藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的實(shí)施與藥品安全性評(píng)價(jià)

1、GCPGCP的實(shí)施和藥品安全性評(píng)價(jià)的實(shí)施和藥品安全性評(píng)價(jià)吳吳 曄曄國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心前前 言言 藥品是一種具有生理活性的化學(xué)物藥品是一種具有生理活性的化學(xué)物質(zhì)，具有兩重性。一方面它可以用來(lái)防質(zhì)，具有兩重性。一方面它可以用來(lái)防病治病，促進(jìn)病人生理、生化機(jī)能的恢病治病，促進(jìn)病人生理、生化機(jī)能的恢復(fù)；另一方面也可以引起生理、生化機(jī)復(fù)；另一方面也可以引起生理、生化機(jī)能的紊亂或結(jié)構(gòu)變化等危害機(jī)體的不良能的紊亂或結(jié)構(gòu)變化等危害機(jī)體的不良反應(yīng)。反應(yīng)。GCPGCP的實(shí)施和藥品安全性評(píng)價(jià)的實(shí)施和藥品安全性評(píng)價(jià) 一、

2、一、 藥品臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)價(jià)藥品臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)價(jià) 1 1、藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)、藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)-期臨床試驗(yàn)安期臨床試驗(yàn)安 全性評(píng)價(jià)的要求全性評(píng)價(jià)的要求 2 2、GCPGCP的特點(diǎn)和對(duì)安全性評(píng)價(jià)的要求的特點(diǎn)和對(duì)安全性評(píng)價(jià)的要求 3 3、幾個(gè)重要的概念、幾個(gè)重要的概念 4 4、有關(guān)安全性評(píng)價(jià)的幾個(gè)問(wèn)題、有關(guān)安全性評(píng)價(jià)的幾個(gè)問(wèn)題 5 5、新藥、新藥期臨床試驗(yàn)的目的、意義和面臨的期臨床試驗(yàn)的目的、意義和面臨的 問(wèn)題問(wèn)題GCPGCP的實(shí)施和藥品安全性評(píng)價(jià)的實(shí)施和藥品安全性評(píng)價(jià)二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和安全性評(píng)價(jià)二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和安全性評(píng)價(jià) 1 1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史、現(xiàn)狀、藥

3、品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史、現(xiàn)狀 2 2、我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的發(fā)展、我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的發(fā)展 3 3、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)作用、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)作用 4 4、藥品上市后的安全性再評(píng)價(jià)、藥品上市后的安全性再評(píng)價(jià) 一、一、 藥品臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)價(jià)藥品臨床試驗(yàn)中的安全性評(píng)價(jià)1 1、藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)、藥品注冊(cè)管理辦法對(duì)-期臨床試驗(yàn)安全性期臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)的要求評(píng)價(jià)的要求2 2、GCPGCP的特點(diǎn)和有關(guān)安全性評(píng)價(jià)的要求的特點(diǎn)和有關(guān)安全性評(píng)價(jià)的要求 3 3、ADRADR幾個(gè)重要概念幾個(gè)重要概念4 4、安全性評(píng)價(jià)涉及的幾個(gè)問(wèn)題、安全性評(píng)價(jià)涉及的幾個(gè)問(wèn)題5 5、新藥、新藥期臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒁饬x和面臨的

4、問(wèn)題期臨床試驗(yàn)?zāi)康摹⒁饬x和面臨的問(wèn)題藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法第二十六條 I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法 III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)

5、獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。 IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法 處罰 第198條 按藥品管理法第79條規(guī)定予以處罰第七十九條 藥品的生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)、藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)未按照規(guī)定實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范、 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 、 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的，給予警告，責(zé)令限期改正；逾期不改正的，責(zé)令停產(chǎn)、停業(yè)整頓，并處五千元

6、以上二萬(wàn)元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，吊銷藥品生產(chǎn)許可證、藥品經(jīng)營(yíng)許可證和藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資格。 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCPGCP）是指導(dǎo)）是指導(dǎo)和規(guī)范藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程的法規(guī)化文件，可以和規(guī)范藥品臨床試驗(yàn)過(guò)程的法規(guī)化文件，可以有效的保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)可靠，保護(hù)受有效的保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益和安全。試者的權(quán)益和安全。 GCP的核心是：的核心是：科學(xué)、倫理科學(xué)、倫理 對(duì)于受試者而言：對(duì)于受試者而言：安全、健康安全、健康 在在GCP中貫穿藥品安全性監(jiān)測(cè)和管理的條款中貫穿藥品安全性監(jiān)測(cè)和管理的條款 GCP適用于：適用于：臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)期期GCP中的有關(guān)安

7、全性評(píng)價(jià)要求（一）中的有關(guān)安全性評(píng)價(jià)要求（一） 第四章第四章17條中條中(十四十四): 不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理并發(fā)癥的措施以及隨訪的方式和時(shí)間理并發(fā)癥的措施以及隨訪的方式和時(shí)間。 第五章第五章26條條: 研究者有義務(wù)采取必要的措施以保障受試者的安全，研究者有義務(wù)采取必要的措施以保障受試者的安全，并記錄在案。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，并記錄在案。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧瑫r(shí)報(bào)研究者應(yīng)立即對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧?，同時(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會(huì)，并在

8、報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上簽名并注明日期。告上簽名并注明日期。GCP中的有關(guān)安全性評(píng)價(jià)要求（二）中的有關(guān)安全性評(píng)價(jià)要求（二） 第六章第六章40條條: 申辦者與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不申辦者與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，采取必要措施以保證受試者的安全，良事件，采取必要措施以保證受試者的安全，并及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門，同時(shí)向涉及同一并及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門，同時(shí)向涉及同一藥品的臨床試驗(yàn)的其他研究者通報(bào)不良事件。藥品的臨床試驗(yàn)的其他研究者通報(bào)不良事件。 第七章第七章47條（四）條（四）: 確認(rèn)所有不良事件均應(yīng)記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)確認(rèn)所有不良事件均應(yīng)

9、記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案。定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案。GCP中的有關(guān)安全性評(píng)價(jià)要求（三中的有關(guān)安全性評(píng)價(jià)要求（三） 第八章第八章51條（四）：條（四）： 安全性評(píng)價(jià)應(yīng)有臨床不良事件和實(shí)安全性評(píng)價(jià)應(yīng)有臨床不良事件和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)合理的統(tǒng)計(jì)分析驗(yàn)室指標(biāo)合理的統(tǒng)計(jì)分析, ,對(duì)嚴(yán)重不良事對(duì)嚴(yán)重不良事件報(bào)告表的評(píng)價(jià)和討論。件報(bào)告表的評(píng)價(jià)和討論。3、幾個(gè)重要概念、幾個(gè)重要概念相關(guān)名詞解釋（一）相關(guān)名詞解釋（一） 藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction）: WHO：合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的

10、有害反應(yīng)用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 GCP：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。的反應(yīng)。相關(guān)名詞解釋（二相關(guān)名詞解釋（二） 非預(yù)期不良反應(yīng)非預(yù)期不良反應(yīng)（unanticipated adverse reaction）: 指性質(zhì)和嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)標(biāo)志或上市批文不指性質(zhì)和嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)標(biāo)志或上市批文不一致，或者根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的不良反應(yīng)。一致，或者根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的不良反應(yīng)。相關(guān)名詞解釋（三相關(guān)名詞解釋（三） 不良事件不良事件（Adverse Event）: WH

11、O：在治療過(guò)程中可能發(fā)生的任何意外的有害反在治療過(guò)程中可能發(fā)生的任何意外的有害反應(yīng)，但其與用藥并無(wú)必然的因果關(guān)系應(yīng)，但其與用藥并無(wú)必然的因果關(guān)系 GCP：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。相關(guān)名詞解釋相關(guān)名詞解釋（四）（四） 嚴(yán)重不良嚴(yán)重不良反應(yīng)反應(yīng)/ /事件事件（Serious Adverse drug reactiondrug reaction /Event）: WHO：指與死亡、需住院診治、延長(zhǎng)住院時(shí)間、持：指與死亡、需住院診治、延長(zhǎng)住院時(shí)間、持久或顯著性殘疾

12、或失能、威脅生命等相關(guān)聯(lián)的事件。久或顯著性殘疾或失能、威脅生命等相關(guān)聯(lián)的事件。 GCP：臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的需住院治療、延長(zhǎng)住院臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。先天畸形等事件。4 4、有關(guān)安全性評(píng)價(jià)的幾個(gè)問(wèn)題、有關(guān)安全性評(píng)價(jià)的幾個(gè)問(wèn)題 臨床試驗(yàn)中安全性指標(biāo)的選擇臨床試驗(yàn)中安全性指標(biāo)的選擇 ADR/EADR/E的發(fā)現(xiàn)和記錄的發(fā)現(xiàn)和記錄 快速報(bào)告的范圍和時(shí)限快速報(bào)告的范圍和時(shí)限 快速報(bào)告的內(nèi)容快速報(bào)告的內(nèi)容 ADR/EADR/E的評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià) 對(duì)對(duì)ADR/EADR/E的處理措施的處理措

13、施 臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)報(bào)告要求臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)報(bào)告要求安全性指標(biāo)的選擇安全性指標(biāo)的選擇臨床試驗(yàn)安全性指標(biāo)的選擇臨床試驗(yàn)安全性指標(biāo)的選擇 臨床表現(xiàn)： 藥理 毒理 同類藥的不良反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：血常規(guī) 尿常規(guī) 大便常規(guī) 心、肝、腎功能ADR/EADR/E的發(fā)現(xiàn)和記錄的發(fā)現(xiàn)和記錄ADR/E發(fā)現(xiàn)和記錄發(fā)現(xiàn)和記錄（一）（一） 一個(gè)描述：相關(guān)癥狀、程度、頻率；一個(gè)描述：相關(guān)癥狀、程度、頻率； 兩個(gè)時(shí)間：發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間；兩個(gè)時(shí)間：發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間； 三個(gè)工作：檢查、治療、判斷；三個(gè)工作：檢查、治療、判斷； 研究者判斷該研究者判斷該ADEADE是否與應(yīng)用試驗(yàn)藥物有關(guān)；是否與應(yīng)用試驗(yàn)藥物有關(guān)；ADR/E

14、發(fā)現(xiàn)和記錄發(fā)現(xiàn)和記錄（二）（二）不良事件的隨訪：不良事件的隨訪： 上次隨訪以來(lái)所發(fā)生的任何不良事件。上次隨訪以來(lái)所發(fā)生的任何不良事件。 已報(bào)告的不良事件的轉(zhuǎn)歸與變化。已報(bào)告的不良事件的轉(zhuǎn)歸與變化。 快速報(bào)告范圍快速報(bào)告范圍臨床試驗(yàn)中臨床試驗(yàn)中ADR/E報(bào)告范圍（一）報(bào)告范圍（一） 快速報(bào)告范圍快速報(bào)告范圍我國(guó)：我國(guó)：所有嚴(yán)重不良事件都要快速報(bào)告所有嚴(yán)重不良事件都要快速報(bào)告 臨床試驗(yàn)中臨床試驗(yàn)中ADR/E報(bào)告范圍（二）報(bào)告范圍（二） 快速報(bào)告范圍快速報(bào)告范圍 ICH 所有單例嚴(yán)重且非預(yù)期藥物不良反應(yīng)都屬快速報(bào)告的所有單例嚴(yán)重且非預(yù)期藥物不良反應(yīng)都屬快速報(bào)告的范疇。范疇。 嚴(yán)重且預(yù)期的藥物不良反應(yīng)

15、的發(fā)生率增加，被認(rèn)為具嚴(yán)重且預(yù)期的藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增加，被認(rèn)為具有重要臨床意義；有重要臨床意義； 對(duì)患者人群有重要危害，如藥物用于治療威脅生命的對(duì)患者人群有重要危害，如藥物用于治療威脅生命的疾病時(shí)缺乏療效；疾病時(shí)缺乏療效； 最近完成的動(dòng)物研究中在安全性方面有重要發(fā)現(xiàn)最近完成的動(dòng)物研究中在安全性方面有重要發(fā)現(xiàn)；快速報(bào)告的時(shí)限快速報(bào)告的時(shí)限ADR/E快速報(bào)告的時(shí)限快速報(bào)告的時(shí)限 我國(guó)規(guī)定我國(guó)規(guī)定（藥品注冊(cè)管理辦法）（藥品注冊(cè)管理辦法） 臨床研究過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的，研臨床研究過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的，研究者應(yīng)當(dāng)在究者應(yīng)當(dāng)在2424小時(shí)內(nèi)報(bào)告有關(guān)省、自治區(qū)、直小時(shí)內(nèi)報(bào)告有關(guān)省、自治區(qū)、直轄市

16、藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局及轄市藥品監(jiān)督管理局和國(guó)家藥品監(jiān)督管理局及申請(qǐng)人，并及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告。申請(qǐng)人，并及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告。ADR/E快速報(bào)告的時(shí)限快速報(bào)告的時(shí)限 ICH 1、致命的或威脅生命的非預(yù)期的藥物不、致命的或威脅生命的非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)：良反應(yīng)：7天，天，8天；天； 2、其他嚴(yán)重且非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)：、其他嚴(yán)重且非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)： 15天；天；快速報(bào)告的內(nèi)容快速報(bào)告的內(nèi)容 ADR/E快速報(bào)告內(nèi)容（一）快速報(bào)告內(nèi)容（一） 嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)快速報(bào)告的要素：嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)快速報(bào)告的要素： 最底限度要求：最底限度要求： 1 1、患者信息、患者信息 2 2、可疑藥物名

17、稱；、可疑藥物名稱； 3 3、報(bào)告來(lái)源；、報(bào)告來(lái)源； 4 4、嚴(yán)重且非預(yù)期的事件或結(jié)果；、嚴(yán)重且非預(yù)期的事件或結(jié)果； 5 5、因果關(guān)系初步評(píng)價(jià)、因果關(guān)系初步評(píng)價(jià) 6 6、報(bào)告人信息、報(bào)告人信息ADR/E快速報(bào)告內(nèi)容（二快速報(bào)告內(nèi)容（二） 詳細(xì)隨訪資料：詳細(xì)隨訪資料： 1 1、患者詳情、患者詳情 2 2、懷疑的藥物、懷疑的藥物 3 3、其他治療、其他治療 4 4、懷疑的藥物不良反應(yīng)的詳情、懷疑的藥物不良反應(yīng)的詳情 5 5、事件（懷疑的藥物不良反應(yīng)）報(bào)告人詳情、事件（懷疑的藥物不良反應(yīng)）報(bào)告人詳情 6 6、管理和申辦者或公司詳情、管理和申辦者或公司詳情 ADR/EADR/E的評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià) 臨床試驗(yàn)安

18、全性評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)估人群安全性評(píng)估人群 安全性數(shù)據(jù)分析：安全性數(shù)據(jù)分析： 1 1、可達(dá)到安全程度的有效劑量、可達(dá)到安全程度的有效劑量該藥的安該藥的安全劑量、用藥持續(xù)時(shí)間全劑量、用藥持續(xù)時(shí)間 2 2、影響、影響ADRADR的因素的因素較為常見(jiàn)的較為常見(jiàn)的ADRADR與實(shí)驗(yàn)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改變的關(guān)系室指標(biāo)改變的關(guān)系 3 3、ADEADE與試驗(yàn)用藥因果關(guān)系判定與試驗(yàn)用藥因果關(guān)系判定鑒別嚴(yán)重鑒別嚴(yán)重不良事件或其他重要不良事件是否與藥物有關(guān)；不良事件或其他重要不良事件是否與藥物有關(guān)；安全性評(píng)價(jià)報(bào)告要求安全性評(píng)價(jià)報(bào)告要求臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)報(bào)告要求臨床試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)報(bào)告要求 安全性評(píng)價(jià)報(bào)告中必

19、須陳述清楚安全性評(píng)價(jià)報(bào)告中必須陳述清楚： 發(fā)現(xiàn)所有不良事件的匯總發(fā)現(xiàn)所有不良事件的匯總、排序、排序和分析；和分析； 死亡和其它嚴(yán)重不良事件，及有意義的不良死亡和其它嚴(yán)重不良事件，及有意義的不良事件，事件， 臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)異常的評(píng)價(jià)；臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)異常的評(píng)價(jià)； 脫落病例原因分析脫落病例原因分析( (無(wú)效無(wú)效oror不良事件不良事件) ) 對(duì)以上所有的情況綜合評(píng)價(jià)分析得對(duì)以上所有的情況綜合評(píng)價(jià)分析得出安全性的結(jié)論。出安全性的結(jié)論。 對(duì)對(duì)ADR/EADR/E的處理措施的處理措施 我國(guó)注冊(cè)管理辦法規(guī)定：我國(guó)注冊(cè)管理辦法規(guī)定： 臨床研究中出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的不良反臨床研究中出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的不良反應(yīng)或

20、者嚴(yán)重不良事件時(shí)，或者有證據(jù)證明臨床應(yīng)或者嚴(yán)重不良事件時(shí)，或者有證據(jù)證明臨床研究用藥物存在嚴(yán)重質(zhì)量問(wèn)題時(shí)，國(guó)家藥品監(jiān)研究用藥物存在嚴(yán)重質(zhì)量問(wèn)題時(shí)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管督管理局或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局可以采取緊急控制措施，責(zé)令暫?；蛘呓K理局可以采取緊急控制措施，責(zé)令暫?；蛘呓K止臨床研究，申請(qǐng)人和臨床研究單位必須立即止臨床研究，申請(qǐng)人和臨床研究單位必須立即停止臨床研究。停止臨床研究。ADR/E報(bào)告處理措施報(bào)告處理措施 不采取任何措施；不采取任何措施； 調(diào)整試驗(yàn)用藥劑量調(diào)整試驗(yàn)用藥劑量/ /暫停暫停/ /中斷研究；中斷研究； 永久停用試驗(yàn)用藥；永久停用試驗(yàn)用

21、藥； 服用伴隨藥物；服用伴隨藥物； 采用非藥物治療；采用非藥物治療； 對(duì)已知風(fēng)險(xiǎn)，采取限制和教育相結(jié)合的方式對(duì)已知風(fēng)險(xiǎn)，采取限制和教育相結(jié)合的方式 5、新藥、新藥期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 國(guó)內(nèi) 期臨床試驗(yàn)20-30例 期臨床試驗(yàn)100對(duì) 期臨床試驗(yàn)300例 國(guó)外 期臨床試驗(yàn)20-100例 期臨床試驗(yàn)100對(duì) 期臨床試驗(yàn)上千例我國(guó)我國(guó) 新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)

22、關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。 藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法藥品的再注冊(cè)(有效期滿后,繼續(xù)生產(chǎn)或進(jìn)口)第一百二十二條 有下列情形之一的藥品，不予再注冊(cè)不予再注冊(cè)：（一）未在規(guī)定時(shí)間內(nèi)提出再注冊(cè)申請(qǐng)的；（二）未完成國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市時(shí)提出的有關(guān)要求（三）未按照要求完成IV期臨床試驗(yàn)的；（四）未按照規(guī)定進(jìn)行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的；（五）經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再評(píng)價(jià)屬于淘汰品種的；（六）按照藥品管理法的規(guī)定屬于撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件（七）不具備藥品管理法規(guī)定的生產(chǎn)條件的；（八）未按規(guī)定履行監(jiān)測(cè)期責(zé)任的；（九）其他不符合有關(guān)規(guī)定的。期臨床試驗(yàn)的目的期臨床試驗(yàn)的目的1 1、觀察藥品安全

23、性觀察藥品安全性( (罕見(jiàn)的、蓄積的、潛在的罕見(jiàn)的、蓄積的、潛在的、合、合 并用藥并用藥) )；2 2、長(zhǎng)期療效為主要目的；、長(zhǎng)期療效為主要目的；3 3、注重對(duì)特殊人群及臨床藥物相互作用的研究為、注重對(duì)特殊人群及臨床藥物相互作用的研究為 重；重；4 4、提供大范圍新藥臨床合理用藥培訓(xùn)、提供大范圍新藥臨床合理用藥培訓(xùn)我國(guó)我國(guó) 錯(cuò)誤的觀念 國(guó)內(nèi)企業(yè)的不足 試驗(yàn)管理經(jīng)驗(yàn) 試驗(yàn)方案 監(jiān)察員隊(duì)伍的不足 參加臨床試驗(yàn)單位70%非臨床藥理基地 GCP培訓(xùn) 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)不統(tǒng)一問(wèn)題問(wèn)題1 我國(guó)的我國(guó)的GCP適用于哪適用于哪期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 適用于適用于、 期臨床試期臨床試驗(yàn)驗(yàn) 適用于適用于、 期臨期臨床試驗(yàn)床

24、試驗(yàn) 適用于適用于、 、期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)問(wèn)題問(wèn)題2 藥品不良反應(yīng)與不良藥品不良反應(yīng)與不良事件的區(qū)別事件的區(qū)別 是否在臨床試驗(yàn)中 無(wú)區(qū)別 與藥品有無(wú)因果關(guān)系問(wèn)題問(wèn)題3 嚴(yán)重不良事件包括嚴(yán)重不良事件包括 死亡死亡 威脅生命威脅生命 需住院治療需住院治療 延長(zhǎng)住院時(shí)間延長(zhǎng)住院時(shí)間 致殘或失能致殘或失能問(wèn)題問(wèn)題4 我國(guó)我國(guó)GCP規(guī)定，研究規(guī)定，研究者在試驗(yàn)中如遇到嚴(yán)者在試驗(yàn)中如遇到嚴(yán)重的不良事件應(yīng)在多重的不良事件應(yīng)在多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)上報(bào)藥管部長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)上報(bào)藥管部門？門？ 24小時(shí)內(nèi)小時(shí)內(nèi) 15天天 7天天問(wèn)題問(wèn)題5 試驗(yàn)中，研究者遇到試驗(yàn)中，研究者遇到嚴(yán)重不良事件，應(yīng)報(bào)嚴(yán)重不良事件，應(yīng)報(bào)告給誰(shuí)告給誰(shuí) 藥品

25、監(jiān)督管理部門藥品監(jiān)督管理部門 衛(wèi)生行政部門衛(wèi)生行政部門 申辦申辦者者 倫理委員會(huì)倫理委員會(huì)問(wèn)題問(wèn)題6 快速報(bào)告的基本內(nèi)容 患者信息患者信息 可疑藥品名稱可疑藥品名稱 事件的描述事件的描述(癥狀癥狀、時(shí)間、時(shí)間、程度、治療、轉(zhuǎn)歸程度、治療、轉(zhuǎn)歸) 研究者的判斷研究者的判斷 報(bào)告人信息并簽名報(bào)告人信息并簽名問(wèn)題問(wèn)題7 臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件臨床實(shí)驗(yàn)中不良事件的報(bào)告方式的報(bào)告方式 SAE要求及時(shí)報(bào)告要求及時(shí)報(bào)告 其他的其他的ADE總結(jié)時(shí)上總結(jié)時(shí)上報(bào)報(bào)問(wèn)題8 臨床試驗(yàn)結(jié)束后第二天發(fā)生的SAE應(yīng)如何處置 救治 判斷因果關(guān)系(半衰期) 確定后應(yīng)報(bào)告二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和安全二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和安

26、全性評(píng)價(jià)性評(píng)價(jià) 二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和安全二、藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和安全性評(píng)價(jià)性評(píng)價(jià) 1、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)歷史和現(xiàn)狀、藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)歷史和現(xiàn)狀 2、ADR監(jiān)測(cè)的作用監(jiān)測(cè)的作用 3、我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)展和差距、我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)發(fā)展和差距 4 4、藥品上市后的安全性再評(píng)價(jià)、藥品上市后的安全性再評(píng)價(jià)全球最早的不良反應(yīng)報(bào)道 1848 美國(guó) 15歲女孩 氯仿麻醉手術(shù)室顫死亡 Lancet成立委員會(huì)開(kāi)始收集藥品的毒副作用 ADRADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度的建立監(jiān)測(cè)報(bào)告制度的建立 反應(yīng)停事件以后，反應(yīng)停事件以后，1963年西德和荷蘭最早建立年西德和荷蘭最早建立ADR監(jiān)監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。測(cè)報(bào)告制度。 1

27、964年，英國(guó)建立，并成立年，英國(guó)建立，并成立CSD，報(bào)告表采用醫(yī)藥雜，報(bào)告表采用醫(yī)藥雜志插頁(yè)廣泛散發(fā)，主要由醫(yī)務(wù)人員填報(bào)，因其報(bào)告表為黃志插頁(yè)廣泛散發(fā)，主要由醫(yī)務(wù)人員填報(bào)，因其報(bào)告表為黃色卡片色卡片-著名的黃卡制度。著名的黃卡制度。 美國(guó)，美國(guó)，1954年美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)，個(gè)別藥品報(bào)告制度；年美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)，個(gè)別藥品報(bào)告制度；1961年年擴(kuò)大到針對(duì)所有藥物，之初主要依靠醫(yī)務(wù)人員。擴(kuò)大到針對(duì)所有藥物，之初主要依靠醫(yī)務(wù)人員。 瑞典、挪威、加拿大、新西蘭、芬蘭等國(guó)也相繼建立瑞典、挪威、加拿大、新西蘭、芬蘭等國(guó)也相繼建立ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。 ADRADR監(jiān)測(cè)國(guó)際組織監(jiān)測(cè)國(guó)際組織WHO藥品監(jiān)測(cè)合作

28、計(jì)劃藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃UMC中心中心 (1978)反應(yīng)停事件后，許多國(guó)家建立了反應(yīng)停事件后，許多國(guó)家建立了ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。 1962年，一些年，一些WHO成員國(guó)提出，成員國(guó)提出，WHO應(yīng)該制定一個(gè)國(guó)應(yīng)該制定一個(gè)國(guó)際合作計(jì)劃，在藥品安全性、有效性方面經(jīng)常性的交流信息，際合作計(jì)劃，在藥品安全性、有效性方面經(jīng)常性的交流信息，以保護(hù)各國(guó)人民的用藥安全和身體健康。以保護(hù)各國(guó)人民的用藥安全和身體健康。 1968年，試點(diǎn)，年，試點(diǎn)，10個(gè)國(guó)家。中心設(shè)在個(gè)國(guó)家。中心設(shè)在Virginia,Alexandria。 1970年，遷往年，遷往Sweden,Uppsala。 目前已有目前已有70多個(gè)國(guó)家

29、參加，收有多個(gè)國(guó)家參加，收有300多萬(wàn)份不良反應(yīng)報(bào)告。多萬(wàn)份不良反應(yīng)報(bào)告。國(guó)際醫(yī)學(xué)組織委員會(huì)（國(guó)際醫(yī)學(xué)組織委員會(huì)（CIOMS）人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICHICH） 美美 國(guó)國(guó) 19541954建立系統(tǒng)，主要收集某些藥品病例。建立系統(tǒng)，主要收集某些藥品病例。 19611961年年以后擴(kuò)大到所有藥品。以后擴(kuò)大到所有藥品。19621962年規(guī)定制藥企業(yè)必須報(bào)年規(guī)定制藥企業(yè)必須報(bào)告告ADRADR。 19871987年規(guī)定：年規(guī)定： （1 1）所有嚴(yán)重的、藥品使用說(shuō)明書上沒(méi)有的）所有嚴(yán)重的、藥品使用說(shuō)明書上沒(méi)有的ADRADR，無(wú)論發(fā)生，無(wú)論發(fā)生在國(guó)內(nèi)或國(guó)

30、外，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須在在國(guó)內(nèi)或國(guó)外，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須在1515天內(nèi)報(bào)告天內(nèi)報(bào)告給給FDAFDA。 （2 2）對(duì)于程度不嚴(yán)重、說(shuō)明書上已經(jīng)列入且報(bào)告率沒(méi)有明顯）對(duì)于程度不嚴(yán)重、說(shuō)明書上已經(jīng)列入且報(bào)告率沒(méi)有明顯增加的增加的ADRADR，藥品生產(chǎn)企業(yè)也必須定期提供匯總報(bào)告。新藥，藥品生產(chǎn)企業(yè)也必須定期提供匯總報(bào)告。新藥批準(zhǔn)后的前批準(zhǔn)后的前3 3年里每季度一次，年里每季度一次，3 3年后每年一次。年后每年一次。 FDAFDA不僅收集藥品在正常使用下的不僅收集藥品在正常使用下的ADRADR，而且收集藥物過(guò)量情，而且收集藥物過(guò)量情況下的況下的ADRADR，藥品缺乏療效也被認(rèn)為是不良事件，藥品缺乏療效也被認(rèn)

31、為是不良事件日日 本本 19671967年建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。年建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。19721972年年加入加入WHOWHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃。國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作計(jì)劃。19781978年開(kāi)始推年開(kāi)始推行藥房（普通藥店）監(jiān)測(cè)制度。行藥房（普通藥店）監(jiān)測(cè)制度。19791979年立法確定年立法確定了制藥企業(yè)報(bào)告制度。了制藥企業(yè)報(bào)告制度。 （1 1）監(jiān)測(cè)醫(yī)院報(bào)告制度。）監(jiān)測(cè)醫(yī)院報(bào)告制度。 （2 2）企業(yè)報(bào)告制度。）企業(yè)報(bào)告制度。19791979年藥事法規(guī)定，制年藥事法規(guī)定，制藥企業(yè)對(duì)未預(yù)期或嚴(yán)重的不良反應(yīng)必須在規(guī)定時(shí)藥企業(yè)對(duì)未預(yù)期或嚴(yán)重的不良反應(yīng)必須在規(guī)定時(shí)限內(nèi)報(bào)告，其中對(duì)嚴(yán)重且非預(yù)期限內(nèi)

32、報(bào)告，其中對(duì)嚴(yán)重且非預(yù)期ADRADR為為1515天，嚴(yán)天，嚴(yán)重但預(yù)期和非預(yù)期但中、重度為重但預(yù)期和非預(yù)期但中、重度為3030天。天。 （3 3）藥房監(jiān)測(cè)制度。）藥房監(jiān)測(cè)制度。英英 國(guó)國(guó) 1964 1964年建立年建立ADRADR報(bào)告系統(tǒng)（黃卡制度）。報(bào)告系統(tǒng)（黃卡制度）。 19801980年建立了處方年建立了處方事件監(jiān)測(cè)制度（綠事件監(jiān)測(cè)制度（綠卡制度）?？ㄖ贫龋?。 19881988年頒布年頒布“藥品上市后監(jiān)測(cè)指導(dǎo)原藥品上市后監(jiān)測(cè)指導(dǎo)原則則”。 19941994年頒布年頒布“上市藥品安全性評(píng)估指導(dǎo)上市藥品安全性評(píng)估指導(dǎo)原則原則”，嚴(yán)重，嚴(yán)重ADRADR必須按快速報(bào)告要求必須按快速報(bào)告要求（151

33、5天內(nèi)）報(bào)告。天內(nèi)）報(bào)告。 ADR監(jiān)測(cè)的幾個(gè)重要階段監(jiān)測(cè)的幾個(gè)重要階段 氯仿氯仿 -提示藥品的毒性作用提示藥品的毒性作用 反應(yīng)停反應(yīng)停-各國(guó)開(kāi)始出現(xiàn)自發(fā)報(bào)告制度各國(guó)開(kāi)始出現(xiàn)自發(fā)報(bào)告制度 “國(guó)際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃國(guó)際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)計(jì)劃” -ADR監(jiān)測(cè)的監(jiān)測(cè)的國(guó)際化國(guó)際化 ADR管理法制化管理法制化-自愿報(bào)告和法定報(bào)告并存自愿報(bào)告和法定報(bào)告并存 2、我國(guó)藥品、我國(guó)藥品ADR監(jiān)測(cè)工作的發(fā)展監(jiān)測(cè)工作的發(fā)展 從從1988年年1998年年 開(kāi)展各級(jí)培訓(xùn)，每年國(guó)家中心和各省級(jí)開(kāi)展各級(jí)培訓(xùn)，每年國(guó)家中心和各省級(jí)中心開(kāi)展不同形式和不同內(nèi)容、不同對(duì)中心開(kāi)展不同形式和不同內(nèi)容、不同對(duì)象的培訓(xùn)、教育。象的培訓(xùn)、教

34、育。 從從1999年年-至今至今 法規(guī)體系完善、技術(shù)體系建立、監(jiān)測(cè)手法規(guī)體系完善、技術(shù)體系建立、監(jiān)測(cè)手段提高、信息技術(shù)應(yīng)用等方面進(jìn)行實(shí)踐段提高、信息技術(shù)應(yīng)用等方面進(jìn)行實(shí)踐近年進(jìn)展近年進(jìn)展1 1、各項(xiàng)法規(guī)逐步完善、各項(xiàng)法規(guī)逐步完善2 2、組織機(jī)構(gòu)、組織機(jī)構(gòu)3 3、信息化建設(shè)取得重要進(jìn)展、信息化建設(shè)取得重要進(jìn)展4 4、采取有效措施，提高、采取有效措施，提高ADRADR信息的利用信息的利用3、ADR監(jiān)測(cè)的作用監(jiān)測(cè)的作用（1 1）防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；）防止嚴(yán)重藥害事件的發(fā)生、蔓延和重演；（2 2）為藥品監(jiān)督管理政策的制定和實(shí)施）為藥品監(jiān)督管理政策的制定和實(shí)施提供依據(jù)提供依據(jù)（3 3）促

35、進(jìn)臨床合理用藥）促進(jìn)臨床合理用藥；（4 4）為遴選、整頓和淘汰藥品）為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)提供依據(jù)；（5 5）促進(jìn)新藥的研制開(kāi)發(fā)；）促進(jìn)新藥的研制開(kāi)發(fā)；（6 6）促進(jìn)臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)研究）促進(jìn)臨床藥學(xué)和藥物流行病學(xué)研究。 ADRADR信息通報(bào)制度信息通報(bào)制度 對(duì)存在安全隱患問(wèn)題的藥品，為避免嚴(yán)重不良反應(yīng)對(duì)存在安全隱患問(wèn)題的藥品，為避免嚴(yán)重不良反應(yīng)重復(fù)發(fā)生的一個(gè)信息發(fā)布渠道。中心建立我國(guó)國(guó)家藥品重復(fù)發(fā)生的一個(gè)信息發(fā)布渠道。中心建立我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)制度。經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，國(guó)家不良反應(yīng)信息通報(bào)制度。經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)，國(guó)家ADRADR監(jiān)測(cè)中心將不定期發(fā)布監(jiān)測(cè)中心將不定期發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)。 通報(bào)目的通報(bào)目的 通