骨質(zhì)疏松指南解讀

1、會計學(xué)1骨質(zhì)疏松指南解讀骨質(zhì)疏松指南解讀第1頁/共58頁第1頁/共58頁第2頁/共58頁第2頁/共58頁第3頁/共58頁正常骨正常骨骨質(zhì)疏松性骨骨質(zhì)疏松性骨WHO 定義定義1“骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病” NIH 定義定義2“骨質(zhì)疏松癥是以骨強度下降、骨折風(fēng)險性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病” 1. Genant HK， et al. Osteoporos Int. 1999；10:259-264. 2. Osteoporosis prevention， diagnosis， and therapy. JAMA. 2001；285:785-

2、795. 第3頁/共58頁第4頁/共58頁1.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第4頁/共58頁第5頁/共58頁n女性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險性（40%）高于乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的總和，男性一生發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的危險性（13%）高于前列腺癌。女性女性20.7%男性男性14.4%50歲以上人群總患病率歲以上人群總患病率原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第5頁/共58頁第6頁/共58頁原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第6頁/共58

3、頁第7頁/共58頁原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第7頁/共58頁第8頁/共58頁第8頁/共58頁第9頁/共58頁n指非外傷或輕微外傷發(fā)生的骨折，發(fā)生了脆性骨折臨床上即可診斷骨質(zhì)疏松癥診斷骨質(zhì)疏松癥的通用指標脆性骨折骨密度低下原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第9頁/共58頁第10頁/共58頁原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第10頁/共58頁第11頁/共58頁正常骨量低 骨質(zhì)減少骨質(zhì)疏松癥重度骨質(zhì)疏松癥 11 2.52.5 2.5并伴有

4、脆性骨折診斷診斷T值值T值用于表示絕經(jīng)后婦女和大于50歲男性的骨密度水平。對于兒童、絕經(jīng)前婦女以及小于50歲的男性，其骨密度水平建議用Z值表示： Z值= (測定值-同齡人骨密度均值)/ 同齡人骨密度標準差原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第11頁/共58頁第12頁/共58頁第12頁/共58頁第13頁/共58頁骨形成標志物骨形成標志物骨吸收標志物骨吸收標志物血清堿性磷酸酶（ALP）空腹2小時的尿鈣/肌酐比值骨鈣素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨堿性磷酸酶（BALP）血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）1型原膠原C-端前肽(PI

5、CP)尿吡啶啉（Pyr）1型原膠原N-端前肽（PINP）尿脫氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型膠原交聯(lián)C-末端肽（U-CTX）尿1型膠原交聯(lián)N-末端肽（U-NTX）國際骨質(zhì)疏松基金會（IOF）推薦的敏感性相對較好指標是：1型原膠原N-端前肽(PINP)血清1型膠原交聯(lián)C-末端肽（S-CTX）原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南.中國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志.2011;4(1):2-17.第13頁/共58頁第14頁/共58頁第14頁/共58頁第15頁/共58頁第15頁/共58頁第16頁/共58頁第16頁/共58頁第17頁/共58頁膦酸基團是藥物與骨組織羥基膦灰石結(jié)合的關(guān)鍵部位，決定藥物的生化特性R2R1R2 基團

6、決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結(jié)合力當(dāng)R1 基團是羥基時，可以增加藥物與骨的結(jié)合力R1 = OH, R2 = CH2 利塞膦酸R1 = OH, R2 = (CH2)2NH2 帕米膦酸R1 = OH, R2 = (CH2)3NH2 阿侖膦酸NR1 = OH, R2 = CH2 唑來膦酸NN第17頁/共58頁第18頁/共58頁不含氮雙膦酸含氨基側(cè)鏈雙膦酸含氮環(huán)鏈雙膦酸R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHA

7、M G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759第18頁/共58頁第19頁/共58頁 1

8、970 1980 1990 2000含氮環(huán)形側(cè)鏈具有更強的抗骨吸收效果，效果強于依替膦酸約10,000倍R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates, From Bench to Beside Ann. N.Y. Acad. Sci. 1068: 367401 (2006). R. GRAHAM G. RUSSELL, Bisphosphonates，An Update on Mechanisms of Action and How These Relate to Clinical EfficacyR. GRAHAM G. RUSSELL, Mechanisms

9、of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy. Osteoporos Int (2008) 19:733759第19頁/共58頁第20頁/共58頁與骨礦鹽結(jié)合BPBPBPBPBoneBPBPBPBPBPBPBPBoneBoneBPBPBPBPBP = bisphosphonatesCourtesy of Professor M. Rogers.在骨吸收活躍的部位濃集重釋放以及細胞的再吸收喪失骨吸收能力第20頁/共58頁第2

10、1頁/共58頁雙香葉基基焦磷酸（GGPP） 細胞存活信號傳導(dǎo)含氮雙膦酸類藥物對于FPP合成酶的作用Masarachia et al Bone 1996; 19:281 Coxon et al Bone 2008; 42:848x急性反應(yīng)單核細胞攝入含氮雙膦酸藥物后IPP累積IPPIPPIPPIPP與-T細胞表面受體結(jié)合 含氮雙膦酸藥物：阿侖膦酸伊班膦酸帕米膦酸利塞膦酸唑來膦酸破骨細胞功能與存活必需的異戊烯化蛋白第21頁/共58頁第22頁/共58頁ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; IBA, ibandronate; RIS,

11、risedronate; ZOL, zoledronic acid.Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627.0124羥磷灰石CLO ETD RIS IBA ALN ZOL3KL (L/mol x 106)吸附力指數(shù), KL第22頁/共58頁第23頁/共58頁*ALN, alendronate; CLO, clodronate; ETD, etidronate; FPP, farnesyl pyrophosphate; IBA, ibandronate; PAM, pamidronate; RIS, risedronate; ZOL, zoledro

12、nic acid.1. Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242. 2. Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751.FPP 合成酶活性 (% control)*0255075100ETD PAM*IBA RIS*ZOL*P .001雙膦酸類藥物 (0.1 M)ALN*顱骨 (IC50 M)0.00.10.20.30.4CLO PAMIBA RIS ZOLALNFPP 合成酶1顱骨骨吸收 2第23頁/共58頁第24頁/共58頁1.Green JR, et al. J

13、 Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 2. Data on file, Novartis體外 顱骨檢測：吸收抑制與礦化抑制治療比治療比礦化抑制吸收抑制化合物400200.05阿侖膦酸鹽IC50 (M) 2IC50 (M)1500帕米膦酸鹽1000.215,0000.00230唑來膦酸0.4氯屈膦酸鹽50125利塞膦酸鹽0.0160060.02伊班膦酸鹽40084.0依替膦酸鹽102.5第24頁/共58頁第25頁/共58頁極低血藥濃度骨組織中藥物濃度很高總體安全性維持正常結(jié)構(gòu)機械能力維持重建能力正常礦化HONNOO=PPOHOHOHOH獨特的結(jié)構(gòu)與骨的高度親和力是一種

14、強效破骨細胞抑制劑+BPBPBPBP骨BPBPBP高度攝取通過循環(huán)實現(xiàn)高度再吸附BP 脫落率低BPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBPBP第25頁/共58頁第26頁/共58頁5 mg/y劑量血液骨組織61%3 mg39%24小時內(nèi)通過腎臟排2mg1,2唑來膦酸5 mgIV: 100%生物利用度需要劑量*當(dāng)給與唑來膦酸5mg時, 100%藥物即5mg進入血液循環(huán)系統(tǒng).61%的藥物, 即3mg立即在骨表面形成保護層剩余的2mg藥物(約39%)在24小時內(nèi)迅速通過腎臟排出體外, 因此藥物在循環(huán)系統(tǒng)暴露的時間僅為短暫的用藥后時間. 一年內(nèi)至再次用藥前, 唑來膦酸在循環(huán)系統(tǒng)藥物量非常少, 因此不

15、會帶來其他副反應(yīng). 第26頁/共58頁第27頁/共58頁5 mg/y5 mg61%劑量血漿骨3 mg39% 24小時內(nèi)通過腎臟排出2mg1,2唑來膦酸0.7 mg52%48%通過腎臟排出1,30.4 mg70 mg/w 阿倫膦酸 口服: 99%經(jīng)過消化系統(tǒng), 而不被吸收IV: 100%生物利用度需要劑量*0.08*1.52*約1:20口服阿倫70mg/周, 由于生物利用度僅為不到1%, 因此很少量的藥物進入循環(huán)系統(tǒng). 70mg中的絕大部分藥物未被吸收, 并有可能給患者帶來胃腸道不良反應(yīng). 很少吸收入血的藥物中, 僅有部分與骨表面結(jié)合, 其余通過腎臟排出體外,為達到同樣提升骨密度的療效, 阿倫在

16、骨表面結(jié)合藥物的量應(yīng)為唑來膦酸的20倍.因此, 比較與骨表面結(jié)合藥物的量, 唑來膦酸用藥后于骨組織結(jié)合的藥物量足以提供全年的骨骼保護. 而阿倫則僅結(jié)合一小部分,因此需要患者長時間持續(xù)每周用藥.第27頁/共58頁第28頁/共58頁阿侖膦酸鈉阿侖膦酸鈉依替膦酸鈉依替膦酸鈉伊班膦酸鈉伊班膦酸鈉利噻膦酸鈉利噻膦酸鈉唑來膦酸注唑來膦酸注射液射液適應(yīng)癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥男性骨質(zhì)疏松癥糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥物引起的骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效用法口服70mg/周或10mg/日空腹，保持直立口服0.2g/次，每日二

17、次兩餐間服用靜脈注射2mg/三月口服5mg/日或35mg/周空腹，保持直立靜脈注射5mg/年注意胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎慎用腎功能損害者、孕婦及哺乳期婦女慎用肌酐清除率35ml/分不用胃及十二指腸潰瘍、反流性食管炎慎用肌酐清除率35ml/分不用第28頁/共58頁第29頁/共58頁唑來膦酸5mg顯著增加各部位骨密度第29頁/共58頁第30頁/共58頁唑來膦酸降低臨床骨折風(fēng)險第30頁/共58頁第31頁/共58頁胃腸道胃腸道反應(yīng)反應(yīng)流感樣流感樣不良反應(yīng)不良反應(yīng)腎功能腎功能下頜骨壞死下頜骨壞死心房纖心房纖顫顫非典型性非典型性骨折骨折口服雙膦酸鹽輕度上腹疼痛反酸等食管炎胃潰瘍癥狀無肌酐清除率35m

18、l/分不用罕見對患有嚴重口腔疾病或需要接受牙科手術(shù)的患者不建議不確定長期應(yīng)用，非典型性骨折的少數(shù)報道，確切原因尚不清楚靜脈雙膦酸鹽無一過性發(fā)熱、骨痛、肌痛，3天后緩解第31頁/共58頁第32頁/共58頁Siris ES, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:1013-1022第32頁/共58頁第33頁/共58頁100020406080更方便更好地適應(yīng)生活方式更希望長期使用總體傾向性每年一次靜脈輸注兩種治療均可每周一次口服片劑(n = 221)(n = 221)(n = 221)(n = 220)72.4%79.2%71.5%78.7%19.5%9%19.5%11.8%

19、13.6%7.2%8.1%9%患者反應(yīng)% McClung M, et al. Bone. 2007;41:122-128.第33頁/共58頁第34頁/共58頁第34頁/共58頁第35頁/共58頁適應(yīng)證適應(yīng)證療效療效用法用法注意注意安全性安全性鮭魚降鈣素絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥鼻噴劑應(yīng)用劑量為200 IU/日注射劑50 IU/次，27次/周皮下或肌肉注射面部潮紅、惡心偶有過敏現(xiàn)象良好鰻魚降鈣素絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥注射劑，20 U/周，肌肉注射面部潮紅、惡心偶有過敏現(xiàn)象良好第35頁/共58頁第36頁/共58頁鮭魚降鈣素作用機制第36頁/共58頁第37頁/共58頁降鈣素的鎮(zhèn)痛作用機理第37頁/共58頁第38頁/

20、共58頁降鈣素有效逆轉(zhuǎn)圍手術(shù)期快速骨丟失第38頁/共58頁第39頁/共58頁第39頁/共58頁第40頁/共58頁促骨形成藥物-甲狀旁腺激素(PTH )甲狀旁腺激素甲狀旁腺激素適應(yīng)癥適應(yīng)癥FDA：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥伴骨折高風(fēng)險；男性原發(fā)性或性腺功能低下性骨質(zhì)疏松癥：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥伴骨折高風(fēng)險；男性原發(fā)性或性腺功能低下性骨質(zhì)疏松癥伴高骨折風(fēng)險（提升骨密度）；伴高骨折風(fēng)險（提升骨密度）；GIOP伴骨折高風(fēng)險伴骨折高風(fēng)險EMA：絕經(jīng)后及男性骨質(zhì)疏松癥伴骨折高風(fēng)險；：絕經(jīng)后及男性骨質(zhì)疏松癥伴骨折高風(fēng)險；GIOP伴骨折高風(fēng)險伴骨折高風(fēng)險SFDA：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥伴骨折高風(fēng)險：絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥伴骨折高風(fēng)險療

21、效療效升高骨密度升高骨密度, 降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險降低椎體和非椎體骨折風(fēng)險用法用法20 g/天，皮下注射；最長療程：天，皮下注射；最長療程：2年年注意注意應(yīng)監(jiān)測血鈣水平應(yīng)監(jiān)測血鈣水平防止高鈣血癥的發(fā)生防止高鈣血癥的發(fā)生安全性安全性合并合并Pagets病、骨骼疾病放射治療史、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及合并高鈣血癥避免使用病、骨骼疾病放射治療史、腫瘤骨轉(zhuǎn)移及合并高鈣血癥避免使用第40頁/共58頁第41頁/共58頁促骨形成藥物-甲狀旁腺激素(PTH )第41頁/共58頁第42頁/共58頁PTH治療18個月提升骨密度第42頁/共58頁第43頁/共58頁rhPTH(1-34)降低新發(fā)椎體骨折危險第43頁/共58頁第44頁/共58頁第44頁/共58頁第45頁/共58頁Selective Estrogen Receptor Modulator 選擇性雌激素受體調(diào)劑劑（SERMs）第45頁/共58頁第46頁/共58頁SERMs （雷洛昔芬）第46頁/共58頁第47頁/共58頁第47頁/共58頁第48頁/共58頁其他治療骨質(zhì)疏松癥藥物-鍶鹽第48頁/共58頁第49頁/共58頁第49頁/共5