5羥色胺綜合征解析

1、整理ppt15-5-羥色胺綜合征羥色胺綜合征整理ppt2簡(jiǎn) 介 5一羥羥色胺(5一HT)最早是從血清中發(fā)現(xiàn)的，又稱血清素，是人體重要的活性物質(zhì)。主要分布于松果體和下丘腦，可能參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能的調(diào)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5HT含量及功能異?？赡芘c精神病與偏頭痛等多種疾病的發(fā)病有關(guān)。 最早描述該綜合征是在1959年。1960年首次報(bào)道4例患者在服用高劑量左旋色氨酸(L-tryptaphan)+單氨氧化酶抑制劑(MAOI)后發(fā)生該綜合征。整理ppt3簡(jiǎn) 介 最近，美國(guó)、澳大利亞等國(guó)相繼發(fā)布了5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)與三環(huán)類抗抑郁藥或曲坦類藥物合用引致5-羥色胺綜合征(SS)的告誡，并

2、要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。整理ppt4概 念 5-羥色胺綜合征(SS)是由藥物及其相互作用產(chǎn)生的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞突觸間隙5-HT遞質(zhì)濃度過(guò)多所致的藥物不良反應(yīng),有可能危及生命,多數(shù)由治療性藥物、故意服藥或意外藥物相互作用引起。其主要臨床表現(xiàn)是認(rèn)知功能和行為改變、神經(jīng)肌肉異常、自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定等。整理ppt5病 因 影響5-HT生物合成、釋放、重吸收與降解 的因素,導(dǎo)致5一HT水平升高 機(jī)制有:過(guò)量使用色胺酸(5-HT的前體);使用可促進(jìn)5-HT釋放的藥物(如可卡因、苯丙胺和ecstasy);使用可抑制5-Hl，代謝的藥物(如單胺氧化酶抑制劑);過(guò)量使用選擇性5一HT再攝取抑制劑(SSRls);某些聯(lián)

3、合用藥(如SSRIs和氯米帕明、氟西汀和鋰，已知鋰具有輕度擬5-HT活性)。 從臨床證實(shí):三環(huán)類抗抑郁劑(TCAS)、MAOIs、SRI、鋰鹽、突觸前后的5-HT1A受體激動(dòng)劑及電抽搐治療(ECT)均可促進(jìn)5-HT在神經(jīng)間的傳遞。整理ppt6臨床表現(xiàn) 一般而言,包括三個(gè)方面: 精神與行為,如激越、興奮、輕躁狂及遲鈍等; 運(yùn)動(dòng)系統(tǒng),如肌陣攣、震顫、腱反射亢進(jìn)、偏身抽搐、緊張、構(gòu)音障礙及軟弱等; 自主神經(jīng)系統(tǒng),如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、出汗及腹瀉等。整理ppt7臨床表現(xiàn) 輕度5-羥色胺綜合征患者除了心動(dòng)過(guò)速外,一般無(wú)發(fā)熱。體格檢查可以發(fā)現(xiàn)有出汗、顫抖、瞳孔變大等自主神經(jīng)功能亢進(jìn)的表現(xiàn);神經(jīng)系統(tǒng)檢查可以發(fā)現(xiàn)有間

4、歇性的震顫、肌陣攣及腱反射亢進(jìn)。整理ppt8臨床表現(xiàn) 中度5-羥色胺綜合征患者有明顯的心動(dòng)過(guò)速、高血壓、高熱,體溫通常高達(dá)40,體檢可以發(fā)現(xiàn)瞳孔變大,腸鳴音亢進(jìn),皮膚顏色正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)患者下肢的肌陣攣和腱反射亢進(jìn)較上肢明顯,多數(shù)患者還有眼球的水平震顫?；颊叩木駹顟B(tài)也有相應(yīng)的改變,對(duì)外周環(huán)境高度敏感警覺,激惹性也較高整理ppt9臨床表現(xiàn) 重度5-羥色胺綜合征患者會(huì)出現(xiàn)以下癥狀:嚴(yán)重高血壓和心動(dòng)過(guò)速,往往可致突然休克,激越型譫妄,肌強(qiáng)直、肌張力增高,高熱(體溫可411),癲癇發(fā)作。實(shí)驗(yàn)室檢查可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和肌酐升高、代謝性酸中毒、彌漫性血管內(nèi)凝血、橫紋肌溶解、腎衰竭等表現(xiàn),患者的病死率相當(dāng)

5、高。整理ppt10診 斷 對(duì)SS的診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床多按Sternbach(1991年)提出的標(biāo)準(zhǔn): 在開始或增加劑量過(guò)程中使用5-HT能藥物時(shí),至少具備下列3項(xiàng)癥狀者:a)精神狀態(tài)改變(意識(shí)錯(cuò)亂,輕躁狂);b)激越;c)肌陣攣;d)腱反射亢進(jìn);e)出汗;f)寒戰(zhàn);g)震顫;h)腹瀉;i)共濟(jì)失調(diào);j)發(fā)熱。 上述癥狀非其他原因引起者(如感染、代謝、物質(zhì)濫用或戒斷綜合征等)。 上述癥狀出現(xiàn)前并未開始使用或加量使用神經(jīng)阻滯劑。整理ppt11診 斷 同時(shí),他還提出一個(gè)嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn), 輕度SS為肌震顫、意識(shí)模糊、共濟(jì)失調(diào); 中度為激越、寒戰(zhàn)、出汗、反射亢進(jìn); 重度為發(fā)熱、腹瀉、肌強(qiáng)直。整理ppt12診

6、斷 2003年Dunkley等提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn): 5周內(nèi)服用過(guò)5-HT能藥物,出現(xiàn)以下任何一種癥狀: 震顫、反射亢進(jìn);自發(fā)性陣攣;肌肉僵直,體溫38,眼震或誘導(dǎo)陣攣;眼震、激惹或出汗;誘導(dǎo)陣攣、易激惹或出汗。整理ppt13鑒別診斷 包括抗膽堿能藥物中毒、惡性高熱和抗精神病藥物惡性綜合征, 抗膽堿能綜合征；患者反射正常,并表現(xiàn)為“中毒綜合征”,即瞳孔散大,躁動(dòng)性譫妄,口腔黏膜干燥,皮膚發(fā)熱、干燥、有紅斑,尿潴留、腸鳴音消失。SS腸鳴音亢進(jìn)加上神經(jīng)肌肉異常、出汗和正常皮膚顏色可以區(qū)分5-HTS與抗膽堿能中毒綜合征整理ppt14鑒別診斷 惡性高熱:罕見的常染色體顯性遺傳疾病,由吸入揮發(fā)性麻醉藥誘發(fā)

7、的骨骼肌異常高代謝狀態(tài)。通常在吸入麻醉后數(shù)分鐘內(nèi)產(chǎn)生,以潮氣末CO2濃度升高、肌張力高、高熱、代謝性酸中毒為特征性表現(xiàn)。體格檢查可見皮膚花斑、紫紺、肢體僵直、腱反射減弱整理ppt15鑒別診斷 抗精神病藥物引起的惡性綜合征(NMS)和SS二者在精神癥狀方面的差異不明顯,如都有激越、興奮等,但NMS肌強(qiáng)直明顯,震顫不明顯,很少見到肌陣攣,而SS肌強(qiáng)直與陣攣均很明顯。在自主神經(jīng)癥狀上,NMS高熱明顯,而SS出汗雖明顯,但體溫并不很高。另外,NMS常伴發(fā)肌酸激酶(CK)上升,SS的CK變化未見報(bào)道,在預(yù)后方面,NMS的死亡率為20%50%,而SS的則很低。SS屬于一種急性病癥，常常在改變治療的ld內(nèi)發(fā)

8、生，而NMS則有較長(zhǎng)的潛伏期，不會(huì)很快發(fā)病。整理ppt16治療 輕微患者(如反射亢進(jìn)、震顫但無(wú)發(fā)熱)去除誘發(fā)疾病的藥物往往只需支持治療。 中等嚴(yán)重程度的患者需要積極糾正心肺異常和熱量異常,使用5-HT2A拮抗劑。 高熱患者(41. 1)是病情嚴(yán)重的患者,應(yīng)該接受上述各種治療,并加用快速鎮(zhèn)靜、神經(jīng)肌肉麻痹和經(jīng)口氣管插管。 無(wú)論5-HTS的嚴(yán)重程度如何,用苯并二氮艸卓類藥物控制躁動(dòng)是治療該綜合征的必要措施。 束縛身體是不可取的,這樣做可通過(guò)增強(qiáng)與嚴(yán)重乳酸酸中毒和高熱相關(guān)的肌肉收縮而增加病死率。如果采用了身體束縛,則應(yīng)立即更換為化學(xué)鎮(zhèn)靜。整理ppt17治療 1停用誘發(fā)藥物；如5-HT能藥物。 2對(duì)癥

9、支持治療,維持生命體征平穩(wěn)。 MAOI所致低血壓可使用小劑量交感胺類,如去甲腎上腺素、去氧腎上腺素、腎上腺素升高血壓。 高血壓和心動(dòng)過(guò)速可使用硝普鈉、艾司洛爾對(duì)癥處理。 控制高熱需要減少肌肉過(guò)多的活動(dòng)。對(duì)中度患者而言,苯二氮類藥物有效,在重度患者,體溫常超過(guò)411,應(yīng)該立即氣管插管,維持通氣,給予肌松藥,如維庫(kù)溴銨。整理ppt18治療 避免使用琥珀酰膽堿,因?yàn)槠淇芍聶M紋肌溶解產(chǎn)生高血鉀,致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)較高。 還有報(bào)道SS患者使用溴隱亭和丹曲林鈉出現(xiàn)體溫急劇升高而致死亡,所以現(xiàn)在不推薦使用該藥。 雖然很多研究中給患者退熱藥降低體溫,但現(xiàn)在的研究認(rèn)為,本綜合征高熱的原因是肌張力高,所以退熱藥無(wú)效

10、。整理ppt19治療 藥理學(xué)為導(dǎo)向治療 主要是5-HT2A拮抗劑。賽庚啶治療5-HTS需要的劑量可能為24 h中1232 mg,該劑量可結(jié)合85%95%的5-HT受體。首次劑量賽庚啶12 mg,若癥狀持續(xù)存在,則每2小時(shí)給藥2 mg。維持劑量為每6小時(shí)使用賽庚啶8 mg。賽庚啶只有口服劑型,但可以將藥片碾碎后經(jīng)鼻飼管給藥。有5-HT2A拮抗劑活性的非典型抗精神病藥物在治療5-HTS時(shí)有用。舌下給10 mg奧氮平治療5-HTS已在臨床應(yīng)用,但其療效有待進(jìn)一步研究。對(duì)于嚴(yán)重病例可考慮肌內(nèi)注射氯丙嗪50100 mg,以緩解癥狀。整理ppt20治療 臨床常用藥物劑量如下: 氯丙嗪30200mg口服/肌

11、注,每日3次 普萘洛爾20320mg口服,每日2次 美西麥角48mg口服,每日1次 硝酸甘油5200g/分,靜脈注射 氟哌啶醇27mg肌注/口服,每日3次 勞拉西泮052mg靜脈注射/肌注/口服,每日3次整理ppt21預(yù) 防 隨著人們對(duì)抑郁癥的認(rèn)識(shí)不斷加深,抗抑郁藥的應(yīng)用將越來(lái)越廣泛。臨床醫(yī)生在應(yīng)用過(guò)程中要隨時(shí)警惕SS的發(fā)生。充分了解不同藥物的藥理學(xué)知識(shí)對(duì)預(yù)防SS的發(fā)生具有重要意義。同時(shí)關(guān)注以下諸點(diǎn)對(duì)于預(yù)防本綜合征也十分重要。整理ppt22預(yù) 防 單藥治療 在治療過(guò)程中盡量選擇單藥治療,在增加劑量時(shí)應(yīng)認(rèn)真注意觀察患者對(duì)藥物的反應(yīng)。更換藥物時(shí)要充分考慮前一種藥物的代謝情況，避免在更換藥物時(shí)由于前

12、一種藥物尚未充分代謝而導(dǎo)致5-HT過(guò)多蓄積并誘發(fā)SS。整理ppt23可誘發(fā)SS的相關(guān)藥物（單藥） 三環(huán)類抗抑郁藥：氯米帕明及其他三環(huán)類抗抑郁藥； 選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)：舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭 MAOI：苯乙肼、嗎氯貝胺*、氯吉蘭、異卡波肼 其他抗抑郁藥：曲唑酮、奈法唑酮、文拉法辛 抗焦慮藥：丁螺環(huán)酮整理ppt24可誘發(fā)SS的相關(guān)藥物（單藥） 抗癲癇藥：丙戊酸鈉、卡馬西平 止痛劑：哌替啶、芬太尼、曲馬多、噴他佐辛 羥考酮、氫可酮 抗嘔吐藥：昂丹司瓊、格拉司瓊、甲氧氯普胺 抗偏頭痛藥：舒馬普坦整理ppt25可誘發(fā)SS的相關(guān)藥物（單藥） 抗微生物藥：利奈唑胺

13、(有單胺氧化酶抑制作用)、利托那韋 (干擾P450異構(gòu)3A4)； 中樞性鎮(zhèn)咳藥：右美沙芬 致依賴性物質(zhì)：3,4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺、麥角乙二胺(l、5-甲氧基二異丙基色胺、敘利亞蕓香(具有單胺氧化酶抑制作用)； 食物、草藥類：色氨酸、南洋森屬植物人參、貫葉連翹提取物 其他藥物：碳酸鋰。整理ppt26預(yù) 防 危險(xiǎn)藥物的聯(lián)用 通常應(yīng)避免有可能誘發(fā)SS的藥物之間的聯(lián)合用藥，如果不得不聯(lián)合用藥，要充分了解藥物相互作用，估計(jì)SS發(fā)生的可能性，并與患者及其家屬充分溝通。一旦開始聯(lián)合用藥，應(yīng)密切觀察患者對(duì)藥物的反應(yīng)，如果發(fā)生SS應(yīng)及時(shí)處理整理ppt27預(yù) 防 潛在危險(xiǎn)藥物的聯(lián)用 除上面提到的利奈唑胺、減

14、肥藥、貫葉連翹提取物制劑外，還有些藥物，如異煙肼、呋喃唑酮，具有潛在的抑制單胺氧化酶的藥理作用。雖然這些藥物與抗抑郁藥、曲坦類抗偏頭痛藥聯(lián)合應(yīng)用至今僅有誘發(fā)SS的個(gè)案報(bào)道，但在聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，亦應(yīng)警惕。在服用抗抑郁藥的心血管疾病患者中，使用硝酸甘油應(yīng)格外警惕。因?yàn)橛腥酥赋?，硝酸甘油?duì)單胺氧化酶A活性有抑制作用，增加發(fā)生SS的風(fēng)險(xiǎn)。整理ppt28配伍后可誘發(fā)SS的藥物 色氨酸+MAOI、+SSRI； SSRI+MAOI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+曲坦類抗偏頭痛藥、+羥考酮、+氫可酮、+多巴胺降解酶抑制劑、+丙戊酸鈉、+卡馬西平、+鋰劑、+噴他佐辛、+麻黃素、+右美沙芬； MAOI+色氨酸、+SSRI、+三

15、環(huán)類抗抑郁藥、+四環(huán)類抗抑郁藥、+奈法唑酮、+曲唑酮、+哌替啶、+右美沙芬；整理ppt29配伍后可誘發(fā)SS的藥物 三環(huán)類抗抑郁藥+MAOI、+SSRI、+曲唑酮、+鋰劑、+活性甲硫胺酸； 曲唑酮+MAOI、+SSRI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+丁螺環(huán)酮、+哌甲酯； 其他：左旋多巴+溴隱亭；氯氮平+鋰劑；曲馬多、文拉法辛+米塔扎平整理ppt30配伍后可誘發(fā)SS的藥物 減肥藥 其中擬5-HT能食欲抑制藥,如芬氟拉明、右芬氟拉明；同時(shí)影響兒茶酚胺和5-HT能 食欲抑制藥，如芬普雷司、環(huán)咪唑吲哚、氯芐雷司、馬吲哚、美芬雷司、西布曲明等與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用，也應(yīng)警惕發(fā)生SS的可能性。整理ppt31引起5-HT濃

16、度升高的相關(guān)藥物SSRI; 舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭抗抑郁; 丁螺環(huán)酮、氯米帕明、曲唑酮、奈法唑酮、文法拉辛MAOI; 硫酸苯乙肼、嗎氯貝胺、氯吉蘭、異卡波肼抗驚; 厥丙戊酸鈉止痛; 哌替啶、芬太尼、曲馬朵、噴他佐辛止吐; 昂丹司瓊、格雷司瓊、甲氧普魯胺抗偏頭痛; 舒馬普坦減肥; 西布曲明抗生素; 利奈唑酮、利托那韋非處方類; 右美莎芬藥物濫用;3, 4亞甲基二氧基甲基苯丙胺、麥角乙二胺、N,N-二異丙基-5-甲氧基色胺等食品和草藥;色氨酸、參三七、貫葉金絲桃/其他; 碳酸鋰整理ppt32預(yù) 防 老年人用藥 由于經(jīng)?；加行难芗膊。⒔?jīng)常服用多種藥物，老年人發(fā)生SS的風(fēng)險(xiǎn)高

17、于其他人。因此,在老年人應(yīng)用5-HT能藥物時(shí)更應(yīng)格外慎重整理ppt33預(yù) 防 對(duì)難治性抑郁癥病人應(yīng)用5-HT能藥物的聯(lián)合治療需謹(jǐn)慎,尤其是應(yīng)用半衰期較長(zhǎng)的藥物如氟西汀,對(duì)高齡患者或伴有高血壓、動(dòng)脈硬化、血管內(nèi)皮受損的患者,應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生的嚴(yán)格監(jiān)控下使用,及早發(fā)現(xiàn)5-HT綜合征癥狀,及時(shí)停藥,并進(jìn)行對(duì)癥處理和支持治療。整理ppt34結(jié) 語(yǔ) 神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的作用已被廣泛研究,基礎(chǔ)研究遠(yuǎn)超過(guò)臨床, 超過(guò)85%的醫(yī)師不知道5-HTS是一個(gè)臨床診斷 5-HTS往往認(rèn)識(shí)不足,預(yù)防意識(shí)差，誤診率高 在接受過(guò)量選擇性5-HT再攝取抑制劑治療的患者中, 5-HTS的發(fā)病率為14%16%整理ppt35病例1 患者

18、男, 64歲。抑郁癥病史10年,曾口服阿米替林、帕羅西汀(商品名:賽樂(lè)特),病情緩解后停藥。近7 d病情復(fù)發(fā),服用帕羅西汀20 mg/d,漸加至30 mg/d,奎硫平(商品名:思瑞康)25 mg/d。2008年7月患者因煩躁、言語(yǔ)亂、手顫入院,頭顱CT等檢查未發(fā)現(xiàn)異常。1 h后突然出現(xiàn)譫妄狀態(tài),躁動(dòng)不安,大聲喊叫,四肢無(wú)目的亂動(dòng),手顫,肌肉陣攣,出汗,呼吸急促,反射亢進(jìn),血壓21. 3/13. 9 kpa,心率110次/min,呼吸30次/min,體溫37. 2。診斷為5-羥色胺(5-HT)綜合征。給予肌內(nèi)注射氯硝西泮,補(bǔ)充電解質(zhì)溶液,口服賽庚啶等, 24 h后病情穩(wěn)定,生命體征漸平穩(wěn)。整理p

19、pt36病例2 患者男, 55歲。診斷為抑郁癥。病情時(shí)有波動(dòng),先后用過(guò)氯米帕明、帕羅西汀及文拉法辛治療。后使用馬普替林150200 mg/d, 20 d后加用氟西汀20 mg/d,情緒好轉(zhuǎn)35 d后突然表情茫然,煩躁,陣發(fā)性肌肉陣攣,多汗,呼吸困難,腱反射亢進(jìn),測(cè)血壓22. 7/16. 0 kpa,心率110次/min,體溫37. 5,頭顱CT等檢查未發(fā)現(xiàn)異常。診斷為5-HT綜合征。給與吸氧、補(bǔ)充電解質(zhì)溶液、肌內(nèi)注射氯硝西泮,口服賽庚啶等, 3 d后生命體征漸平穩(wěn),不良反應(yīng)消失。整理ppt37分 析 病例1出現(xiàn)5個(gè)主要癥狀(譫妄、多汗、肌陣攣、震顫、反射亢進(jìn))和3個(gè)次要癥狀(心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促

20、、血壓增高)。 病例2出現(xiàn)5個(gè)主要癥狀(心境高漲、紊亂、多汗、肌陣攣、反射亢進(jìn))和3個(gè)次要癥狀(心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、血壓增高),均符合上述5-HT綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)。 加量過(guò)快、長(zhǎng)時(shí)間大量用藥和藥物組合與5-HT綜合征相關(guān),其發(fā)病機(jī)制可能為帕羅西汀、氟西汀均能抑制肝臟P4502D6酶和3A4酶系統(tǒng),奎硫平和馬普替林分別經(jīng)過(guò)上述酶代謝,導(dǎo)致這些藥物的血藥濃度升高,增加其發(fā)生5-HT綜合征危險(xiǎn)性。整理ppt38病例3患者女性, 42歲。以眠差、四肢無(wú)力、多汗2 d之主訴入院。患者家屬代訴因“抑郁癥”發(fā)作服用博樂(lè)欣、阿米替林、碳酸鋰及對(duì)癥處理治療1個(gè)月好轉(zhuǎn)。2 d前突然出現(xiàn)晚上睡眠差,每天睡眠不足8 h,四肢發(fā)軟、無(wú)力,不能做家務(wù)及農(nóng)活,生活不能自理需人照顧,并且全身多汗,飲食欠佳,不能與人正常交談,大小便正常。病期無(wú)寒戰(zhàn)、高熱驚厥癥狀。既往有“心境障礙”,呈雙相型,多次治療均好轉(zhuǎn)。無(wú)手術(shù)、外傷史及其他軀體異常情況。體檢: T 365, P93次/min,R 20次/min,BP 130/70 mm Hg。全身皮膚黏膜未見黃染、皮疹、出