FDA新藥申請程序

1、美國美國FDA藥物審批藥物審批主講人：李兆陽主講人：李兆陽(Zhaoyang Li)化學博士、律師化學博士、律師美國翰宇國際律師事務所美國翰宇國際律師事務所Squire, Sanders & Dempsey LLP001-415-393-9885FDA藥物審批的基本法律 食品、藥物及美容物品法（Food, Drug, and Cosmetic Act）第5章第505分章 聯邦政府法規(guī)（Code of Federal Register)第21章第312、第314和第514分章Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA藥物申請的基本種類 研究性藥物申請 (Investi

2、gational Drug Application) 新藥申請(New Drug Application) 生物藥物許可申請 DNA類藥物（virus plasmid, etc) 血清制品 毒素（toxin）和毒素抗體（antibody） 飽含或少于40個氨基酸的合成多肽類藥物 關鍵是臨床試驗(Clinical Trials) 試驗對象的風險大Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗 第一期臨床試驗(Phase 1 clinical trial) 確定人體代謝機制和藥學行為(20-80個對象)，了解增加藥劑量的副作用，以及（如果可能）有效性 為后面的臨床試驗作準

3、備 第二期臨床試驗(Phase 2 clinical trial) 對照試驗(Controlled clinical trial)，以確定藥物對某項疾病的有效性，并確定該藥物的短期副作用及風險，幾百個試驗對象 第三期臨床試驗(Phase 3 clinical trial) 擴大試驗，確定有效性及安全性數據，以進行效益/風險評估Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗 控制試驗的方法 安慰劑對照試驗(placebo concurrent control) 劑量對照試驗(dose-comparison concurrent control) 非治療對照試驗(no-t

4、reatment concurrent control) 積極治療對照實驗(active-treatment concurrent control) 病史對照試驗(historical control)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA藥物申請的基本組織結構 FDA 內部審查委員會(Institutional Review Board) (IRB) 藥物申請方(Sponsor) 藥物臨床試驗研究人員(Investigator) 藥物臨床試驗對象(subject) 需要保護的對象Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA藥物申請的基

5、本組織結構 IRB 功能：確保臨床試驗的安全性與臨床試驗對象的權益 利益必須基于臨床試驗對象本身的直接利益 不能基于對社會的利益 不能是遠期利益 組成：至少5人，必須有一位非科學背景的成員（一般是律師或商業(yè)人員、必須有一位具科學訓練的成員） 職責：審批并持續(xù)審查每一項臨床試驗(功能與職責相當于FDA，但立場必須獨立與專業(yè)) 利益沖突 臨床試驗人員不能成為IRB成員Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA藥物申請的基本組織結構 臨床試驗研究人員 技術訓練和背景 簡歷要提交FDA 利益沖突問題 與臨床試驗相關的財務必須公開 與申請方之間的財務安排與臨床試驗結果無關 臨

6、床試驗人員在申請方無相當的利益（包括股票等小于25,000元） 保證臨床試驗結果公正可信Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.FDA藥物申請的基本組織結構 臨床試驗對象 臨床試驗對象必須同意(Informed consent) 解釋藥效 解釋風險 緊急情況下可以免除同意 有立即死亡風險 同意無法獲得 比如病人昏迷等Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗申請 臨床試驗申請 Form FDA-1571 標明IRB會持續(xù)審查臨床試驗 臨床試驗介紹及總體計劃 藥物活性物質 前期人體經歷 總體試驗計劃 包含藥理機制，可治療疾病，下一年度臨床試驗

7、種類，總體試驗方法，所需試驗人數，基于動物試驗的各類風險Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗申請 試驗人員手冊（Investigators Brochure) (IB) 藥物分子式、結構 動物和人體藥理、毒理效應 藥物動力學和生物排解如代謝機理等 已知對人體的安全性和有效性 根據現有有關該藥物或相關藥物的經驗描述可能的危險性、副作用并提出相關的處理方法Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗申請臨床試驗藍本(Protocols) - 每項臨床試驗必須有一個藍本，包含該臨床試驗的目的和目標每一個試驗人員及其資質(含簡歷)，試驗場

8、所及設施，IRB每一個成員的姓名地址試驗病人的選擇標準及大略人數臨床試驗研究設計，包括控制組設計以及對源于試驗對象、試驗人員、以及試驗分析人員的偏差的控制決定劑量的方法、最大劑量以及試驗對象的用藥期描述臨床試驗程序、實驗測試、以及其他該藥藥效及控制試驗危險的方式Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗申請 藥物化學、制造程序以及藥物鑒定、質量、純度的控制 藥物描述，包含 化學、物理、生物特性、分析方法以確認鑒定、質量、純度，試驗過程中的穩(wěn)定性 藥物產品，包含 所有的組分，非活性物幾其可能的替代品 藥物成分的含量及可能的變動 藥物產品的制造、包裝廠的描述，藥量的可

9、接受上下限，分析方法以確認鑒定、質量、純度，試驗過程中的穩(wěn)定性 有關安慰劑組成、制造以及控制的簡單描述 標簽 環(huán)境影響評估或者聲明環(huán)境影響甚微Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗申請 藥理和毒理信息 已有的經歷 其他信息 藥物依賴性及可能的濫用 孩童使用的有效性與安全性 其他Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗申請FDA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效可以進行臨床試驗可以將試驗藥物送交臨床試驗人員臨床試驗年度報告試驗暫停FDA發(fā)出暫停令試驗對象受傷害的風險太高試驗人員的資質不夠試驗人員手冊有誤導性或錯誤，或者不

10、完備試驗對象代表性不能保證試驗藍本不充分，無法實現既定目標(第2、3期試驗）修改臨床試驗藍本Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.臨床試驗申請FDA終止令試驗對象受傷害的風險太高，IND誤導性或錯誤，或者不完備，試驗方法、設備及藥物制造設備等不能實驗對象的安全，試驗偏離IND，沒有及時報告負面試驗經歷/結果，藥物被商業(yè)性買賣，IND在非活動狀態(tài)達五年以上，無令人信服的證據證明藥物安全申請方必須在30天內就上述缺失提出說明、解釋如果FDA不接受該說明，申請方可以在10天內提出聽證要求IND非活動狀態(tài)試驗活動暫停一年或一年以上兩年沒有試驗對象進行臨床試驗Squire, S

11、anders & Dempsey L.L.P.臨床試驗申請FDA/申請方的第二期臨床試驗結束會議討論第三期臨床實驗藥物上市前期會議(Pre-NDA Meeting)討論臨床試驗未解決的問題確定有關藥物有效性的研究確定還需要進行的研究以確定該藥物對孩童的有效性討論藥物上市申請Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請 新藥申請(New Drug Application) (NDA) 總述(Summary)：NDA各種數據(有效性、安全性、藥理、毒理、代謝數據等等)及信息 標簽，包括用藥指南 藥理類別，包括藥理、用途和藥物的醫(yī)療作用 國外上市的歷史 該藥物的制造化學、

12、制造方法、及分析控制手段(稱CMC) 該藥物的非臨床試驗藥理及毒理試驗 該藥物的人體藥理動力學和生效性(bioavailability) 如果是抗感染類藥物，總述相關微生物信息 臨床試驗數據及分析 結論，包含benefit/risk，及提出附加試驗和上市后監(jiān)測手段Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請 技術部分 該藥物的制造化學、制造方法、及分析控制手段 藥物的化學、物理、生物特性，制造商及制造過程，分析質控及生效性控制方法， 藥物的化學、物理、生物特性，制造商及制造過程，分析質控及生效性控制方法 包含用來試驗生效性和生體等同性的batch record及總制

13、造記錄 環(huán)境影響分析 非臨床試驗藥理及毒理試驗結果 該藥物的人體藥理動力學和生效性(bioavailability) 如果是抗感染類藥物，總述相關微生物信息 臨床試驗數據及分析 兒童使用試驗Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請 樣品及標簽 四份下列各樣品：藥物，藥品，試驗空白樣品 藥品包裝 存檔用副本必須包括 三份在藥物的制造化學、制造方法、及分析控制手段部分的分析方法和分析 對樣品的描述 12份藥品標簽或4份標簽草案 病例報告 包含第二期、第三期臨床試驗的每一個病人的病例報告 每一個已死亡和因不良反應退出臨床試驗對象的病例報告Squire, Sanders

14、 & Dempsey L.L.P.新藥申請 其他 Right of Reference or Use：引述或使用已經提交FDA的信息的權利，如果該信息不是新藥申請人所提交的，必須獲得書面授權 專利信息 所有包涵藥物、藥物形態(tài)、藥品組成、以及藥物使用的專利信息 專利報告要求(FDA Forms 3542和3542a)： 新藥申請?zhí)?、申請方、商品名、活性成分、藥性強度、劑型、美國專利號、批準日和過期日、專利擁有人的聯系信息等等 在新藥申請批準后30天內必須提出專利報告 新的相關專利必須在批準后30天之內報告FDASquire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請 專利證言(P

15、atent Certification) 藥物專利、藥品專利、藥物使用專利 專利信息未提交FDA (Paragraph I Certification) 專利已過期 (Paragraph II Certification) 專利將在某日過期 (Paragraph III Certification) 該專利無效、不可執(zhí)行、或者不會被本新藥申請的新藥制造、銷售和使用行為侵權(Paragraph IV Certification) 無相關專利 未按時提交的專利信息對后敘generic新藥申請的影響 如果專利信息在專利頒布后30天后提交FDA，之前提交的generic新藥申請可以不修正它自己的專利信

16、息，之后提交的generic新藥申請必須按上述規(guī)定提交有關該專利的專利信息Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請 市場獨占要求 對新化合物(NCE, new chemical entity)新藥，自新藥申請批準后3年內，FDA不接受就該藥物提出的generic新藥申請(505(b)(2)申請或者簡捷新藥申請(abbreviated new drug application - ANDA)，如果一項ANDA新藥申請含Paragraph IV Certification專利證言，則4年內不得提出該ANDA 如果一個新藥申請含有新的人體試驗，則自該新藥申請批準后3年

17、內，FDA不接受就該藥物提出的ANDA新藥申請 公布財務安排(臨床試驗人員，IRB與申請方的財務關系)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請 FDA審批程序 FDA收到新藥申請后60天內決定該申請是否入檔(filing an application) FDA將新藥申請入檔標明該申請基本完整 FDA將新藥申請入檔180天內需批復(審批期)： 批準(approval letter) 在條件下可批準(approvable letter) 提供申請方聽證機會 不可批準新藥申請(not approvable letter) 提供申請方聽證機會Squire, Sander

18、s & Dempsey L.L.P.新藥申請FDA不批準新藥申請申請人在FDA寄出approvable或者not approvable信之后10天內對新藥物申請?zhí)岢鲂拚蛘咄ㄖ狥DA將修正新藥申請(此舉被視同延長審批期，最多180天)，或者在10天內要求FDA給予聽證的機會，該聽證會在60天內舉行申請人如果在10天內不作發(fā)應，該新藥申請視同撤消Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.新藥申請 FDA拒絕新藥申請的理由(21 CFR 125(b) 藥物的制造及質量控制無法確保藥物的認定、強度、質量、純度、生效性 該申請有關確保藥物在所述的用藥條件下的安全性的信息不足 試驗

19、證明藥物不安全或無法保證其安全性 有關該藥物安全性的信息不充分 該藥物的有效性證據不足 藥品的標簽有誤導性 新藥申請有不實內容 新藥申請無生效性或者生體等價性數據 其他：制造設施沒經過注冊、申請人沒讓DHHS員工巡視制造設施、制造方法及指控不是GMP、申請人省略了該藥物的相關信息但未提出說明、標簽不合規(guī)定、臨床試驗對象的安全與權益沒受到充分保護、生效性和生體等價性試驗設施沒經過DHHS巡視Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請 1984 Hatch-Waxman Amendments505(j)申請復制一個標列藥物“l(fā)isted drug” (FDA黃

20、頁)505(b)(2)申請部分試驗數據依賴文獻或者FDA對某個藥物的安全性與有效性認定 如果ANDA申請人要更改一個標列藥物的用藥方式、劑型或者劑量強度，或者將所列藥物的一個活性成份用其他種類活性成分取代，首先必須向FDA提出改型或替換申請申請人必須提出證據說明自己的ANDA中活性物與標列藥物的活性物藥理、藥性、和治療效果等價收到申請90天內，FDA會批準或拒絕該申請。拒絕申請的理由所提交的信息無法確定該替代藥品的有效和安全性替代成分與原藥的活性成分不屬于同樣的藥理或藥物類別需進行人體試驗以確定安全和有效性Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請 AND

21、A新藥申請的基礎 一般是一個已標列的藥物(Listed Drug，俗稱FDA黃頁) 所標列藥的相關信息，包括藥名、劑型、劑量，如果ANDA申請的基礎是一個已經批準的更改申請，ANDA申請和更改或替換申請的藥名必須一至 指出該標列藥物是否有市場獨有權 如果該ANDA是基于已批準的更換申請，指出更換申請的號碼及批準信 醫(yī)療用途 指出該標列藥物標簽上所列的醫(yī)療用途已被批準 以ANDA新藥申請所提出的帶說明的標簽及已批準的該標列藥物標簽佐證Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請 活性成分 對單方藥品，指出該藥的活性成分與標列藥物的活性成分等同 活性成分與標列藥

22、物的活性成分相同 以ANDA新藥申請所提出的帶說明的標簽及已批準的該標列藥物標簽佐證 對復方藥品，指出除已批準的更換申請中活性成分外，其他活性成分與該標列藥物一致 指出ANDA新藥的活性成分與標列藥物的活性成分相同，如果ANDA基于已批準的更換申請，指出除被更換成分外，其他活性成分一致 以ANDA新藥申請所提出的帶說明的標簽及已批準的該標列藥物標簽佐證Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請 用藥途徑、劑型、劑量 指出信息說明除已批準的更換申請中的變化之外 用藥途徑、劑型、劑量與該標列藥物一致 以ANDA新藥申請所提出的帶說明的標簽及已批準的該標列藥物標

23、簽佐證 如果用藥途徑、劑型、劑量與該標列藥物不同，提供相關信息(與已批的更換申請一致)Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請 生體等價性(bioequivalence) 提出信息說明ANDA新藥與該標列藥物生體等價 如果ANDA基于已批準的更換申請，提出生效性與生體等價性試驗數據或其他數據說明替換的有效成分與標列藥物的有效成分有相同的藥理和治療類別并預期有相同的醫(yī)療效果 有足夠的科學根據以確定替換的活性物不會負面影響據此形成的藥品的安全性和有效性 ANDA中未替換的活性成分與標列藥品的相關成分生體等價 所替換的活性成分與標列藥品相應的活性成分，就AND

24、A的治療用途徑而言，生體等價，并且不夠成需要臨床試驗的新藥 就每一個生體等價試驗提出其分析方法與統計方法的描述Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請 標簽 1份標列藥物的標簽，用藥指南 12份ANDA新藥標簽、用藥指南，或者4份標簽草圖 聲明ANDA新藥標簽與標列藥物標簽或用藥指南一致，除了ANDA申請要求的不同處之外(見下面討論) 對比標列藥物標簽與ANDA新藥標簽或用藥指南，除了以批準的更換申請所要求反映的不同點外，其他方面一致 藥物的化學、制造方法、及分析控制手段 包含上述討論的新藥申請中相應的信息 標定ANDA新藥中的非活性成分，并指出這些活性

25、成分不影響ANDA新要的安全性和有效性 提出非活性成分因用藥途徑(針劑用、眼用、皮膚用)改變的相應變更，并提出信息說明這些變更不改變ANDA藥的安全與效力Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請 有關標列藥物的專利證言 與上述NDA新藥申請相同 如果標列藥物的專利沒有在頒發(fā)后30天內提交FDA，ANDA申請人按當時的標列藥物專利信息所作的專利證言可以不修該 180天市場壟斷權 如果ANDA是第一個Paragraph IV 申請(專利無效、不能執(zhí)行、或者不會侵權)，有180天的市場壟斷權 FDA收到ANDA新藥申請后，如果認定可以接收該申請，將以書面通知ANDA新藥申請人，如果已經批準的標列藥申請人不進行專利侵權訴說或者ANDA申請人在侵權訴訟獲勝，將有180天generic 藥的壟斷權 其他：例如ANDA申請方與試驗人員的財務關系Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.ANDA新藥申請 專利無效證言通知 Paragraph IV ANDA新藥申請人收到FDA書面通知，認定該ANDA申