藥物化學(xué)練習(xí)題

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上1、 天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。天然青霉素G的缺點(diǎn)為對酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，僅對革蘭陽性菌的效果好；細(xì)菌易對其產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)。在青霉素的側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向一內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對酶的穩(wěn)定性增加。在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)（如氨基，羧基或磺酸基等），擴(kuò)大了抗菌譜，不

2、僅對革蘭陽性菌有效，對多數(shù)革蘭陰性菌也有效。 2、 試從作用機(jī)理解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類抗腫瘤藥物的活性和毒性的差異。脂肪氮芥的氮原子的堿性比較強(qiáng)，其對生物大分子的烷化歷程是雙分子親核取代反映（SN2）。脂肪氮芥屬于強(qiáng)烷化劑，抗腫瘤活性強(qiáng)，但毒性也較大。芳香氮芥中氮原子上的孤對電子和苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，其作用機(jī)制也發(fā)生了變化，其烷化歷程為單分子親核取代反映（SN1）。和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子堿性較弱，烷基化能力也比較低，因此抗腫瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。3、以propranolol為例分析芳氧丙醇類-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系。Propranolol

3、 是在對異丙腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的非選擇性-受體阻滯劑, 結(jié)構(gòu)中含有一個氨基丙醇側(cè)鏈, 屬于芳氧丙醇胺類化合物，1位是異丙 氨基取代、3 位是萘氧基取代，C2為于性碳, 由此而產(chǎn)生的兩個對映體活性不一樣，左旋體活性大于右旋體, 但藥用其外消旋體。為了克服 Propranolol 用于治療心律失常和高血壓時(shí)引起的心臟抑制、發(fā)生支氣管痙攣、延緩低血糖的恢復(fù)等副作用 , 以 Propranolol 為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)并合成了許多類似物, 其中大多數(shù)為芳氧丙醇胺類化合物, 少數(shù)為芳基乙醇胺類化合物, 這兩類藥物的結(jié)構(gòu)都是由三個部分組成: 芳環(huán)、仲醇胺側(cè)鏈和N-取代基, 并具有相似的構(gòu)效關(guān)系：1.

4、 芳環(huán)部分可以是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán), 環(huán)上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2,4 或 2,3,6 同時(shí)取代時(shí)活性最佳。 2. 氧原子用 S 、CH2或NCH3 取代, 作用降低。 3. C2 為 S 構(gòu)型,，活性強(qiáng)，R 構(gòu)型活性降低或消失。 4.N 取代基部分以叔丁基和異丙基取代活性最高, 烷基碳原子數(shù)少于3或 N，N 雙取代活性下降。4、經(jīng)典H1受體拮抗劑有何突出的不良反應(yīng)？為什么？第二代H1受體拮抗劑如何克服這一缺點(diǎn)？經(jīng)典H1-受體拮抗劑最突出的毒副反應(yīng)是中樞抑制作用,可引起明顯的鎮(zhèn)靜,嗜睡.產(chǎn)生這種作用的機(jī)制尚不十分清楚,有人認(rèn)為這些藥物易通過血腦屏障,并與腦內(nèi)H

5、1受體有高度親和力,由此拮抗腦內(nèi)的內(nèi)源性組胺引起的覺醒反應(yīng)而致中樞抑制.第二代H1受體拮抗劑通過限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對外周H1受體的選擇性來發(fā)展新型非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥.如AcriVastine和Cetirizine就是通過引入極性或易電離基團(tuán)使藥物難以通過血腦屏障進(jìn)入中樞,克服鎮(zhèn)靜作用的.而Mizolastine,C1emastine和Loratadine則是對外周H1受體有較高的選擇性,避免中樞副作用.5、合成M受體激動劑和拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)有哪些異同點(diǎn)？相同點(diǎn):合成M膽堿受體激動劑與大部分合成M膽堿受體拮抗劑都具有與乙酰膽堿相似的氨基部分和酯基部分;這兩部分相隔2個碳的長度為最好.不同點(diǎn)

6、:在這個乙基橋上,激動劑可有甲基取代,拮抗劑通常無取代;酯基的?；糠?激動劑應(yīng)為較小的乙?；虬奔柞；?而拮抗劑則為較大的碳環(huán),芳環(huán)或雜環(huán);氨基部分,激動劑為季銨離子,拮抗劑可為季銨離子或叔胺;大部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯基的酰基a碳上帶有羥基,激動劑沒有;一部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯鍵可被-O-代替或去掉,激動劑不行.總之,合成M膽堿受體激動劑的結(jié)構(gòu)專屬性要大大高于拮抗劑. 6、12、簡述磺胺增效劑TMP的作用機(jī)制？1）與對氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA的應(yīng)用，起抑菌作用（2）對氨基苯磺酰胺基的長度為0.69nm，寬度為0.23nm， PABA分子的長

7、度為0.67nm，寬度為0.24nm，電荷分布也極為相似。（3）PABA是微生物合成二氫葉酸的原料（二氫葉酸合成酶）二氫葉酸（二氫葉酸還原酶）四氫葉酸輔酶F細(xì)菌DNA合成的一碳單位。（4）人可以從食物中攝取二氫葉酸，故不受影響。（5）代謝拮抗尋找新藥的途徑。7、簡述喹諾酮類的構(gòu)效關(guān)系。根據(jù)大量的有關(guān)資料研究，將喹諾酮類藥物的結(jié)構(gòu)通式構(gòu)效關(guān)系可總結(jié)如下：（1）吡啶酮酸的A 環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效基團(tuán)，變化較小。其中3位COOH和4位C=O與DAN促旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)合，為抗菌活性不可缺少的部分。 （2）B環(huán)可作較大改變，可以是并合的苯環(huán)（X=CH,Y=CH）、吡啶環(huán)(X=N,Y=CH)、嘧啶

8、環(huán)(X=N,Y=N)等。（3）l位取代基為烴基或環(huán)烴基活性較佳，其中以乙基或與乙基體積相近氟乙基或體積較大環(huán)丙基的取代活性較好。此部分結(jié)構(gòu)與抗菌強(qiáng)度相關(guān)。（4）2位引入取代基，其活性減弱或消失，2位為氮原子時(shí)，藥代動力學(xué)性能有改變，但其體外活性低于相應(yīng)的藥物。（5）5位可以引入氨基，但對活性影響不大。但可提高吸收能力或組織分布選擇性（6）6位引入氟原子可使抗菌活性增大，特別有助于對DAN促旋酶親和性，改善了對細(xì)胞的通透性。（7）7位引入五元或六元雜環(huán)，抗菌活性均增加，以哌嗪基最好。但也增加對中樞的作用。（8）8位以氟、甲氧基取代或與1位以氧烷基成環(huán)，可使活性增加。一、醫(yī)師向你提出咨詢。咨詢的病

9、例是：一個嚴(yán)重的車禍的受傷者趙某，轉(zhuǎn)院到你所在的醫(yī)院，從發(fā)生車禍到現(xiàn)在，原醫(yī)院對趙某使用嗎啡鎮(zhèn)痛，已有4個多月。趙某的主治醫(yī)生考慮到長期使用嗎啡，可能導(dǎo)致藥物的依賴性，并想到他曾在文獻(xiàn)上見過，有關(guān)生產(chǎn)廠家推出的較少藥物的成癮性的新鎮(zhèn)痛藥的報(bào)導(dǎo)。醫(yī)師想改換鎮(zhèn)痛藥物，并希望得到藥劑師的幫助。嗎啡 可待因 哌替啶 噴他佐辛1、 在本案例中，上面每一個藥物對阿片受體的作用如何？阿片受體有 三中不同類型，1，嗎啡選擇性差，因?yàn)?受體活性最強(qiáng)，嗎啡作為 受體典型的激活劑，成癮性最強(qiáng)，副作用大，剛性結(jié)構(gòu)的嗎啡以相同方式與受體結(jié)合。2可待因只有在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為嗎啡后才能與收益結(jié)合，降低了鎮(zhèn)痛活性，成癮性也降低。3

10、哌替啶為 受體激活劑，鎮(zhèn)痛約為嗎啡的1/10，作用時(shí)間較短，不良反應(yīng)輕，有成癮性。4噴他佐辛是 受體微拮抗劑， 受體激動劑，成癮性很小，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/62、什么是你的治療目標(biāo)？在保證一定強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用的情況下，最大程度降低對藥品的成癮性以及所產(chǎn)生的副作用。3、如果可能，你推薦給患者采用什么藥物？如果可能我推薦患者采用鎮(zhèn)痛較好，且成癮性很小的噴他佐辛，但應(yīng)防止濫用。也可以選氟痛新，其鎮(zhèn)痛作用比噴他佐辛強(qiáng)，且有安定和肌肉松弛作用。 二、患者李某，男，63歲，三年前被診斷患有高血壓，醫(yī)生給他服用依那普利（4-6）后，李某的血壓得到了很好的控制。孫先生和孫女士過去也連續(xù)多年服用依那普利，但均被其產(chǎn)生

11、的兩種副作用所煩惱，其中的一種副作用通過服用非處方抗炎藥，就很容易被克服，但另一種副作用對非處方藥和處方藥均無反應(yīng)，李某對此非常煩惱，并將其煩惱在最近的門診中向醫(yī)生反映，但醫(yī)生對李某的抱怨并不感到驚奇，并建議李某將依那普利改為咪達(dá)普利（4-7），一種和依那普利有相似的作用機(jī)制的降壓藥，但沒有依那普利的副作用，同時(shí)為了能更好的控制李某的血壓，醫(yī)生還建議他每天再服多一種最近被批準(zhǔn)的新藥氯沙坦（4-8），并向李某解釋，加服氯沙坦可以幫助他更好地控制血壓。 1. 闡明依那普利的作用機(jī)制，并解釋該類藥物為何可以用于治療高血壓。依那普利是依那普利拉的乙酯，依那普利水解后活性為依那普利拉，其為一種長效的血管

12、緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，能有效的阻斷血管緊張素1向血管緊張素2的轉(zhuǎn)化，以至使能促進(jìn)醛固酮分泌的血管緊張素2不能生成且滅活，從而治療高血壓。2. ACE抑制劑的哪一種特有的副作用不能夠通過對癥服用非處方藥和處方藥來加以克服?何種生化途徑可引起此種副作用?干咳，由于藥物在發(fā)揮ACE抑制作用的同時(shí)也阻斷了緩激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列素，慢反應(yīng)物質(zhì)神經(jīng)激肽A等刺激咽喉氣道的C受體所致。3. 闡述氯沙坦的作用機(jī)制，并解釋加服氯沙坦能更好控制李某的血壓的原因。氯沙坦能特異性拮抗血管緊張素2的受體AT，阻斷循環(huán)和局部組織中血管緊張素所致的動脈血管收縮、交感神經(jīng)興奮和壓力感受器敏感性增加等效應(yīng)，清理和持

13、久的見地血壓，使收縮壓和舒張壓均下降，從而起到降低血壓的效果。三、李某，女，58歲，自從三年前丈夫去世后就服用地西泮幫助睡眠。最近因胃潰瘍，醫(yī)生處方用西咪替丁。最近李某到你工作的藥房購買處方藥地西泮時(shí)，抱怨她現(xiàn)在早上起來鍛練時(shí)感到困難。 1、確定是否屬于用藥的問題。屬于用藥問題，因?yàn)榈匚縻擎?zhèn)靜催眠藥物，屬于中樞神經(jīng)抑制藥物，當(dāng)使用劑量小時(shí)可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，消除緊張和焦慮，中等劑量起催眠作用，而李某早期鍛煉感到困難時(shí)因?yàn)榉脛┝枯^大，且服用時(shí)間比較長的緣故，而且西咪替丁服用后會產(chǎn)生精神紊亂的副作用。2、在你作為藥劑師，為病人根據(jù)處方發(fā)售地西泮的時(shí)候，你對病人的醫(yī)師有什么建議？并解釋你的理由。服用

14、地西泮的時(shí)候應(yīng)注意劑量問題，劑量小時(shí)可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，消除緊張和焦慮，中等劑量起催眠作用，大劑量則使全身麻醉。四、一個兩歲的小孩被她心神錯亂的母親送到急診室，她告訴急診室大夫她的孩子大約吃了半瓶的對乙酰氨基酚片，洗胃后，你推薦口服5%的乙酰半胱氨酸。對乙酰氨基酚乙酰半胱氨酸1、對乙酰氨基酚的代謝途徑是什么？基于這種代謝方式，對這小孩應(yīng)服用何種急救藥物？對乙酰氨基酚體內(nèi)代謝的主要途徑是GYP450酶系催化，酚羥基和葡萄糖醛酸結(jié)合和硫酸結(jié)合，還有少量生成對肝細(xì)胞有毒害的N羥基乙酰氨酚，進(jìn)一步催化為N乙酰氨基醌，正常情況下該代謝產(chǎn)物可與內(nèi)源性的谷胱甘肽結(jié)合而解毒，但大量或過量服用會對乙酰氨基酚后，肝臟

15、內(nèi)的谷胱甘肽會被耗盡，N乙酰亞胺醌會進(jìn)一步與肝蛋白的親核集團(tuán)結(jié)合而引起肝壞死。各種含硫基的化合物可用于對乙酰氨基酚過量的解毒劑。2、使用乙酰半胱氨酸的理由是？因?yàn)橐阴０腚装彼嶂泻蠸H，為親核集團(tuán)，會使對乙酰氨基酚的代謝產(chǎn)物N乙酰亞胺醌與肝蛋白的親核集團(tuán)的反應(yīng)阻斷，乙酰半胱氨酸的SH與肝蛋白的SH競爭，而使乙酰半胱氨酸SH與N乙酰亞胺醌反應(yīng)，防止了肝壞死的發(fā)生。五、 李某今年45歲，是一位小學(xué)老師，最近被確診為乳腺癌，經(jīng)活組織檢查，X線檢查時(shí)可見腫塊是惡性的，并已轉(zhuǎn)移至周圍的淋巴結(jié)。醫(yī)生建議先進(jìn)行原發(fā)腫塊的切除及淋巴結(jié)的清掃，然后在進(jìn)行系統(tǒng)地化療。醫(yī)生如何給這位患者進(jìn)行化療呢？1請說明抗腫瘤藥

16、物氟尿嘧啶和環(huán)磷酰胺的作用機(jī)制和特點(diǎn)。（1）5FU及其衍生物在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)镕UDRP，與TS結(jié)合，在與輔酶5,10次甲基四氫葉酸作用，由于CF鍵穩(wěn)定，導(dǎo)致不能有效的合成TDRP，使酶失活，從而抑制DNA合成中所需嘧啶核苷途徑，抑制腫瘤細(xì)胞的生存和復(fù)制所需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。（2）環(huán)磷酰胺屬于生物烷化劑，在體內(nèi)所形成缺電子活潑中間體或其他有活性的親電性基因化合物，進(jìn)而與生物大分子中富含電子的基團(tuán)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。2是單用一個藥物還是兩者同時(shí)應(yīng)用？兩者同時(shí)應(yīng)用，前者起到干擾DNA合成的作用，后者是直接作用DNA，破壞其功能和結(jié)構(gòu)的藥物。3如果活組織檢查的結(jié)果表明是雌激素依賴性地乳腺癌，還可選用什么藥物？選擇抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑作為藥物，如：他莫昔芬，其對乳腺癌雌激素受體親和力較大。六、42歲于某為一電影演員，剛剛從熱帶拍片回來，幾天后出現(xiàn)交替的發(fā)燒和寒顫，醫(yī)生懷疑其感染瘧疾，經(jīng)血液培養(yǎng)證實(shí)感染了耐氯喹瘧原蟲并給出如下處方?？鼘幜蛩猁} 一次650mg 8小