菌屬、和肺炎球菌、等亦具有一定的抗菌作用。注意事項(xiàng)：對(duì)藥物過(guò)敏者禁用。

6、1.4 產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝沿革鹽酸洛美沙星于1985年首先由日本北陸制藥公司和鹽野義制藥公司生產(chǎn)，1989年于阿根廷首次上市，其后為美國(guó)Searle公司的產(chǎn)品(商品名為Maxaquin)上市1。第二章 工藝流程設(shè)計(jì)及工藝流程2.1 工藝流程設(shè)計(jì)本設(shè)計(jì)的生產(chǎn)工藝的操作方式采用的是間歇操作， 整個(gè)工藝總體上分為六個(gè)工段，包括還原、縮合環(huán)合、乙基化、水解、縮合、成鹽六個(gè)單元反應(yīng)，和壓濾、醇洗、水洗、干燥、結(jié)晶、溶劑回收等一系列單元過(guò)程。以方框和圓框分別表示單元過(guò)程及單元反應(yīng)，以箭頭表示物料和載能介質(zhì)流向，該設(shè)計(jì)各個(gè)工段的生產(chǎn)工藝流程方框圖如下所示6-8： 第一工段 2,3,4- 三氟苯胺（中間體1）的制

7、備催化氫化七水硫酸亞鐵氯化鈉水乙醇2,3,4-三氟硝基苯氫氣水蒸氣蒸餾餾液分層水層三廢處理減壓蒸餾2,3,4-三氟苯胺回收乙醇回收氯化鈉第二工段 6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中間體2）的制備縮合環(huán)合EMME石蠟油DPE2,3,4-三氟苯胺過(guò)濾石油醚洗滌回收石油醚中間體2回收DPE濾液回收石蠟油石油醚第三工段 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯（中間體3）的制備 乙基化碳酸鉀乙醇DMF中間體2過(guò)濾二氯乙烷重結(jié)晶回收二氯乙烷回收DMF濾液處理回收乙醇二氯乙烷溴乙烷過(guò)濾干燥中間體3 第四工段 1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氫-

8、4-氧代喹啉-3-羧酸（中間體4）的制備水解濃鹽酸中間體3冰醋酸過(guò)濾水洗廢水三廢處理醇洗干燥回收乙醇濾液處理中間體4乙醇第五工段 洛美沙星的制備縮合吡啶中間體4無(wú)水2-甲基哌嗪減壓蒸餾水洗廢水三廢處理干燥回收吡啶洛美沙星 第六工段 鹽酸洛美沙星的制備成鹽乙醇洛美沙星濃鹽酸醇洗水重結(jié)晶廢水三廢處理過(guò)濾回收乙醇鹽酸洛美沙星干燥2.2 反應(yīng)原理及理論解釋鹽酸洛美沙星的最佳合成路線為：由2，3，4-三氟硝基苯經(jīng)還原成2，3，4-三氟氯苯，再縮合環(huán)合成6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，乙基化合成1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，水解生成1-乙

9、基-6,7,8-三氟-l,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，再與2-甲基哌嗪縮合成l-乙基-6 ,8-二氟-7 -( 3-甲基-1-哌嗪基) -1,4 - 二氫-4-氧代哇啉-3-羧酸，最后成鹽生成鹽酸洛美沙星這六步完成2,3。合成路線原理圖如下4：2.3 工藝流程操作簡(jiǎn)述4第一工段 2,3,4- 三氟苯胺的制備 將七水合硫酸亞鐵、氯化鈉、水和乙醇投料加入催化氫化反應(yīng)釜，然后投入2,3,4-三氟硝基苯，關(guān)閉該投料口，并不斷通入氫氣反應(yīng)2 .5 h，反應(yīng)完畢后反應(yīng)液出料進(jìn)入水蒸汽蒸餾罐進(jìn)行水蒸汽蒸餾，收集蒸餾液， 靜置分層后，水層回收氯化鈉后進(jìn)行三廢處理，油層進(jìn)入減壓蒸餾罐，餾液進(jìn)入下一工段，罐

10、內(nèi)剩余液體進(jìn)行乙醇回收處理。第二工段 6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制備在縮合環(huán)合反應(yīng)釜中投料加入乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯、石蠟油，關(guān)閉投料口，緩慢升溫至l40l50反應(yīng)2 h，反應(yīng)畢，蒸去反應(yīng)生成的乙醇，并進(jìn)行處理；打開(kāi)投料口，加入二苯乙烷繼續(xù)升溫至250 260反應(yīng)2 h，反應(yīng)畢，打開(kāi)冷卻水冷卻、反應(yīng)混合物進(jìn)入過(guò)濾裝置過(guò)濾，濾液經(jīng)處理后進(jìn)入回收罐分別回收DPE和石蠟油，固體用石油醚洗滌得6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，無(wú)需純化直接用于下一工段反應(yīng)，石油醚進(jìn)入回收罐回收處理。第三工段 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代

11、喹啉-3-羧酸乙酯的制備在乙基化反應(yīng)釜中投料加入DMF、碳酸鉀，再緩慢加入溴乙烷，關(guān)閉投料口，控制溫度于7080反應(yīng)4 h，反應(yīng)畢，打開(kāi)冷卻水冷卻至室溫，再出料進(jìn)入過(guò)濾裝置過(guò)濾，濾液進(jìn)行處理回收DMF和副產(chǎn)物乙醇，過(guò)濾固體用二氯乙烷重結(jié)晶、過(guò)濾、干燥制得1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，進(jìn)入下一工段，二氯乙烷進(jìn)入回收罐回收。第四工段 1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸的制備將冰醋酸及濃鹽酸投料加入縮合反應(yīng)釜中，關(guān)閉投料口，加熱回流反應(yīng)4 h，反應(yīng)完畢后，打開(kāi)冷卻水進(jìn)行冷卻，然后反應(yīng)液出料進(jìn)入過(guò)濾裝置過(guò)濾，濾液進(jìn)行處理，固體出料進(jìn)

12、入洗滌裝置中依次用水，95%乙醇洗滌，對(duì)廢水進(jìn)行三廢處理，乙醇經(jīng)處理后進(jìn)入回收罐回收處理，最后固體進(jìn)入干燥器中干燥得1-乙基-6,7,8-三氟-l,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，進(jìn)入下一工段。 第五工段 洛美沙星的制備在水解反應(yīng)釜中投料加入無(wú)水 2-甲基哌嗪、呲啶，關(guān)閉投料口，升溫于100攪拌反應(yīng)，反應(yīng)畢，反應(yīng)液出料進(jìn)行減壓蒸餾分去吡啶，吡啶進(jìn)入回收罐回收處理，殘留固體出料進(jìn)入洗滌裝置用水進(jìn)行洗滌，過(guò)濾，對(duì)水進(jìn)行三廢處理，最后出料在進(jìn)入燥器中干燥得白色粉末結(jié)晶洛美沙星，進(jìn)入下一工段。第六工段 鹽酸洛美沙星的制備在成鹽反應(yīng)釜中投料加入鹽酸、乙醇，關(guān)閉投料口，開(kāi)始進(jìn)行反應(yīng)使洛美沙星轉(zhuǎn)化成鹽酸洛

13、美沙星 ，反應(yīng)完畢后，打開(kāi)冷卻水冷卻，進(jìn)入洗滌裝置用乙醇洗滌，乙醇經(jīng)處理后進(jìn)入回收罐回收處理，最后固體出料在結(jié)晶塔中再用水重結(jié)晶、過(guò)濾、干燥得最終產(chǎn)品鹽酸洛美沙星。第三章 物料衡算3.1 物料衡算依據(jù) 設(shè)計(jì)任務(wù)： 1、設(shè)計(jì)項(xiàng)目：鹽酸洛美沙星車(chē)間 2、產(chǎn)品名稱(chēng)：鹽酸洛美沙星 3、產(chǎn)品規(guī)格：純度99.5% 4、批生產(chǎn)能力：50（純鹽酸洛美沙星：49.75；雜質(zhì)：0.25）5、安定制備共分六個(gè)工段，其中前五個(gè)工段都有化學(xué)反應(yīng)發(fā)生，反應(yīng)式如上原理圖所示。6、收率：還原工段收率：90% 縮合環(huán)合工段收率：90% 乙基化工段收率：90%水解工段收率：90%縮合工段收率：90%成鹽工段收率：90%總收率：9

14、0%90%90%90%90%90% = 53.1%基準(zhǔn)：物料衡算以批計(jì)算,物料單位為千克。 3.2 還原工段的物料衡算還原反應(yīng)崗位（收率：90%）（1） 投料：表1 還原反應(yīng)原料用量表原料名稱(chēng)規(guī)格摩爾配比批投料量分子量2,3,4-三氟硝基苯氫氣七水硫酸亞鐵氯化鈉水乙醇純度100%純度100%純度100%純度100%密度1.00/L純度100%密度0.79/L1.003.001.001.0016.675.1542.781.4567.1614.13300L300 L177.082.00278.0058.5018.0046.00（2） 計(jì)算過(guò)程： 還原反應(yīng)：原料投入量，計(jì)算結(jié)果填入表12,3,4-三

15、氟硝基苯用量：（5099.5%）387.8153.1%177.08=42.78氫氣用量：（5099.5%）387.8153.1%32=1.45七水硫酸亞鐵用量：67.16氯化鈉用量：14.13水用量：300 L乙醇用量：300 L 2,3,4-三氟苯胺的理論產(chǎn)量：35.53 實(shí)際產(chǎn)量：31.98 損失量：3.55（由于副反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)）A2,3,4-三氟苯胺的生產(chǎn)量：31.98B氫氣回收量：0.145C生成的水量：7.83 總水量=投入水+反應(yīng)生成水 =300+7.83 =307.83 D雜質(zhì)生成量：4.28 總雜質(zhì)量=雜質(zhì)生成量 =4.28（來(lái)源于副產(chǎn)物）E七水硫酸亞鐵剩余量：67.16F

16、氯化鈉剩余量：14.13G乙醇剩余量：237 A餾液分層B：油層C：水層A. 還原反應(yīng)出來(lái)的混合液：662.38B. 母液：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98b 七水硫酸亞鐵剩余量：67.16c 氯化鈉剩余量：14.13d 乙醇剩余量：237e 雜質(zhì)量：4.28f 水量：307.83C水層：a 七水硫酸亞鐵量：67.16b 氯化鈉量：14.13 c 水量：307.83D油層：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98 b 乙醇：237 c 雜質(zhì)量：4.28 A減壓蒸餾C：2,3,4-三氟苯胺粗品(含0.5%雜質(zhì))B：乙醇混合物A母液：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98 b 乙醇：237 c 雜質(zhì)

17、量：4.28B乙醇混合物：a 乙醇：237 b 雜質(zhì)量：4.08C2,3,4-三氟苯胺粗品：a 2,3,4-三氟苯胺：31.98 b 雜質(zhì)量：0.20還原工段物料衡算計(jì)算結(jié)果如下表2：表2 還原工段物料平衡一覽表進(jìn)料出料序號(hào)物料名稱(chēng)組成（%）數(shù)量（）序號(hào)物料名稱(chēng)組成（%）數(shù)量（）12,3,4-三氟硝基苯6.4642.781水層58.73389.12（1）FeSO47H2O10.1467.16（2）氯化鈉2.1314.132氫氣0.221.45（3）水46.46307.833七水硫酸亞鐵10.1467.162乙醇混合物36.39241.08（1）乙醇35.772374水45.28300（2）雜質(zhì)

18、0.624.085乙醇35.7723732,3,4-三氟苯胺粗品4.8632.186氯化鈉2.1314.13 （1）2,3,4-三氟苯胺4.8331.98 （2）雜質(zhì)0.030.20 4氫氣0.020.15合計(jì)100662.52合計(jì)100662.53第四章 PID流程圖及設(shè)備一覽表4.1 PID流程圖4.2 設(shè)備一覽表 序號(hào)名稱(chēng)規(guī)格數(shù)量備注1管式換熱器12反應(yīng)釜53反應(yīng)塔14冷凝器15過(guò)濾器16水洗槽2 7 閥門(mén)16第五章 總結(jié)洛美沙星是第三代喹諾酮類(lèi)強(qiáng)效廣譜殺菌劑，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌和部分厭氧菌有良好的抗菌作用。由于其抗菌譜廣，組織吸收分布良好，副作用小而備受患者青睞5。本文結(jié)合了

19、鹽酸洛美沙星的一條最佳合成路線對(duì)其進(jìn)行了工業(yè)工藝研究，按照生產(chǎn)的批量嚴(yán)格的進(jìn)行了物料衡算，以便于更好的設(shè)計(jì)其生產(chǎn)PID圖。從綠色化學(xué)的角度對(duì)每一工段所用到的剩余的原料、生產(chǎn)過(guò)程中用到的溶劑等進(jìn)行了回收處理，對(duì)生產(chǎn)中出現(xiàn)的廢水廢渣等進(jìn)行了三廢處理，確保該產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程不會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染。 通過(guò)這兩周的課程設(shè)計(jì)，不僅讓我對(duì)鹽酸洛美沙星這一藥物有了一些基本的認(rèn)識(shí)，對(duì)它的基本特性、制備原理等有了一定的了解，而且我也了解到了實(shí)驗(yàn)室工藝和工業(yè)工藝之間的差別。實(shí)驗(yàn)室的制備是少量生產(chǎn)，而工業(yè)的生產(chǎn)是大批量的，因此實(shí)際生產(chǎn)中要考慮的問(wèn)題更多，這就要求我們對(duì)每一個(gè)小地方都要有嚴(yán)格的態(tài)度，不僅設(shè)計(jì)過(guò)程要盡量符合綠色

20、化學(xué)的要求，也要考慮到以最少的原料投入量生產(chǎn)出一定量、一定純度的產(chǎn)品。因而此次的課程設(shè)計(jì)提高了我們?nèi)婵紤]問(wèn)題的能力，讓我獲益匪淺。參考文獻(xiàn):1 劉向輝，洛美沙星和阿莫西林多克隆抗體的制備及Ci-ELISA檢測(cè)方法的初步研究，鄭州大學(xué)碩士學(xué)位論文，2006, 10459: 112 Yasuo I, Hideo K, Eiichi E, et al. Piperazinyl quinolinecarboxylate eatera, JP, 1986, 65882(CA1986, 107:9670t)3 Yasuo I, Hideo K, Nobuo O, et al. 6-Fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-( subatitute dpiperazinyl) quinoline-3-carboxylic acid derivativea, US, 1985, (CA1985, 103: b)4 申永存、雛淑靜、李春香、盧星曉，鹽酸洛美沙星