食品毒理學(xué)(致突變)

1、1外源性化學(xué)物致突變作用外源性化學(xué)物致突變作用（Mutagenesis of Xenobiotics )2掌握致突變作用的概念和突變掌握致突變作用的概念和突變的類型的類型熟悉致突變作用的后果熟悉致突變作用的后果熟悉致突變作用評(píng)價(jià)方法熟悉致突變作用評(píng)價(jià)方法了解致突變作用的遺傳學(xué)基礎(chǔ)了解致突變作用的遺傳學(xué)基礎(chǔ)【目的要求目的要求】3基本概念：突變、遺傳毒理學(xué)、致突變作基本概念：突變、遺傳毒理學(xué)、致突變作 用、致突變物用、致突變物致突變的類型：基因突變、畸變、染色體致突變的類型：基因突變、畸變、染色體數(shù)目改變數(shù)目改變【內(nèi)容內(nèi)容】4致突變作用機(jī)制致突變作用機(jī)制突變的后果：生殖細(xì)胞突變，體細(xì)胞突變突變的后

2、果：生殖細(xì)胞突變，體細(xì)胞突變機(jī)體對(duì)致突變作用的影響機(jī)體對(duì)致突變作用的影響致突變?cè)囼?yàn)致突變?cè)囼?yàn)5第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述6遺傳和變異n遺傳：親代能產(chǎn)生與自己相似的后代的現(xiàn)象叫做遺傳。即俗語(yǔ)所說(shuō)的“種瓜得瓜，種豆得豆”。遺傳是保持種族特性的根本，但遺傳的穩(wěn)定性是相對(duì)的。n變異：親代與子代之間、子代的個(gè)體之間，是絕對(duì)不會(huì)完全相同的，總是或多或少地存在著差異，這樣現(xiàn)象叫變異。即俗語(yǔ)所說(shuō)的“一母生九子，九子各不同”。變異是生物體推陳出新的來(lái)源。 可遺傳的變異（由遺傳結(jié)構(gòu)本身的變化引起的）突變突變 不可遺傳的變異（由環(huán)境因素引起的變化）7孟德?tīng)枮楝F(xiàn)代遺傳學(xué)奠定了基礎(chǔ)孟德?tīng)枮楝F(xiàn)代遺傳學(xué)奠定了基礎(chǔ)8孟德?tīng)柾ㄟ^(guò)

3、豌豆雜交實(shí)驗(yàn)，用抽象的孟德?tīng)柾ㄟ^(guò)豌豆雜交實(shí)驗(yàn)，用抽象的遺傳遺傳因子因子來(lái)分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，揭示了單個(gè)性狀遺來(lái)分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，揭示了單個(gè)性狀遺傳的法則：傳的法則：和多個(gè)性狀遺傳的法和多個(gè)性狀遺傳的法則：則：。9基因與染色體基因與染色體 在孟德?tīng)柕某晒@得承認(rèn)后，生物界在孟德?tīng)柕某晒@得承認(rèn)后，生物界都知道是遺傳因子（即基因）決定了都知道是遺傳因子（即基因）決定了生物性狀的遺傳。但是，生物性狀的遺傳。但是，基因究竟在基因究竟在細(xì)胞內(nèi)的什么地方？細(xì)胞內(nèi)的什么地方？摩爾根以果蠅為摩爾根以果蠅為試驗(yàn)對(duì)象回答了這一問(wèn)題，試驗(yàn)對(duì)象回答了這一問(wèn)題，基因在染基因在染色體上色體上。 n摩爾根摩爾根(Morgan)(Mo

4、rgan)以黑腹以黑腹果蠅為材料所進(jìn)行的一果蠅為材料所進(jìn)行的一系列實(shí)驗(yàn)，導(dǎo)致了遺傳系列實(shí)驗(yàn)，導(dǎo)致了遺傳學(xué)的許多重大發(fā)現(xiàn)。由學(xué)的許多重大發(fā)現(xiàn)。由于在染色體遺傳理論上于在染色體遺傳理論上的貢獻(xiàn)，摩爾根于的貢獻(xiàn)，摩爾根于19331933年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理年獲諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)，這是遺傳學(xué)領(lǐng)域?qū)W獎(jiǎng)，這是遺傳學(xué)領(lǐng)域的第一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)。的第一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)。1011 摩爾根在摩爾根在基因論基因論中繪制了果蠅中繪制了果蠅基因位置圖，首次完成了當(dāng)時(shí)最新的基基因位置圖，首次完成了當(dāng)時(shí)最新的基因概念的描述：因概念的描述： 基因基因是在染色體上呈線性排列的遺傳是在染色體上呈線性排列的遺傳單位，它不僅是決定性狀的單位，

5、它不僅是決定性狀的功能單位功能單位，也是一個(gè)也是一個(gè)突變單位突變單位和和交換單位交換單位。 至此，人們對(duì)基因概念的理解更加至此，人們對(duì)基因概念的理解更加具體和豐富了。具體和豐富了。 12摩爾根果蠅遺傳實(shí)驗(yàn)具有劃時(shí)代意義摩爾根果蠅遺傳實(shí)驗(yàn)具有劃時(shí)代意義 人類第一次把基因與染色體聯(lián)系起人類第一次把基因與染色體聯(lián)系起來(lái)，認(rèn)為基因是一種物質(zhì)，是染色體上來(lái)，認(rèn)為基因是一種物質(zhì)，是染色體上的一個(gè)特定的區(qū)段。的一個(gè)特定的區(qū)段。 確立并發(fā)展了染色體的遺傳理論。確立并發(fā)展了染色體的遺傳理論。 131415A G T C腺嘌呤腺嘌呤 鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 胞嘧啶胞嘧啶 16DNA的半保留復(fù)制17轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄

6、翻譯翻譯信使信使RNA 5端端編碼鏈編碼鏈 3端端氨基酸鏈氨基酸鏈DNA遺傳信息的轉(zhuǎn)錄和翻譯遺傳信息的轉(zhuǎn)錄和翻譯185端端3端端19突變（突變（mutation)：是指是指遺傳物質(zhì)遺傳物質(zhì)本身的本身的變化及其引起的變化及其引起的可遺傳的可遺傳的變異。變異。 因?yàn)檫@種變化起源于基因和染色體，因此，因?yàn)檫@種變化起源于基因和染色體，因此，是是可遺傳的變異可遺傳的變異1901年年De Vries 首次提出突變這一術(shù)語(yǔ)首次提出突變這一術(shù)語(yǔ) 一、基本概念一、基本概念 20自發(fā)突變自發(fā)突變(spontaneous mutation):是由是由于普遍存在的未知因素作用下，在自于普遍存在的未知因素作用下，在自然

7、條件下發(fā)生的突變。然條件下發(fā)生的突變。 如如1909年摩爾根發(fā)現(xiàn)在紅眼果蠅中有年摩爾根發(fā)現(xiàn)在紅眼果蠅中有白眼果蠅白眼果蠅v特點(diǎn)：特點(diǎn)：發(fā)生過(guò)程長(zhǎng)、頻率很低，與物發(fā)生過(guò)程長(zhǎng)、頻率很低，與物種進(jìn)化有關(guān)種進(jìn)化有關(guān)從發(fā)生原因上，可分為：從發(fā)生原因上，可分為：21誘發(fā)突變誘發(fā)突變(induced mutation)：是指人是指人為地造成突變。為地造成突變。 如太空育種如太空育種v特點(diǎn)：特點(diǎn)：發(fā)生過(guò)程短、頻率高，既可被發(fā)生過(guò)程短、頻率高，既可被人類利用，也可能對(duì)人類產(chǎn)生危害人類利用，也可能對(duì)人類產(chǎn)生危害22突變研究簡(jiǎn)史突變研究簡(jiǎn)史年份年份事事 件件作者作者1904發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)X射線可以改變生殖細(xì)射線可以改變生

8、殖細(xì)胞的遺傳物質(zhì)胞的遺傳物質(zhì)De Vries1927用用X射線照射發(fā)現(xiàn)可以引起射線照射發(fā)現(xiàn)可以引起基因突變基因突變Muller1943發(fā)現(xiàn)芥子氣可誘發(fā)基因突變發(fā)現(xiàn)芥子氣可誘發(fā)基因突變和染色體畸變和染色體畸變Averbach & Robson1951用用X射線可誘發(fā)小鼠突變射線可誘發(fā)小鼠突變1966化學(xué)物可誘發(fā)小鼠突變化學(xué)物可誘發(fā)小鼠突變Russed1969成立國(guó)際環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)成立國(guó)際環(huán)境誘變劑學(xué)會(huì)Guttanach23致突變作用（致突變作用（mutagenesis)：是指外來(lái)因是指外來(lái)因素特別是化學(xué)因子引起細(xì)胞核中的素特別是化學(xué)因子引起細(xì)胞核中的遺傳物遺傳物質(zhì)發(fā)生改變質(zhì)發(fā)生改變的能力

9、，而且此種改變可隨同的能力，而且此種改變可隨同細(xì)胞分裂過(guò)程而細(xì)胞分裂過(guò)程而傳遞。傳遞。致突變物致突變物(mutagen)：凡能引起生物體遺凡能引起生物體遺傳物質(zhì)發(fā)生改變的傳物質(zhì)發(fā)生改變的化學(xué)物質(zhì)化學(xué)物質(zhì)或任何或任何環(huán)境因環(huán)境因子子，又稱，又稱誘變劑。誘變劑。遺傳毒性遺傳毒性(genotoxicity）：）：遺傳毒性是指對(duì)基因組的遺傳毒性是指對(duì)基因組的損害能力，包括對(duì)基因組毒作用引起的致突變性及損害能力，包括對(duì)基因組毒作用引起的致突變性及其他各種不同效應(yīng)。其他各種不同效應(yīng)。遺傳毒物（遺傳毒物（genotoxic agent)：具有遺傳毒性的化學(xué)具有遺傳毒性的化學(xué)物質(zhì)稱為遺傳毒物。物質(zhì)稱為遺傳毒物

10、。遺傳毒性和致突變性既有聯(lián)系又有區(qū)別。遺傳毒性遺傳毒性和致突變性既有聯(lián)系又有區(qū)別。遺傳毒性包括但不限于致突變性，前者更偏重于對(duì)作用機(jī)制包括但不限于致突變性，前者更偏重于對(duì)作用機(jī)制的描述，包含的范圍更寬泛；后者偏重于對(duì)作用后的描述，包含的范圍更寬泛；后者偏重于對(duì)作用后果的描述，遺傳毒性的效應(yīng)可能轉(zhuǎn)變（固定）為突果的描述，遺傳毒性的效應(yīng)可能轉(zhuǎn)變（固定）為突變，也可能被修復(fù)或表現(xiàn)為其他后果。因此，在實(shí)變，也可能被修復(fù)或表現(xiàn)為其他后果。因此，在實(shí)際運(yùn)用中兩者經(jīng)常被混淆。際運(yùn)用中兩者經(jīng)常被混淆。致突變物能引起遺傳物質(zhì)的改變，具有遺傳毒性，致突變物能引起遺傳物質(zhì)的改變，具有遺傳毒性，屬于遺傳毒物。屬于遺傳

11、毒物。25 1927年，年，Muller推測(cè)體細(xì)胞突變可致癌，直推測(cè)體細(xì)胞突變可致癌，直到到60年代，人們才認(rèn)識(shí)到致突變作用和其他遺年代，人們才認(rèn)識(shí)到致突變作用和其他遺傳毒性可能給生物體帶來(lái)各種各樣的健康危害，傳毒性可能給生物體帶來(lái)各種各樣的健康危害，隨之產(chǎn)生了一門新學(xué)科：隨之產(chǎn)生了一門新學(xué)科：v遺傳毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)(genetic toxicology)：研究化研究化學(xué)性和放射性物質(zhì)的致突變作用以及人學(xué)性和放射性物質(zhì)的致突變作用以及人類接觸致突變物可能引起的健康效應(yīng)的類接觸致突變物可能引起的健康效應(yīng)的科學(xué)科學(xué)26直接致突變物（直接致突變物（direct-acting mutagen)： 具有

12、很高的化學(xué)活性，其原型就可引起生具有很高的化學(xué)活性，其原型就可引起生物體突變的物質(zhì)物體突變的物質(zhì)間接致突變物（間接致突變物（indirect-acting mutagen)：本身不能引起突變，必須在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝本身不能引起突變，必須在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝活化，才具有致突變性的物質(zhì)活化，才具有致突變性的物質(zhì)27第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)毒物致突變的類型化學(xué)毒物致突變的類型從遺傳學(xué)角度或突變角度分為：從遺傳學(xué)角度或突變角度分為：基因突變基因突變?nèi)旧w畸變（染色體結(jié)構(gòu)改變）染色體畸變（染色體結(jié)構(gòu)改變）非整倍體和多倍體（染色體數(shù)目改變）非整倍體和多倍體（染色體數(shù)目改變）28也可以從機(jī)理角度分為：也可以從機(jī)理角度分為：

13、對(duì)對(duì)DNA為靶的損傷（包括基因突變、染為靶的損傷（包括基因突變、染色體畸變）色體畸變）不以不以DNA為靶的損傷為靶的損傷(染色體數(shù)目改變）染色體數(shù)目改變）29從損傷大小角度從損傷大小角度可可分為：分為：不可用光學(xué)顯微鏡觀察的：基因突變不可用光學(xué)顯微鏡觀察的：基因突變可用光學(xué)顯微鏡觀察的：染色體畸變可用光學(xué)顯微鏡觀察的：染色體畸變（染色體結(jié)構(gòu)改變）、非整倍體和多倍（染色體結(jié)構(gòu)改變）、非整倍體和多倍體（染色體數(shù)目改變）體（染色體數(shù)目改變）30v基因突變（基因突變（genetic mutation)：是指基是指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生了堿基對(duì)組成和排列因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生了堿基對(duì)組成和排列序列的改變（序列的改變（

14、point mutation)可分為可分為堿基置換堿基置換和和移碼突變移碼突變兩種類型兩種類型 突變基因：突變基因：基因內(nèi)存在突變的基因基因內(nèi)存在突變的基因野生型基因：野生型基因：沒(méi)有發(fā)生突變的基因沒(méi)有發(fā)生突變的基因一、基因突變一、基因突變31(一一) 堿基置換（堿基置換（base subsititution)轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換(transition)：即嘌呤到嘌呤或嘧啶到即嘌呤到嘌呤或嘧啶到 嘧啶的變化嘧啶的變化顛換顛換(transversion):即嘌呤到嘧啶或嘧啶即嘌呤到嘧啶或嘧啶 到嘌呤的變化到嘌呤的變化堿基置換是某一堿基配對(duì)性能改變或脫堿基置換是某一堿基配對(duì)性能改變或脫落而引起的突變，簡(jiǎn)而言之

15、，就是不正落而引起的突變，簡(jiǎn)而言之，就是不正確的堿基取代了正確的堿基。確的堿基取代了正確的堿基。32Transitions are more common than transversions 3334堿基置換突變的后果堿基置換突變的后果同義突變同義突變(synonymous mutation)：指沒(méi)有指沒(méi)有改變基因產(chǎn)物氨基酸序列的改變（無(wú)影響）改變基因產(chǎn)物氨基酸序列的改變（無(wú)影響）錯(cuò)義突變錯(cuò)義突變(missense mutation)：指堿基序列指堿基序列的改變引起了產(chǎn)物氨基酸序列的改變（嚴(yán)的改變引起了產(chǎn)物氨基酸序列的改變（嚴(yán)重程度不等）重程度不等）無(wú)義突變無(wú)義突變(nonsense mut

16、ation)：指某個(gè)堿基指某個(gè)堿基的改變使代表某個(gè)氨基酸的密碼子變?yōu)榈暗母淖兪勾砟硞€(gè)氨基酸的密碼子變?yōu)榈鞍踪|(zhì)合成的終止密碼子，導(dǎo)致多肽鏈在成白質(zhì)合成的終止密碼子，導(dǎo)致多肽鏈在成熟之前終止合成的改變（常比較嚴(yán)重）熟之前終止合成的改變（常比較嚴(yán)重）35致死突變：致死突變：發(fā)生在必需基因的重要氨基發(fā)生在必需基因的重要氨基酸位點(diǎn)上，將嚴(yán)重影響蛋白質(zhì)功能酸位點(diǎn)上，將嚴(yán)重影響蛋白質(zhì)功能滲漏突變：滲漏突變：突變的產(chǎn)物仍有部分活性，突變的產(chǎn)物仍有部分活性，表現(xiàn)型介于突變型與野生型之間表現(xiàn)型介于突變型與野生型之間中性突變：中性突變：突變不影響或基本不影響蛋突變不影響或基本不影響蛋白質(zhì)的功能，性狀改變不明顯白質(zhì)

17、的功能，性狀改變不明顯 錯(cuò)義突變錯(cuò)義突變36無(wú)義突變無(wú)義突變37“終止密碼突變終止密碼突變”v鏈終止突變：鏈終止突變：指無(wú)義突變使肽鏈過(guò)指無(wú)義突變使肽鏈過(guò)早終止早終止v延長(zhǎng)突變：延長(zhǎng)突變：指如果終止密碼子因突指如果終止密碼子因突變而為氨基酸編碼，結(jié)果產(chǎn)生過(guò)長(zhǎng)變而為氨基酸編碼，結(jié)果產(chǎn)生過(guò)長(zhǎng)的肽鏈的現(xiàn)象的肽鏈的現(xiàn)象38指發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)指發(fā)生一對(duì)或幾對(duì)不等于不等于3的倍數(shù)的倍數(shù)的堿的堿基減少或增加，以致從受損點(diǎn)開(kāi)始?jí)A基基減少或增加，以致從受損點(diǎn)開(kāi)始?jí)A基序列完全改變，形成錯(cuò)誤的密碼，并轉(zhuǎn)序列完全改變，形成錯(cuò)誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯為不正常的氨基酸譯為不正常的氨基酸由于堿基序列所形成的一系列三聯(lián)體密由于堿基序列

18、所形成的一系列三聯(lián)體密碼子相互間并無(wú)標(biāo)點(diǎn)符號(hào)，于是從受損碼子相互間并無(wú)標(biāo)點(diǎn)符號(hào)，于是從受損位點(diǎn)開(kāi)始密碼子的閱讀框架完全改變位點(diǎn)開(kāi)始密碼子的閱讀框架完全改變（二）移碼突變（二）移碼突變（frameshift mutation)3940移碼突變的結(jié)果：嚴(yán)重移碼突變的結(jié)果：嚴(yán)重使讀碼框架改變，從原始損傷的密碼子使讀碼框架改變，從原始損傷的密碼子開(kāi)始一直到信息末端的氨基酸序列完全開(kāi)始一直到信息末端的氨基酸序列完全改變改變?nèi)羝渲心骋稽c(diǎn)形成無(wú)義密碼，則產(chǎn)生一若其中某一點(diǎn)形成無(wú)義密碼，則產(chǎn)生一個(gè)無(wú)功能的肽鏈片段個(gè)無(wú)功能的肽鏈片段移碼產(chǎn)生嚴(yán)重的大范圍的錯(cuò)義或無(wú)義密移碼產(chǎn)生嚴(yán)重的大范圍的錯(cuò)義或無(wú)義密碼，較易成為

19、致死性突變碼，較易成為致死性突變 41注意：注意：v如果減少或增加堿基對(duì)剛好是如果減少或增加堿基對(duì)剛好是3對(duì)，則對(duì)，則基因產(chǎn)物的肽鏈中僅減少或增加一個(gè)基因產(chǎn)物的肽鏈中僅減少或增加一個(gè)氨基酸，其后果與堿基置換相似，與氨基酸，其后果與堿基置換相似，與移碼突變不一樣，不包括在移碼突變移碼突變不一樣，不包括在移碼突變范疇，稱為范疇，稱為密碼子的缺失或插入。密碼子的缺失或插入。4243二、染色體畸變（染色體結(jié)構(gòu)異常）二、染色體畸變（染色體結(jié)構(gòu)異常）44染色體畸變（結(jié)構(gòu)異常）（染色體畸變（結(jié)構(gòu)異常）（structural structural chromosome aberrationchromosome

20、 aberration）：）：是指由于染是指由于染色體或染色單體色體或染色單體斷裂斷裂，造成染色體或染，造成染色體或染色單體缺失或引起各種重排，從而出現(xiàn)色單體缺失或引起各種重排，從而出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常染色體結(jié)構(gòu)異常q斷裂劑：斷裂劑：凡能引起染色體斷裂的物質(zhì)凡能引起染色體斷裂的物質(zhì)q斷裂作用：斷裂作用：染色體斷裂的發(fā)生或過(guò)程染色體斷裂的發(fā)生或過(guò)程45染色體畸變又可分為染色體畸變又可分為染色體型畸變（染色體型畸變（chromosome-type aberrations)：指染色體中兩條染色單指染色體中兩條染色單體同一位點(diǎn)受損后所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)異常體同一位點(diǎn)受損后所產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)異常染色單體型畸變（染色單體

21、型畸變（chromatid-type aberrations)：指畸變涉及復(fù)制后的染指畸變涉及復(fù)制后的染色體中兩條染色單體中的一條色體中兩條染色單體中的一條 產(chǎn)生何種畸變?nèi)Q于損傷發(fā)生在染色體復(fù)產(chǎn)生何種畸變?nèi)Q于損傷發(fā)生在染色體復(fù)制前還是復(fù)制后。制前還是復(fù)制后。46(1) 裂隙和斷裂：裂隙和斷裂：都是指染色體上狹窄都是指染色體上狹窄的非染色帶的非染色帶 過(guò)去以帶寬超過(guò)染色單體寬度為斷過(guò)去以帶寬超過(guò)染色單體寬度為斷裂，不超過(guò)者為裂隙裂，不超過(guò)者為裂隙染色體畸變的類型染色體畸變的類型47(2) 無(wú)著絲粒斷片和缺失（無(wú)著絲粒斷片和缺失（deletion) 一個(gè)染色體發(fā)生一次或多次斷裂而不一個(gè)染色體發(fā)

22、生一次或多次斷裂而不重接，并且這些已斷裂的節(jié)段重接，并且這些已斷裂的節(jié)段遠(yuǎn)遠(yuǎn)分遠(yuǎn)遠(yuǎn)分開(kāi)開(kāi)，就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)無(wú)著絲粒斷，就會(huì)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)無(wú)著絲粒斷片和一個(gè)缺失了部分染色質(zhì)并帶有著片和一個(gè)缺失了部分染色質(zhì)并帶有著絲粒的異常染色體，后者稱為絲粒的異常染色體，后者稱為帶著絲帶著絲粒斷片粒斷片 48常將無(wú)著絲粒斷片簡(jiǎn)稱為斷片，在下一常將無(wú)著絲粒斷片簡(jiǎn)稱為斷片，在下一次細(xì)胞分裂時(shí)斷片因無(wú)著絲粒，故不能次細(xì)胞分裂時(shí)斷片因無(wú)著絲粒，故不能進(jìn)入分裂的核中而滯留在細(xì)胞質(zhì)中，稱進(jìn)入分裂的核中而滯留在細(xì)胞質(zhì)中，稱為為微核微核如斷片很小，小于染色單體寬度，則稱如斷片很小，小于染色單體寬度，則稱為微小體為微小體49(

23、3) 環(huán)狀染色體：環(huán)狀染色體：染色體染色體兩臂各發(fā)生一次斷裂，兩臂各發(fā)生一次斷裂，其帶有著絲粒的節(jié)段其帶有著絲粒的節(jié)段的兩斷端連接形成一的兩斷端連接形成一個(gè)環(huán)時(shí)，稱為環(huán)狀染個(gè)環(huán)時(shí)，稱為環(huán)狀染色體色體(4)易位易位(translocation)：從某個(gè)染色體斷下的從某個(gè)染色體斷下的節(jié)段接到另一染色體節(jié)段接到另一染色體上稱為易位上稱為易位50(5) 插入和重復(fù)：插入和重復(fù)：當(dāng)同一當(dāng)同一對(duì)染色體中發(fā)生三處斷對(duì)染色體中發(fā)生三處斷裂，帶有兩斷端的斷片裂，帶有兩斷端的斷片插入到另一臂或另一染插入到另一臂或另一染色體的斷裂處重接起來(lái)，色體的斷裂處重接起來(lái)，稱為插入稱為插入缺失缺失插入和重復(fù)插入和重復(fù)倒位倒位

24、(6)(6)倒位倒位(inversion)(inversion)：當(dāng)某一染色體發(fā)生兩當(dāng)某一染色體發(fā)生兩次斷裂后，其中間節(jié)段倒轉(zhuǎn)次斷裂后，其中間節(jié)段倒轉(zhuǎn)180180 再重接，稱為再重接，稱為倒位倒位51n染色體畸變（結(jié)構(gòu)異常）是染色體或染色染色體畸變（結(jié)構(gòu)異常）是染色體或染色單體斷裂所致。單體斷裂所致。 當(dāng)斷端不發(fā)生重接或雖重接而不在原處，即當(dāng)斷端不發(fā)生重接或雖重接而不在原處，即可出現(xiàn)染色體畸變?？沙霈F(xiàn)染色體畸變。52三、非整倍體和多倍體（染色體數(shù)目異常）三、非整倍體和多倍體（染色體數(shù)目異常）Normal human Karyotype:46,XY動(dòng)物正常體細(xì)胞染色體數(shù)目動(dòng)物正常體細(xì)胞染色體數(shù)目

25、2n為標(biāo)準(zhǔn)，為二倍體，又為標(biāo)準(zhǔn)，為二倍體，又稱稱雙體雙體（disomy）。）。53 染色體數(shù)目染色體數(shù)目異常可能表現(xiàn)為異?？赡鼙憩F(xiàn)為：整倍性畸變：整倍性畸變：可能出現(xiàn)可能出現(xiàn)單倍體單倍體、三倍體三倍體或或四倍體四倍體。超過(guò)二倍體的整倍性畸變也。超過(guò)二倍體的整倍性畸變也統(tǒng)稱為統(tǒng)稱為多倍體多倍體。非整倍性畸變：非整倍性畸變：系指比二倍體多或少一系指比二倍體多或少一條或多條染色體條或多條染色體54整倍性畸變55缺體缺體是指缺少一對(duì)同源染色體，是指缺少一對(duì)同源染色體，單體單體或或三體三體系指某一對(duì)同源染色體相應(yīng)地系指某一對(duì)同源染色體相應(yīng)地少或多一個(gè)，少或多一個(gè)，四體四體則指其比同源染色則指其比同源染色

26、體多一對(duì)；于是在染色體數(shù)目上相應(yīng)體多一對(duì)；于是在染色體數(shù)目上相應(yīng)為為2n-2、2n-1，2n+1和和2n+2 人類中常見(jiàn)有三種三體：人類中常見(jiàn)有三種三體： （1 1）21-21-三體，即三體，即DownDown氏綜合征；氏綜合征； （2 2）18-18-三體，即三體，即EdwardEdward綜合征綜合征 （3 3）13-13-三體，即三體，即PatauPatau綜合征。綜合征。 56類型類型公式公式染色體組染色體組整倍體整倍體單倍體單倍體n(ABCD)二倍體二倍體2n(ABCD) (ABCD)三倍體三倍體3n(ABCD) (ABCD) (ABCD) 四倍體四倍體4n(ABCD) (ABCD)

27、 (ABCD) (ABCD) 非整倍體非整倍體單體單體2n-1(ABCD) (ABC)三體三體2n+1(ABCD) (ABCD) (A)四體四體2n+2(ABCD) (ABCD) (AA) 雙三體雙三體2n+1+1(ABCD) (ABCD) (AB) 缺體缺體2n-2(ABC) (ABC)注：注：A、B、C、D代表非同源染色體代表非同源染色體染色體數(shù)目異常的基本類型染色體數(shù)目異常的基本類型57 染色體分裂過(guò)程異常是產(chǎn)生非整倍體和多染色體分裂過(guò)程異常是產(chǎn)生非整倍體和多倍體的原因！倍體的原因！58非整倍性畸變59第三節(jié)第三節(jié) 化學(xué)毒物致突變作用的化學(xué)毒物致突變作用的機(jī)制及后果機(jī)制及后果60（一）堿

28、基損傷（一）堿基損傷 1.烷化劑烷化劑(alkylating agent):是指對(duì)是指對(duì)DNA和和蛋白質(zhì)具有強(qiáng)烈烷化作用的物質(zhì)蛋白質(zhì)具有強(qiáng)烈烷化作用的物質(zhì) 一般情況下甲基化乙基化高碳烷基化一般情況下甲基化乙基化高碳烷基化烷化劑所致甲基化易產(chǎn)生烷化劑所致甲基化易產(chǎn)生堿基錯(cuò)配，引起突變堿基錯(cuò)配，引起突變烷化堿基易脫落，烷化堿基易脫落，形成形成AP位點(diǎn)，引起突變位點(diǎn)，引起突變N位烷化可位烷化可引起染色體畸變引起染色體畸變一、引起突變的一、引起突變的DNA變化變化(以以DNA為靶為靶的損傷機(jī)制的損傷機(jī)制)61目前認(rèn)為最常受到烷化的是目前認(rèn)為最常受到烷化的是鳥(niǎo)嘌呤的鳥(niǎo)嘌呤的N7位，其次是位，其次是O6位

29、位腺嘌呤的腺嘌呤的N1、N3和和N7也易烷化也易烷化腺嘌呤腺嘌呤 鳥(niǎo)嘌呤鳥(niǎo)嘌呤 62AP位點(diǎn)（位點(diǎn)（apurinic or apyrimidinic site)：是指丟失堿基的是指丟失堿基的DNA留下了一個(gè)無(wú)嘌呤留下了一個(gè)無(wú)嘌呤或無(wú)嘧啶的位點(diǎn)或無(wú)嘧啶的位點(diǎn)63有些化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與堿基非常相似，稱有些化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與堿基非常相似，稱堿基類似物堿基類似物它們能在它們能在S期中可與天然堿基競(jìng)爭(zhēng)，并期中可與天然堿基競(jìng)爭(zhēng)，并取代其位置，取代后堿基類似物常造成取代其位置，取代后堿基類似物常造成錯(cuò)誤配對(duì)，發(fā)生錯(cuò)誤配對(duì)，發(fā)生堿基置換堿基置換例如例如5溴脫氧尿嘧啶核苷溴脫氧尿嘧啶核苷能取代胸腺嘧能取代胸腺嘧啶；啶；

30、2氨基嘌呤氨基嘌呤(2-AP）能取代鳥(niǎo)嘌呤）能取代鳥(niǎo)嘌呤2.堿基類似物取代堿基類似物取代 64化學(xué)物可對(duì)化學(xué)物可對(duì)堿基產(chǎn)生氧化堿基產(chǎn)生氧化作用，從而破壞或改作用，從而破壞或改變堿基的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而引起變堿基的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而引起堿基置換，堿基置換，有時(shí)還引有時(shí)還引起起鏈斷裂鏈斷裂有些化學(xué)物質(zhì)可在體內(nèi)有些化學(xué)物質(zhì)可在體內(nèi)形成有機(jī)過(guò)氧化物或自形成有機(jī)過(guò)氧化物或自由基由基，如甲醛、氨基甲酸乙酯和乙氧咖啡堿等，如甲醛、氨基甲酸乙酯和乙氧咖啡堿等，可間接使嘌呤的化學(xué)結(jié)構(gòu)破壞，容易出現(xiàn)可間接使嘌呤的化學(xué)結(jié)構(gòu)破壞，容易出現(xiàn)DNA鏈斷裂鏈斷裂3.堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變或破壞堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變或破壞65嵌入劑（嵌入劑（i

31、ntercalating agent)：指能以靜電吸附形式嵌入指能以靜電吸附形式嵌入DNA單鏈的堿基之間或單鏈的堿基之間或DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰多核苷酸雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰多核苷酸鏈之間的物質(zhì)鏈之間的物質(zhì)如如丫啶類丫啶類染料分子多數(shù)是多環(huán)的平面結(jié)構(gòu)，特別是三環(huán)結(jié)染料分子多數(shù)是多環(huán)的平面結(jié)構(gòu)，特別是三環(huán)結(jié)構(gòu)，其長(zhǎng)度為構(gòu)，其長(zhǎng)度為6.8 102nm，恰好是，恰好是DNA單鏈相鄰堿基距離單鏈相鄰堿基距離的兩倍的兩倍通常引起通常引起移碼突變移碼突變（二）平面大分子嵌入（二）平面大分子嵌入DNA鏈鏈66（三）（三）DNA鏈?zhǔn)軗p鏈?zhǔn)軗p1.二聚體的形成：二聚體的形成：紫外線紫外線 環(huán)丁烷環(huán)丁烷嘧啶和嘧啶和 4-

32、6光產(chǎn)物光產(chǎn)物 阻止阻止DNA復(fù)制復(fù)制 引起引起細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡67活性化學(xué)物質(zhì)與細(xì)胞活性化學(xué)物質(zhì)與細(xì)胞 大分子之間通過(guò)大分子之間通過(guò)共價(jià)鍵形成的穩(wěn)定復(fù)合物，難以解離。共價(jià)鍵形成的穩(wěn)定復(fù)合物，難以解離。如如生物毒素生物毒素、多環(huán)芳烴多環(huán)芳烴和和芳香胺類芳香胺類致癌致癌物可使物可使DNA形成形成大加合物大加合物，使，使DNA的立的立體構(gòu)象發(fā)生明顯變化，阻斷受損部位的體構(gòu)象發(fā)生明顯變化，阻斷受損部位的半保留復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，可引起半保留復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，可引起基因突變基因突變，活化癌基因活化癌基因，影響抑癌基因等表達(dá)影響抑癌基因等表達(dá)2.DNA加合物形成加合物形成684.DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)（蛋白質(zhì)交聯(lián)（DNA

33、-protein crosslinks，DPC） ：對(duì)對(duì)DNA構(gòu)象和功構(gòu)象和功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響能產(chǎn)生嚴(yán)重影響。如如亞硝酸亞硝酸、絲裂霉素絲裂霉素C、氮氮和硫的芥子氣和硫的芥子氣以及各種以及各種鉑的衍生物鉑的衍生物3.DNA-DNA交聯(lián)（交聯(lián)（DNA-DNA crosslinks，DDC）：）：DNA分子上一條鏈的堿基與互補(bǔ)分子上一條鏈的堿基與互補(bǔ)鏈上的相應(yīng)堿基形成鏈上的相應(yīng)堿基形成共價(jià)共價(jià)連接連接69二、引起突變的細(xì)胞分裂過(guò)程改變（不二、引起突變的細(xì)胞分裂過(guò)程改變（不以以DNA為靶的損傷機(jī)制）是染色體數(shù)為靶的損傷機(jī)制）是染色體數(shù)目改變的原因目改變的原因a是中心粒，b是紡錘絲，c是染色體，d是著絲

34、點(diǎn)。紡錘絲把著絲點(diǎn)（內(nèi)部已經(jīng)一分為二）拉開(kāi)，復(fù)制過(guò)的染色體就一分為二了。 70一些化學(xué)物能作用于紡錘體，中心一些化學(xué)物能作用于紡錘體，中心?；蚱渌藘?nèi)細(xì)胞器，從而干擾有粒或其他核內(nèi)細(xì)胞器，從而干擾有絲分裂過(guò)程，誘發(fā)這種作用的物質(zhì)絲分裂過(guò)程，誘發(fā)這種作用的物質(zhì)稱為稱為有絲分裂毒物有絲分裂毒物，又稱，又稱干擾劑。干擾劑。有些干擾劑僅使細(xì)胞群體的有絲分有些干擾劑僅使細(xì)胞群體的有絲分裂數(shù)減少，被稱之為裂數(shù)減少，被稱之為抗有絲分裂劑?？褂薪z分裂劑。71 無(wú)論無(wú)論紡錘體紡錘體是是部分部分或或完全完全受抑制，都稱受抑制，都稱為為有絲分裂效應(yīng)。有絲分裂效應(yīng)。完全抑制時(shí)細(xì)胞分裂完全抑制，細(xì)胞停完全抑制時(shí)細(xì)胞分裂

35、完全抑制，細(xì)胞停滯于分裂中期。滯于分裂中期。秋水仙堿秋水仙堿是典型的引起是典型的引起細(xì)胞分裂完全抑制的物質(zhì)，因此這種效細(xì)胞分裂完全抑制的物質(zhì)，因此這種效應(yīng)又應(yīng)又稱秋水仙堿效應(yīng)。稱秋水仙堿效應(yīng)。72 致突變物對(duì)紡錘體功能的干擾可包括致突變物對(duì)紡錘體功能的干擾可包括與微管蛋白二聚體結(jié)合與微管蛋白二聚體結(jié)合與微管上的巰基結(jié)合與微管上的巰基結(jié)合破壞已組裝的微管破壞已組裝的微管妨礙中心粒移動(dòng)妨礙中心粒移動(dòng)其他作用其他作用731.不分離（不分離（nondisjunction)一種是同源染色體在一種是同源染色體在減數(shù)分裂第一次分裂減數(shù)分裂第一次分裂中期聯(lián)會(huì)復(fù)合中不分中期聯(lián)會(huì)復(fù)合中不分離（可能聯(lián)會(huì)復(fù)合體離（可

36、能聯(lián)會(huì)復(fù)合體受損），不分離的結(jié)受損），不分離的結(jié)果是紡錘體的一極接果是紡錘體的一極接受了一對(duì)同源染色體，受了一對(duì)同源染色體，而另一極則沒(méi)有。而另一極則沒(méi)有。74另一種是姊妹染另一種是姊妹染色單體在有絲分裂色單體在有絲分裂中或減數(shù)分裂第二中或減數(shù)分裂第二次分裂中因著絲粒次分裂中因著絲粒受損未縱裂而不分受損未縱裂而不分離，兩條姊妹染色離，兩條姊妹染色單體進(jìn)入同一個(gè)子單體進(jìn)入同一個(gè)子細(xì)胞，而另一個(gè)子細(xì)胞，而另一個(gè)子細(xì)胞中則沒(méi)有該染細(xì)胞中則沒(méi)有該染色單體色單體752.染色體丟失（染色體丟失（chromosome loss)紡錘紡錘體體形成的不完全障礙或形成的不完全障礙或著絲粒著絲粒受損使受損使細(xì)胞分裂

37、過(guò)程中細(xì)胞分裂過(guò)程中個(gè)別個(gè)別染色體行動(dòng)滯后染色體行動(dòng)滯后沒(méi)有進(jìn)入子細(xì)胞核沒(méi)有進(jìn)入子細(xì)胞核3.聯(lián)會(huì)復(fù)合體形成障礙聯(lián)會(huì)復(fù)合體形成障礙和和減數(shù)分裂第減數(shù)分裂第一次分裂時(shí)著絲粒早熟分離一次分裂時(shí)著絲粒早熟分離而產(chǎn)生非而產(chǎn)生非整倍性整倍性764.核內(nèi)復(fù)制和減數(shù)分裂失敗引起整倍體核內(nèi)復(fù)制和減數(shù)分裂失敗引起整倍體（endoreduplication)核內(nèi)復(fù)制核內(nèi)復(fù)制是指在一次細(xì)胞分裂時(shí)，核膜不發(fā)生分是指在一次細(xì)胞分裂時(shí)，核膜不發(fā)生分裂，或者是染色體復(fù)制兩次或多次，這是發(fā)生核裂，或者是染色體復(fù)制兩次或多次，這是發(fā)生核內(nèi)多倍化的原因。內(nèi)多倍化的原因。在細(xì)胞增殖過(guò)程，細(xì)胞周期正常染色體復(fù)制，但在接下在細(xì)胞增殖過(guò)程

38、，細(xì)胞周期正常染色體復(fù)制，但在接下來(lái)的有絲分裂期，染色體分裂時(shí)，由于某些原因，染色單來(lái)的有絲分裂期，染色體分裂時(shí)，由于某些原因，染色單體不能分離，產(chǎn)生一個(gè)體不能分離，產(chǎn)生一個(gè)4倍體的細(xì)胞。倍體的細(xì)胞。在配子形成過(guò)程中，由于分裂錯(cuò)誤，在配子形成過(guò)程中，由于分裂錯(cuò)誤，減數(shù)分裂失減數(shù)分裂失敗敗，配子為，配子為2倍體，而不是單倍體，所以會(huì)產(chǎn)生一倍體，而不是單倍體，所以會(huì)產(chǎn)生一個(gè)多倍體的受精卵，隨之產(chǎn)生一個(gè)多倍體的子代。個(gè)多倍體的受精卵，隨之產(chǎn)生一個(gè)多倍體的子代。77三、其他的致突變途徑三、其他的致突變途徑對(duì)對(duì)DNA合成和修復(fù)有關(guān)的酶系統(tǒng)的作用合成和修復(fù)有關(guān)的酶系統(tǒng)的作用一些氨基酸類似物可使與一些氨基酸

39、類似物可使與DNA合成有關(guān)的合成有關(guān)的酶系統(tǒng)遭受破壞從而誘發(fā)突變，脫氧核糖酶系統(tǒng)遭受破壞從而誘發(fā)突變，脫氧核糖核苷三磷酸在核苷三磷酸在DNA合成時(shí)的不平衡也可誘合成時(shí)的不平衡也可誘發(fā)突變發(fā)突變鈹和錳除可直接與鈹和錳除可直接與DNA相互作用外，還可相互作用外，還可與酶促防錯(cuò)修復(fù)系統(tǒng)相作用而產(chǎn)生突變與酶促防錯(cuò)修復(fù)系統(tǒng)相作用而產(chǎn)生突變 對(duì)組蛋白和非組蛋白功能的影響對(duì)組蛋白和非組蛋白功能的影響78四、突變的后果四、突變的后果q突變的后果取決于化學(xué)毒物所作用的靶突變的后果取決于化學(xué)毒物所作用的靶細(xì)胞細(xì)胞體細(xì)胞：體細(xì)胞：其影響僅能在直接接觸該物質(zhì)其影響僅能在直接接觸該物質(zhì)的個(gè)體身體上表現(xiàn)出來(lái)，不可能遺傳到

40、的個(gè)體身體上表現(xiàn)出來(lái)，不可能遺傳到下一代（如腫瘤）下一代（如腫瘤）生殖細(xì)胞：生殖細(xì)胞：其影響有其影響有可能可能遺傳到下一代遺傳到下一代 （如遺傳性疾?。ㄈ邕z傳性疾?。?9DNA損傷損傷修復(fù)障礙修復(fù)障礙體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變生殖細(xì)胞突變良性良性腫瘤腫瘤惡性惡性轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化細(xì)胞細(xì)胞衰老衰老未分化未分化的胚胎的胚胎細(xì)胞細(xì)胞分化的分化的胚胎細(xì)胚胎細(xì)胞受損胞受損顯性顯性致死致死隱性隱性致死致死存活存活突變突變動(dòng)脈動(dòng)脈硬化硬化未知未知疾病疾病癌癌變變老老化化出生缺出生缺陷（功陷（功能或結(jié)能或結(jié)構(gòu)畸形）構(gòu)畸形）癌變癌變流產(chǎn)流產(chǎn)/死死胎胎, 出生缺出生缺陷（功陷（功能或結(jié)能或結(jié)構(gòu)畸形）構(gòu)畸形）流產(chǎn)流產(chǎn)

41、死產(chǎn)死產(chǎn)出生缺陷出生缺陷基因負(fù)荷基因負(fù)荷先天性疾病先天性疾病化學(xué)物遺傳危害示意圖化學(xué)物遺傳危害示意圖80（1）致死性突變：）致死性突變：顯性致死：顯性致死：精子不能受精，或精子不能受精，或 隱性致死：隱性致死：1.生殖細(xì)胞突變的后果生殖細(xì)胞突變的后果81（2）非致死性突變（可遺傳的改變）非致死性突變（可遺傳的改變）先天畸形等遺傳性疾病先天畸形等遺傳性疾病遺傳易感性改變遺傳易感性改變致死性突變將導(dǎo)致死胎，它影響后代的數(shù)量而非質(zhì)量。致死性突變將導(dǎo)致死胎，它影響后代的數(shù)量而非質(zhì)量。非致死性突變主要影響后代的質(zhì)量。非致死性突變主要影響后代的質(zhì)量。82生物個(gè)體生殖細(xì)胞發(fā)生突變或染色體畸生物個(gè)體生殖細(xì)胞發(fā)

42、生突變或染色體畸變后，有些可能會(huì)在世代傳遞、選擇過(guò)變后，有些可能會(huì)在世代傳遞、選擇過(guò)程中在人群中固定下來(lái)，增加人類的遺程中在人群中固定下來(lái)，增加人類的遺傳負(fù)荷傳負(fù)荷遺傳負(fù)荷（遺傳負(fù)荷（genetic load)：指人群中每個(gè)指人群中每個(gè)個(gè)體所攜帶有害基因或致死基因的平均個(gè)體所攜帶有害基因或致死基因的平均水平水平 83（1）癌變：）癌變：體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)，在許多腫瘤中，都可的重要基礎(chǔ)，在許多腫瘤中，都可觀察到癌基因的活化和抑癌基因的觀察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、易位、倒位等失活，并存在缺失、易位、倒位等染色體畸變?nèi)旧w畸變2.體細(xì)胞突變的后果體

43、細(xì)胞突變的后果8485（2）致畸胎：）致畸胎：致突變物可透過(guò)胎盤致突變物可透過(guò)胎盤作用于胚胎體細(xì)胞引起畸胎，所以致作用于胚胎體細(xì)胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是親代生殖細(xì)胞突變的畸作用不完全是親代生殖細(xì)胞突變的后果后果（3）其他不良后果：）其他不良后果：動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、衰老衰老 86常染色體異常常染色體異常nDown syndromeDown syndrome (trisomy 21):(trisomy 21):先天愚型先天愚型或唐氏綜合征唐氏綜合征 87nPatau syndrome (trisomy 13)帕陶氏綜合征帕陶氏綜合征 :serious eye, brain, ci

44、rculatory defects as well as cleft palate. Children rarely live more than a few months. 88nEdwards syndrome (trisomy 18)愛(ài)德華氏綜合征愛(ài)德華氏綜合征 :almost every organ system affected. Children with full Trisomy 18 generally do not live more than a few months. 89性染色體不分離（性染色體不分離（X和和Y染色體）染色體）nKlinefelter syndrome:

45、 47, XXY 克蘭費(fèi)爾特綜合征males. Male sex organs; unusually small testes, sterile. Breast enlargement and other feminine body characteristics. Normal intelligence. 90n47, XYY males: Individuals are somewhat taller than average and often have below normal intelligence. nTrisomy X: 47, XXX females. healthy and

46、 fertile - usually cannot be distinguished from normal female except by karyotype 91nMonosomy X (Turners syndrome)特納氏綜合癥特納氏綜合癥 : the only viable monosomy in humans - women with Turners have only 45 chromosomes! XO individuals are genetically female, however, they do not mature sexually during pubert

47、y and are sterile. Short stature and normal intelligence. (98% of these fetuses die before birth)92染色體結(jié)構(gòu)改變?nèi)旧w結(jié)構(gòu)改變nDeletion:cry of the cat A specific deletion of a small portion of chromosome 5; these children have severe mental retardation, a small head with unusual facial features, and a cry that s

48、ounds like a distressed cat. 93nDuplication: Fragile X: the most common form of mental retardation. The X chromosome of some people is unusually fragile at one tip - seen hanging by a thread under a microscope. Most people have 29 repeats at this end of their X-chromosome, those with Fragile X have

49、over 700 repeats due to duplications. Affects 1:1500 males, 1:2500 females.94nTranslocation: cause difficulties in egg or sperm development and normal development of a zygote. Acute Myelogenous Leukemia is caused by this translocation:95第四節(jié)第四節(jié) 機(jī)體對(duì)致突變作用的影響機(jī)體對(duì)致突變作用的影響96DNA執(zhí)行高保真的復(fù)制執(zhí)行高保真的復(fù)制 修復(fù)修復(fù)DNA損傷損傷

50、v損傷耐受機(jī)制損傷耐受機(jī)制:是指是指DNA遺傳可繞過(guò)遺傳可繞過(guò)那些阻止那些阻止DNA復(fù)制的復(fù)制的DNA損傷機(jī)制損傷機(jī)制v修復(fù)機(jī)制：直接修復(fù)和切除修復(fù)修復(fù)機(jī)制：直接修復(fù)和切除修復(fù)遺傳信息代遺傳信息代代相傳，并代相傳，并且高度保真且高度保真 971.DNA損傷不僅可因外源性因素所致，損傷不僅可因外源性因素所致，也可因內(nèi)源性因素所致也可因內(nèi)源性因素所致2.不同類型不同類型DNA損傷通過(guò)不同的損傷通過(guò)不同的DNA修復(fù)途徑修復(fù)修復(fù)途徑修復(fù)DNA損傷修復(fù)的一般特點(diǎn)損傷修復(fù)的一般特點(diǎn)983.不同類型不同類型DNA損傷修復(fù)速度是不同的損傷修復(fù)速度是不同的4.DNA損傷修復(fù)機(jī)制有些是基本的，有些損傷修復(fù)機(jī)制有些

51、是基本的，有些是可誘導(dǎo)的是可誘導(dǎo)的5.DNA損傷修復(fù)功能存在物種和個(gè)體差異損傷修復(fù)功能存在物種和個(gè)體差異99一、一、DNA損傷的修復(fù)損傷的修復(fù)1.光復(fù)活（光復(fù)活（photoreactivation)：修復(fù)紫外修復(fù)紫外線損傷產(chǎn)生的胸腺嘧啶二聚體，廣泛存線損傷產(chǎn)生的胸腺嘧啶二聚體，廣泛存在原核和真核生物體內(nèi)在原核和真核生物體內(nèi)2.“適應(yīng)性適應(yīng)性”反應(yīng)：反應(yīng)：主要是主要是O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT)修復(fù)鳥(niǎo)嘌修復(fù)鳥(niǎo)嘌呤呤O6位的烷基化損傷位的烷基化損傷1001013.切除修復(fù)切除修復(fù) 切除修復(fù)分為：切除修復(fù)分為：堿基切除修復(fù)（堿基切除修復(fù)（BER)：核苷酸切除修

52、復(fù)（核苷酸切除修復(fù)（NER)：總基因組修復(fù)總基因組修復(fù)（GGR)；轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)（；轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復(fù)（TCR)錯(cuò)配修復(fù)（錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR)：識(shí)別并切除錯(cuò)配的堿基對(duì)，如識(shí)別并切除錯(cuò)配的堿基對(duì)，如G:T和和A:C102（1）識(shí)別：糖基化酶識(shí)別）識(shí)別：糖基化酶識(shí)別異常的堿基，隨異常的堿基，隨后使異常嘌呤的后使異常嘌呤的N-9位或異常嘧啶的位或異常嘧啶的N-3位與脫氧位與脫氧核糖之間的鍵發(fā)生水解，形成無(wú)嘌呤或嘧啶的位核糖之間的鍵發(fā)生水解，形成無(wú)嘌呤或嘧啶的位點(diǎn)（點(diǎn)（apurinic-apyrimidinic site, AP位點(diǎn)）位點(diǎn)）（2）AP內(nèi)切酶將內(nèi)切酶將DNA鏈切斷鏈

53、切斷（3）DNA聚合酶合成聚合酶合成DNA片段，填補(bǔ)片段，填補(bǔ)空缺空缺（4）DNA連接酶將新合成的補(bǔ)片接上連接酶將新合成的補(bǔ)片接上103堿堿基基切切除除修修復(fù)復(fù)104核核苷苷酸酸切切除除修修復(fù)復(fù)1054.DNA雙鏈斷裂雙鏈斷裂修復(fù)修復(fù)同源重組修復(fù)同源重組修復(fù)（homology recombination，HR) 非同源末端連接非同源末端連接(non-homology end joining，NHEJ)(實(shí)質(zhì)上是耐受過(guò)實(shí)質(zhì)上是耐受過(guò)程，易錯(cuò)。程，易錯(cuò)。)106（1）誘導(dǎo)性修復(fù)）誘導(dǎo)性修復(fù)（2）修復(fù)過(guò)程有）修復(fù)過(guò)程有明顯的錯(cuò)誤明顯的錯(cuò)誤（3）SOS系統(tǒng)為多基因控制系統(tǒng)為多基因控制特點(diǎn)特點(diǎn)5.呼救性

54、修復(fù)（呼救性修復(fù)（SOS修復(fù)）修復(fù)） 一種能夠引起誤差修復(fù)的緊急呼救修復(fù)，是在無(wú)一種能夠引起誤差修復(fù)的緊急呼救修復(fù)，是在無(wú)模板模板DNA 情況下合成酶的誘導(dǎo)修復(fù)。正常情況下無(wú)活情況下合成酶的誘導(dǎo)修復(fù)。正常情況下無(wú)活性有關(guān)酶系，性有關(guān)酶系，DNA受損傷而復(fù)制又受到抑制情況下發(fā)受損傷而復(fù)制又受到抑制情況下發(fā)出信號(hào)，激活有關(guān)酶系，對(duì)出信號(hào)，激活有關(guān)酶系，對(duì)DNA損傷進(jìn)行修復(fù)，其中損傷進(jìn)行修復(fù)，其中DNA多聚酶起重要作用，在無(wú)模板情況下，進(jìn)行多聚酶起重要作用，在無(wú)模板情況下，進(jìn)行DNA修復(fù)再合成，并將修復(fù)再合成，并將DNA片段插入受損片段插入受損DNA空隙處，其空隙處，其原則是：原則是：?jiǎn)适承┬畔⒍?/p>

55、存活總比死亡好一些喪失某些信息而存活總比死亡好一些。 107易錯(cuò)修復(fù)（易錯(cuò)修復(fù)（error-prone repair)：是指突是指突變作為修復(fù)的結(jié)果或作為損傷旁路發(fā)變作為修復(fù)的結(jié)果或作為損傷旁路發(fā)生的生的DNA修復(fù)修復(fù)光復(fù)活、適應(yīng)性修復(fù)和切除修復(fù)傾向于無(wú)誤光復(fù)活、適應(yīng)性修復(fù)和切除修復(fù)傾向于無(wú)誤修復(fù)修復(fù)SOS修復(fù)就是易錯(cuò)修復(fù)，是修復(fù)就是易錯(cuò)修復(fù)，是DNA受到受到嚴(yán)重嚴(yán)重?fù)p損傷、細(xì)胞處于傷、細(xì)胞處于危急危急狀態(tài)時(shí)所誘導(dǎo)的一種狀態(tài)時(shí)所誘導(dǎo)的一種DNA修復(fù)方式，修復(fù)結(jié)果只是能維持基因組的完修復(fù)方式，修復(fù)結(jié)果只是能維持基因組的完整性，提高細(xì)胞的生存率，但留下的錯(cuò)誤較整性，提高細(xì)胞的生存率，但留下的錯(cuò)誤較

56、多，故又稱為錯(cuò)誤傾向修復(fù)（多，故又稱為錯(cuò)誤傾向修復(fù)（error-prone repair），使細(xì)胞有較高的突變率。），使細(xì)胞有較高的突變率。 108109DNA損傷、修復(fù)及后果損傷、修復(fù)及后果110遺傳毒物遺傳毒物終致突變物終致突變物+DNA解毒解毒 加合物加合物DNA損傷損傷修復(fù)修復(fù)無(wú)錯(cuò)無(wú)錯(cuò)易錯(cuò)修復(fù)易錯(cuò)修復(fù)復(fù)制后修復(fù)復(fù)制后修復(fù)細(xì)胞死亡、細(xì)胞死亡、靜止?fàn)顟B(tài)靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞的細(xì)胞DNA復(fù)制復(fù)制加合的堿加合的堿基錯(cuò)配基錯(cuò)配損傷正在復(fù)損傷正在復(fù)制的制的DNA 突突 變變細(xì)胞細(xì)胞存活存活細(xì)胞細(xì)胞存活存活111突變模式：突變模式：DNA損傷損傷-修復(fù)修復(fù)-突變突變?nèi)魏稳魏蜠NA損傷，只要修復(fù)無(wú)誤，突變損傷

57、，只要修復(fù)無(wú)誤，突變就不會(huì)發(fā)生，如果修復(fù)錯(cuò)誤或未經(jīng)修就不會(huì)發(fā)生，如果修復(fù)錯(cuò)誤或未經(jīng)修復(fù)，損傷就固定下來(lái)，于是發(fā)生突變復(fù)，損傷就固定下來(lái)，于是發(fā)生突變112第五節(jié)第五節(jié) 觀察化學(xué)毒物致突變觀察化學(xué)毒物致突變 作用作用 的基本方法的基本方法（致突變?cè)囼?yàn)（致突變?cè)囼?yàn)/遺傳毒性試驗(yàn)）遺傳毒性試驗(yàn)）113 檢測(cè)外源化學(xué)物的致突變性檢測(cè)外源化學(xué)物的致突變性(遺傳遺傳毒性毒性)，預(yù)測(cè)其對(duì)哺乳動(dòng)物和人的潛在，預(yù)測(cè)其對(duì)哺乳動(dòng)物和人的潛在致癌性，以及其他不良效應(yīng)。致癌性，以及其他不良效應(yīng)。致突變?cè)囼?yàn)致突變?cè)囼?yàn)/遺傳毒性試驗(yàn)的目的遺傳毒性試驗(yàn)的目的114一、觀察項(xiàng)目的選擇一、觀察項(xiàng)目的選擇1.觀察效應(yīng)終點(diǎn)（遺傳學(xué)終

58、點(diǎn)）的類型：觀察效應(yīng)終點(diǎn)（遺傳學(xué)終點(diǎn)）的類型：（1）DNA堿基序列改變（基因突變）堿基序列改變（基因突變）（2）染色體結(jié)構(gòu)改變（染色體畸變）染色體結(jié)構(gòu)改變（染色體畸變）（3）染色體數(shù)目改變（非整倍體和多倍體）染色體數(shù)目改變（非整倍體和多倍體）（4）DNA原始損傷、重組、交換等（致突變過(guò)程原始損傷、重組、交換等（致突變過(guò)程中發(fā)生的其他事件，間接反映致突變的可能性）中發(fā)生的其他事件，間接反映致突變的可能性）115在實(shí)際工作中，沒(méi)有一項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)?zāi)茉趯?shí)際工作中，沒(méi)有一項(xiàng)致突變?cè)囼?yàn)?zāi)芎w所有的涵蓋所有的遺傳學(xué)終點(diǎn)遺傳學(xué)終點(diǎn)，故需用一組試，故需用一組試驗(yàn)配套進(jìn)行檢測(cè)。最理想的試驗(yàn)組應(yīng)包驗(yàn)配套進(jìn)行檢測(cè)。最

59、理想的試驗(yàn)組應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點(diǎn)，如回復(fù)突變括每一類型的遺傳學(xué)終點(diǎn)，如回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、微核試驗(yàn)、細(xì)菌試驗(yàn)、微核試驗(yàn)、細(xì)菌DNA修復(fù)試驗(yàn)和修復(fù)試驗(yàn)和體外姐妹染色單體交換試驗(yàn)（體外姐妹染色單體交換試驗(yàn)（SCE)，這，這一組試驗(yàn)包括主要類型遺傳學(xué)終點(diǎn)。一組試驗(yàn)包括主要類型遺傳學(xué)終點(diǎn)。2.試驗(yàn)組合的原則試驗(yàn)組合的原則116試驗(yàn)組應(yīng)包括試驗(yàn)組應(yīng)包括體內(nèi)試驗(yàn)體內(nèi)試驗(yàn)與與體外試驗(yàn)體外試驗(yàn)（+S9和和-S9），體細(xì)胞體細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)和突變?cè)囼?yàn)和生殖生殖細(xì)胞細(xì)胞突變?cè)囼?yàn)突變?cè)囼?yàn)試驗(yàn)組中的試驗(yàn)組中的指示生物指示生物應(yīng)包括幾個(gè)進(jìn)化階應(yīng)包括幾個(gè)進(jìn)化階段，至少要包括段，至少要包括原核細(xì)胞原核細(xì)胞與與真核細(xì)胞真核細(xì)胞兩

60、兩個(gè)系統(tǒng)個(gè)系統(tǒng)117例如：食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)明確要求例如：食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)明確要求 “遺傳毒性試驗(yàn)的組合必須考慮原核細(xì)胞和真核細(xì)胞、生遺傳毒性試驗(yàn)的組合必須考慮原核細(xì)胞和真核細(xì)胞、生殖細(xì)胞和體細(xì)胞、體內(nèi)和體外試驗(yàn)相結(jié)合的原則殖細(xì)胞和體細(xì)胞、體內(nèi)和體外試驗(yàn)相結(jié)合的原則” 從從Ames試驗(yàn)或試驗(yàn)或V79/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)基因突變?cè)囼?yàn)、骨髓骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)或哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、細(xì)胞微核試驗(yàn)或哺乳動(dòng)物骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、TK基因突變?cè)囼?yàn)或基因突變?cè)囼?yàn)或“小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變小鼠精子畸形分析或睪丸染色體畸變分析分析”中分別各選一項(xiàng)。中分別各選一項(xiàng)。P143用何種方法組合來(lái)