糖尿病性神經(jīng)病

1、會計(jì)學(xué)1糖尿病性神經(jīng)病糖尿病性神經(jīng)病 糖尿病性神經(jīng)病的生化代謝異常十分復(fù)雜。有些生化異常是糖尿病本身生化代謝中的一部分。有些是繼發(fā)于糖尿病代謝紊亂后造成的神經(jīng)生化代謝異常。 主經(jīng)敘述與治療相關(guān)的內(nèi)容 神經(jīng)營養(yǎng)物、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)和基因表達(dá)受損蛋白和脂肪氧化和亞硝基化過氧化物累積細(xì)胞內(nèi)蛋白糖基化細(xì)胞外基質(zhì)和血漿蛋白糖基化 GSSG還原酶抑制微小血管阻塞和缺血糖尿病性激素應(yīng)激和非神經(jīng)元脂肪分解VEGFTGG-NF-KB基因過表達(dá)NADPH氧化酶過多血流減少，動(dòng)脈硬化血管阻塞和周圍炎癥反應(yīng)受其介導(dǎo)的反應(yīng)半衰期延長腺粒體呼吸NADPHNADP+山梨醇葡萄糖自身氧化醛糖還原酶三羧酸6磷酸果糖已糖通路糖分解糖基化

2、前體DecreasedGlycogen synthase二酰基甘油pkcNADHNAD+NADHoxidasePAI-1TGF-AGEreceptoractivationPAI-1血漿原性激活抑制因子-1氧化應(yīng)激和糖尿病神經(jīng)病 大量氧化物或活性氧累積 (ROS)包括(O-)、（OH-）、H2O2、一氧化氮結(jié)果抑制重要的糖酵解中磷酸甘油醛脫氫酶（GAPDH）。 然后使葡萄糖、6磷酸果糖 2-磷酸甘油醛（AGE）前體大量增加造成惡性循環(huán)。線粒體功能紊亂 由于氧化應(yīng)激、神經(jīng)生長因子和胰島素缺乏。損害線粒體導(dǎo)致神經(jīng)元能量代謝障礙；膜通透性增加，膜小孔開放釋放出細(xì)胞色素C，誘發(fā)凋亡因子；改變線粒體膜去極

3、化和鈣濃度；影響感覺神經(jīng)元中位于線粒體的胰島素受體。 神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF）、neurotrophin-3（NT-3）、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子和IGF-1等營養(yǎng)因子減少造成神經(jīng)病 。 神經(jīng)生長因子通過逆向軸索轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞體，促進(jìn)神經(jīng)元的生長功能，但由于逆向軸索轉(zhuǎn)運(yùn)受累，此作用減少，不利于神經(jīng)再生。 神經(jīng)生長因子的缺乏，神經(jīng)再生障礙在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中BDNF影響感覺神經(jīng)的發(fā)育和功能，也營養(yǎng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。在糖尿病鼠坐骨神經(jīng)中BDNF和TrKB均減少。BDNF與TrKB有高度親和力。在失神經(jīng)支配的傳入神經(jīng)纖維肌梭上有TrKA、TrKB、 TrKC受體。 TrKB受體與其它 2 受體重疊。Sinicropi等（20

4、01）亞臨床神經(jīng)病患者皮膚中NGFmRNA、BDNFmRNA、NT-3mRNA、GDNFmRNA減少。 在糖尿病鼠的后根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中核素標(biāo)記的亮氨酸變成蛋白減少40。 神經(jīng)蛋白合成減少 所有的周圍神經(jīng)軸索的結(jié)構(gòu)蛋白和胞漿蛋白的合成是在核周體中，然后合成的蛋白通過軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)到軸索末端。 軸突轉(zhuǎn)運(yùn)（axonal transport ）指神經(jīng)活性物質(zhì)在胞體和軸突末端之間運(yùn)輸，分為慢轉(zhuǎn)運(yùn)和快轉(zhuǎn)運(yùn)。 慢轉(zhuǎn)運(yùn)指以0.220mm/d 速度，從胞體向軸突終末的單向順行運(yùn)輸。按運(yùn)輸速度分為三類：慢成份a、慢成份b和慢成份c。 轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)主要是細(xì)胞骨架蛋白包括：微管蛋白、神經(jīng)絲蛋白和肌動(dòng)蛋白，以及一些與細(xì)胞骨架和成

5、份有關(guān)的蛋白等。 快轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)速度為20400 mm/d，包括從胞體內(nèi)軸突末端的順行轉(zhuǎn)運(yùn)和從軸突末端向胞體的逆行轉(zhuǎn)運(yùn)。 按運(yùn)輸物質(zhì)不同也有快慢之分： 轉(zhuǎn)運(yùn)的物質(zhì)包括：膜和膜相關(guān)物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽、酶、營養(yǎng)因子等。軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)的障礙糖尿病神經(jīng)病中的軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)損害1.慢轉(zhuǎn)運(yùn)延遲肌動(dòng)蛋白、微量蛋白 ()神經(jīng)絲三聚體等延緩慢成份a比慢成份b損害更嚴(yán)重。慢成份a可減慢60%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的坐骨神經(jīng)視神經(jīng)中受損2.逆向快轉(zhuǎn)運(yùn)減慢疾病早期有逆向快轉(zhuǎn)運(yùn)減慢后期并不影響，損害有自限性順行快轉(zhuǎn)運(yùn)不影響乙酰膽堿脂轉(zhuǎn)移酶，各種神經(jīng)生長因子，6-磷酸果糖激酶減慢不影響的物質(zhì)：乙酰膽堿酯酶去甲腎上腺素：DA-羧化酶Na+-K+-A

6、TP酶增速物質(zhì)：P物質(zhì)生長抑素神經(jīng)遞質(zhì)作用疼痛性糖尿病神經(jīng)病: 血漿中去甲腎上腺素增多與疼痛的程度呈正相關(guān)。高血糖抑制Ach能轉(zhuǎn)遞，抑制AchE、 AchTE。給予胰島素可改善。疼痛性糖尿病神經(jīng)病CSF中-內(nèi)啡肽下降，與疼痛程度無關(guān)。鴉片樣肽-促黑素-促皮質(zhì)原無變化。神經(jīng)肌醇代謝障礙 實(shí)驗(yàn)鼠坐骨神經(jīng)肌醇含量減少約22%，肌醇的磷酸化減少40%。肌醇減少使運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度延遲，神經(jīng)損害。長期給予肌醇神經(jīng)傳導(dǎo)改善。髓鞘損害和髓鞘成分合成的異常一.髓鞘損害： 實(shí)驗(yàn)鼠中發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)髓鞘總量減少蛋白組成無變化 Schwann細(xì)胞合成蛋白受累，給予胰島素髓鞘蛋白的合成率增加。 結(jié)間部髓鞘膜內(nèi)顆粒減少。二. 高

7、同型半胱氨酸血癥： 影響甲基B12和葉酸的轉(zhuǎn)甲基通路，使MBP合成所需的甲基化精氨酸不足。半乳糖半乳糖神經(jīng)酰氨半乳糖神經(jīng)酰氨神經(jīng)酰氨轉(zhuǎn)移酶（CGT）三. 實(shí)驗(yàn)鼠中坐骨神經(jīng)中CGTmRNA表達(dá)明顯增高，造成神經(jīng)形態(tài)異常和神經(jīng)傳導(dǎo)減慢，擺尾功能閾值增加。神經(jīng)酰氨四. 中性半胱氨酸蛋白酶家系中的Calpain和,前者存在于神經(jīng)之中，后者存在于膜質(zhì)細(xì)胞。 靜息時(shí)Calpain 是酶原異二聚體形式存在。與Ca和Ca調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合時(shí)，引起構(gòu)象變化異二聚體解離蛋白活化，活化的Calpain 降解神經(jīng)絲，細(xì)胞骨架蛋白、生長激酶等，在細(xì)胞凋亡分化，信號傳導(dǎo)，細(xì)胞骨架重建中十分重要。 正常坐骨神經(jīng)Calpain 極

8、少量激活，但 DPN 模型鼠中Calpain 的mRNA和蛋白減少與變性病一樣造成神經(jīng)損害。用神經(jīng)生長因子后實(shí)驗(yàn)鼠坐骨神經(jīng)中的Calpain 的mRNA和蛋白增加、神經(jīng)傳導(dǎo)、超微結(jié)構(gòu)擺尾閾值下降。疼痛性DPN離子通道變化實(shí)驗(yàn)鼠中神經(jīng)的T型Ca2+功能上調(diào)， Ca2+內(nèi)流入細(xì)胞，造成損害。實(shí)驗(yàn)鼠中神經(jīng)的Na+通道變化，造成疼痛，調(diào)控Na+通道的藥物可改善疼痛。糖尿病神經(jīng)病的分類與臨床表現(xiàn)蔣雨平復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)科（200040）一. 糖尿病性神經(jīng)病的重要性糖尿病發(fā)生并發(fā)癥很多包括：糖尿病性周圍神經(jīng)病、糖尿病性脊髓病和糖尿病性腦病。糖尿病性骨骼肌病十分罕見。 其中糖尿病神經(jīng)病尤為多見。依賴

9、胰島素型糖尿病，非依賴胰島素性糖尿病和繼發(fā)性糖尿病均可引起糖尿病性周圍神經(jīng)病。Bansal等（2006）糖尿病的流行率隨糖尿病的病程增長而增加。糖尿病患者經(jīng)25年的隨訪，其周圍神經(jīng)的發(fā)病率從7.5%增加到25% 。 糖尿病神經(jīng)病依其診斷方法不同，其患病率也不盡相同。臨床癥狀分析和評估最多達(dá)47%。從電生理評估可達(dá)90%之多。鐘學(xué)禮等（1982）報(bào)道糖尿病在糖尿病患者中占90%，其中周圍神經(jīng)病為85%、自主神經(jīng)病為56%。印度南部19.1%的型糖尿病中有周圍神經(jīng)病。有糖尿病后心臟自主神經(jīng)病患者易發(fā)生隱源性心肌硬死、而且生存期短。有自主神經(jīng)病患者510年中有2550%死亡 。二. 病理分類和表現(xiàn)按

10、損害神經(jīng)的不同解剖部位：糖尿病性單根周圍神經(jīng)病、多根周圍神經(jīng)病、神經(jīng)叢、神經(jīng)根、末梢神經(jīng)和自主神經(jīng)病等 從組織學(xué)各角看可累及周圍神經(jīng)中的髓鞘的小纖維和大纖維，呈現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。糖尿病周圍神經(jīng)病理上有早期的節(jié)段性脫髓鞘，軸索損害十分輕。到晚期才有軸索損害，晚期才稱為髓鞘軸索性神經(jīng)病。也有單以軸索損害為主的神經(jīng)病。累及不同的周圍神經(jīng)中的不同纖維。從臨床上糖尿病性神經(jīng)病可以僅有感覺損害的感覺性神經(jīng)??；以感覺-運(yùn)動(dòng)障礙性神經(jīng)病或以運(yùn)動(dòng)障礙癥狀的運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病。 表1 糖尿病周圍神經(jīng)病的臨床分類（Bansal 2006）一。對稱性多發(fā)性神經(jīng)病糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病疼痛性植物神經(jīng)病惡病質(zhì)消瘦性疼痛性神經(jīng)病（p

11、ainful distal neuropathy with weigh loss “dibelic cachexia”）胰島素性神經(jīng)炎酮癥酸中毒后多發(fā)性神經(jīng)病葡萄糖耐量異常性多發(fā)性神經(jīng)病糖尿病性慢性炎性脫髓性多發(fā)性神經(jīng)病二非對稱性周圍神經(jīng)病神經(jīng)根和叢性周圍神經(jīng)?。≧adiculoplexo neuropathies）腰骶段胸段頸段單根周圍神經(jīng)病腕部神經(jīng)病肘部尺神經(jīng)病腓骨小頭腓神經(jīng)病顱神經(jīng)病糖尿病性近端神經(jīng)病表2 糖尿病植物神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)心血管系統(tǒng)：心血管系統(tǒng)：心動(dòng)過速、心率變異、疼痛性心肌梗心動(dòng)過速、心率變異、疼痛性心肌梗死、直立性低血壓等死、直立性低血壓等胃腸道系統(tǒng)胃腸道系統(tǒng)胃腸功能紊亂、

12、胃張力低和排空時(shí)間胃腸功能紊亂、胃張力低和排空時(shí)間延長、便泌延長、便泌/ /腹瀉、腹脹等腹瀉、腹脹等泌尿生殖系統(tǒng)泌尿生殖系統(tǒng)神經(jīng)源性膀胱、陽萎、性欲減退、尿神經(jīng)源性膀胱、陽萎、性欲減退、尿失禁等失禁等其它：其它：出汗障礙、關(guān)節(jié)痛、瞳孔縮小、怕熱、出汗障礙、關(guān)節(jié)痛、瞳孔縮小、怕熱、阿羅氏瞳孔等阿羅氏瞳孔等糖尿病性神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)糖尿病性遠(yuǎn)端型對稱性多發(fā)性表現(xiàn)四肢肢遠(yuǎn)端對稱 Distal symmetrical pdyneuropathy。平均發(fā)病年齡599歲，男:女約為2:1，糖尿病程為127年。手套、襪子樣感覺障礙，四肢腱反射減低右消失，其中以髁反射幾乎均消失或明顯減退，下肢振動(dòng)覺障礙或消失。

13、在糖尿病性感覺性多發(fā)性神經(jīng)病有感覺性共濟(jì)失調(diào)，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)步態(tài)和Romberg征陽性。 合并有四肢遠(yuǎn)端的肌力減退、肌肉萎縮、腱反射消失或明顯減退。病程長久者四肢遠(yuǎn)端常有皮膚發(fā)冷、色素沉著、干燥等營養(yǎng)障礙。晚期嚴(yán)重病例有神經(jīng)源性關(guān)節(jié)、缺血性壞疽和足部潰瘍。足部潰瘍和壞疽可以致死，這種壞疽發(fā)生率僅為0.3%。一旦損害軸索后，分為大纖維神經(jīng)?。╨arge fiber neuropathy）和小纖維神經(jīng)?。⊿mall fiber neu-ropathy）。大纖維神經(jīng)病的臨床特點(diǎn)是痛覺、觸覺、壓覺、振動(dòng)覺和關(guān)節(jié)位置覺均消失。晚期出現(xiàn)感覺性共濟(jì)失調(diào)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度緩慢?？捎绊懠×Γ粘；顒?dòng)能力下降、生活質(zhì)量

14、降低。小纖維神經(jīng)病有燒灼樣疼痛，痛溫覺減退。常伴有明顯自主神經(jīng)損害的表現(xiàn)。神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常。 疼痛性多發(fā)性神經(jīng)病5.6%10%糖尿病患者有強(qiáng)烈的持續(xù)性疼痛。在大腿小腿或遠(yuǎn)端有閃電樣疼痛。在活動(dòng)、撫摸、接觸衣服等使疼痛加重，十分難受。訴述猶如閃電痛。夜上加重。 不對稱性近端糖尿病性神經(jīng)病又稱糖尿病性近端神經(jīng)病。 均發(fā)生于老年患者（50歲以上）大多發(fā)病前并不知道有糖尿病，神經(jīng)疾病發(fā)現(xiàn)后才確診為糖尿病。 型糖尿病合并本征比-型多見。糖尿病性肌萎縮 44例糖尿病性近端神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)（Melinda.1997）臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 例數(shù)例數(shù) 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 例數(shù)例數(shù)臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 例數(shù)例數(shù)男男: :女

15、女25:1925:19平均年齡平均年齡( (歲歲) )63.163.19.69.6糖尿病類型糖尿病類型 T1DM T1DM 4 4 T2DM T2DM 40 40平均糖尿病平均糖尿病(6(6月月) )的病的病程程132.4132.4125.4125.4治療病例數(shù)和治療時(shí)治療病例數(shù)和治療時(shí)程程( (月月) ) 胰島素胰島素10(132.310(132.312125.5)5.5) 口服降糖藥口服降糖藥16(80.616(80.680.80.6)6) 胰島素胰島素+ +口服降糖口服降糖 藥藥9 9 無治療和不明無治療和不明9 9視網(wǎng)膜病視網(wǎng)膜病1010腎病腎病7 7腦血管病腦血管病4 4周圍的腦病周

16、圍的腦病5 5病前患有糖尿病神病前患有糖尿病神經(jīng)病經(jīng)病1919疼痛疼痛2828臨床有周圍神經(jīng)病臨床有周圍神經(jīng)病依據(jù)依據(jù)4444膝反射：雙側(cè)消失膝反射：雙側(cè)消失或減退或減退 42 42單側(cè)消失單側(cè)消失 1 1正常正常 1 1髁反射：雙側(cè)消失髁反射：雙側(cè)消失或減退或減退 42 42單側(cè)消失或減退單側(cè)消失或減退 2 2異常的感覺體癥異常的感覺體癥4040（下肢（下肢2424，上下肢上下肢1616）神經(jīng)損害評分神經(jīng)損害評分（NISNIS）46.246.220.620.6植物神經(jīng)損害評分植物神經(jīng)損害評分(CASS)(CASS)7.787.782.152.15糖化血紅蛋白糖化血紅蛋白(%)(%)4.44.

17、42.92.9注:CASS為Composite autonomic scoring scals(Low.1993)NIS為neurologic imparimeut score.(DYCK 1993) 單側(cè)糖尿病性肌萎縮 表現(xiàn)的糖尿病性神經(jīng)根神經(jīng)叢病急性起病。 以單側(cè)下肢為多見。出現(xiàn)一側(cè)下肢近端無力。逐漸加重，嚴(yán)重時(shí)有肌萎縮。累及的下肢的膝髁反射可消失或減退。無Babinski征。 腦脊液中蛋白含量可以增高。 周圍神經(jīng)活檢有軸索變性。 肌電圖示神經(jīng)根或叢的損害。 病情可自限，預(yù)后較好。 Krendel等（1995）報(bào)道的5例病例，而且認(rèn)為也是以脫髓鞘的周圍神經(jīng)病的表現(xiàn)9。但是Melinda 等

18、并沒有發(fā)現(xiàn)此類病例，故認(rèn)為是一種十分罕見的糖尿病性周圍神經(jīng)病的臨床類型。慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎 6胰島素性神經(jīng)炎（insulin neuritis） 又稱急速控制血糖后的急性疼痛性神經(jīng)?。╝cute painful neuropathy ）。發(fā)病于血糖高達(dá)18mmol/L以上的依賴胰島素型或非依賴胰島素型的糖尿病。患者用胰島素治療血糖迅速恢復(fù)正常范圍后約5周（28周）,出現(xiàn)肢體疼痛。 疼痛以下肢為主，十分嚴(yán)重。呈燒灼樣疼痛，可伴其它異常不適感覺，晚上或衣被觸摸后疼痛加重。體檢時(shí)感覺可正?；蛴休p微的下肢遠(yuǎn)端觸覺、溫覺等淺感覺減退。除髁反射消失外，無肌力減退，肌萎縮表現(xiàn)。周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速

19、度正常。 周圍神經(jīng)活檢有慢性神經(jīng)損害和再生；也可有神經(jīng)外膜的血管病變的表現(xiàn)如小動(dòng)脈減少、扭曲或動(dòng)靜脈瘺和新生血管。 7葡萄糖耐量異常性多發(fā)性神經(jīng)病 Singleton等（2001）報(bào)道89例原因不明的多發(fā)性神經(jīng)病患者均同時(shí)伴有空腹血糖、糖化血紅蛋白（Alc）或 OGTT 的糖耐量異常的三項(xiàng)中一項(xiàng)。 其中28例（31%）最后證實(shí)為糖尿病。15例糖耐量異常的患者中肯定有疼痛性感覺性神經(jīng)病7例，感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病8例。89例中的46例最后否定患有糖尿病。 糖耐量異常伴有的周圍神經(jīng)病是早期輕型的糖尿病神經(jīng)病。因?yàn)镺GTT異常是糖尿病的十分危險(xiǎn)因素， OGTT異常的患者必須做周圍神經(jīng)檢查?；颊唠铚\神經(jīng)傳導(dǎo)

20、速度，波幅變化以及癥狀的變化均比糖尿病神經(jīng)病輕。 OGTT異常伴發(fā)的周圍神經(jīng)病的中以小纖維損害為主的感覺性神經(jīng)病和感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)閏為主。糖尿病周圍神經(jīng)病中以大纖維感覺神經(jīng)病為主。見表4。OGTT周圍神經(jīng)病和糖尿病神經(jīng)病理關(guān)系OGTTOGTT情況情況小纖維損害為主的小纖維損害為主的感覺神經(jīng)病感覺神經(jīng)病大纖維感覺神經(jīng)病大纖維感覺神經(jīng)病感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病糖耐量異常糖耐量異常n=26(%)n=26(%)11(42.3)11(42.3)4(15.3)4(15.3)11(42.3)11(42.3)糖尿病糖尿病n=15(%)n=15(%)1 1（6.676.67）5(33.3)5(33.3)9

21、(60)9(60)8非對稱性單根或多根周圍神經(jīng)病下肢以坐骨神經(jīng)及股神經(jīng)為多見。上肢以臂叢神經(jīng)、正中神經(jīng)損害為多見。 腓神經(jīng)、尺神經(jīng)、岡上神經(jīng)、胸長神經(jīng)和閉孔神經(jīng)等處均可累及 腦神經(jīng)病變：多見于老年人起病急驟。以單側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)損害為多見。其次為展神經(jīng)、面神經(jīng)、三叉神經(jīng)。舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)、副神經(jīng)障礙十分少見，僅偶爾發(fā)生。極少數(shù)病人出現(xiàn)兩側(cè)性或多數(shù)性腦神經(jīng)損害，甚至多次復(fù)發(fā)。糖尿病性神經(jīng)病病人盡管視力和視網(wǎng)膜功能正常，但視覺誘發(fā)電位的潛伏期有延遲， 糖尿病性周圍神經(jīng)病的診斷和鑒別診斷蔣雨平復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 神經(jīng)科糖尿病性周圍神經(jīng)病的診斷條件糖尿病的存在確定的周圍神經(jīng)損害（臨床癥狀和體癥、肌電圖、

22、神經(jīng)病理、生化） 長期隨訪從神經(jīng)科角度看糖尿病診斷糖尿病性神經(jīng)病時(shí)，確診糖尿病的存在是十分重要的依據(jù)之一。必須空腹口服75克葡萄糖耐量試驗(yàn)來決定（75g oral glucose tolerance test, OGTT）。Singleton等已提出OGTT試驗(yàn)的敏感性和重要性。糖尿病的診斷不能僅依據(jù)糖化血紅蛋白和空腹血糖來判斷。 必須要用典型的OGTT方法。Singleton等和Sumner等提出糖耐量異常性多發(fā)性神經(jīng)病。這是一種早期的糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病。臨床癥狀，神經(jīng)傳導(dǎo)度和波幅影響等均比糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病輕。如果不進(jìn)行OGTT試驗(yàn)就無法評價(jià)這類糖尿病，更無法診斷糖尿病性神經(jīng)病。所以對

23、有糖耐量異常的多發(fā)病糖尿病需要隨訪，才不致于誤診?？梢奜GTT的多次隨訪的重要性。 Singleton等（2001）報(bào)道121例原因不明的多發(fā)性神經(jīng)病的分析結(jié)果。89例有空腹血糖、糖化血紅蛋白（Alc）或OGTT的糖耐量異常三項(xiàng)中的一項(xiàng)不正常。 通過研究89例中有28例（31%）最后確為糖尿病病因。另外15例糖耐量異?；颊咧?，肯定患疼痛性感覺性神經(jīng)病7例，感覺運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)病8例。89例中的46例最后否定患糖尿病 糖尿病周圍神經(jīng)中神經(jīng)損害的依據(jù)在糖尿病神經(jīng)病的診斷中臨床癥狀、體癥是重要的診斷依據(jù)，肌電圖和病理檢查尢其重要。但不能完全輕臨床，重檢查。四肢/或下肢有疼痛的糖耐量異?；颊卟荒茌p易用肌電圖

24、檢查否定其周圍神經(jīng)病的存在。肌電圖不是唯一診斷神經(jīng)病存在與否條件。 Singleton等報(bào)道中提到15例糖耐量試驗(yàn)異常性疼痛性感覺性多發(fā)性神經(jīng)病中有4例肌電圖和傳導(dǎo)速度均正常。其周圍神經(jīng)病的診斷依據(jù)是靠雙側(cè)遠(yuǎn)端的麻木-疼痛，最后皮膚活檢中發(fā)現(xiàn)小纖維軸索缺失。周圍神經(jīng)由感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)纖維及其它結(jié)締組織、血管等組成。所以從臨床、電生理、病理、生化等方面了解這此結(jié)構(gòu)的直接或間接損害的依據(jù)，是一個(gè)完整的診斷步驟，尢其早期診斷神經(jīng)病的重要方法。神經(jīng)病的臨床指標(biāo) 在糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病的癥狀和體癥評估中我們（2003，1993）報(bào)道60例和22例DPN患者的各項(xiàng)指標(biāo) 糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病（DPN）中感覺

25、，第一趾振動(dòng)覺、踝反射三項(xiàng)具有十重要意義。 60例DPN有39例（65%）患者有疼痛和(或)麻木，69.2患者有第一趾振動(dòng)覺異常出現(xiàn)，75患者有踝反射消失出現(xiàn)。這是3個(gè)異常率最高的臨床情況，在診斷和觀察本病中有重要意義。比較6個(gè)月隨訪前后的雙側(cè)二頭肌、橈骨膜反射、肌力等體征均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 60例患者在6個(gè)月觀察中臨床情況的變動(dòng) 臨床情況臨床情況持續(xù)正常持續(xù)正常例數(shù)和例數(shù)和% %持續(xù)異常持續(xù)異常例數(shù)和例數(shù)和% %正常轉(zhuǎn)為異常正常轉(zhuǎn)為異常例數(shù)和例數(shù)和% %異常轉(zhuǎn)為正常異常轉(zhuǎn)為正常例數(shù)和例數(shù)和% %疼痛和疼痛和( (或或) )麻木麻木* *9 15.09 15.030 50.030 50.0 9

26、15.0 9 15.012 20.012 20.0第一趾振動(dòng)覺第一趾振動(dòng)覺* *31 25.831 25.871 59.271 59.212 10.012 10.06 5.06 5.0內(nèi)踝振動(dòng)覺內(nèi)踝振動(dòng)覺31 25.831 25.866 55.066 55.017 14.117 14.1 6 5.0 6 5.0踝反射踝反射* *26 21.726 21.770 58.370 58.320 16.720 16.7 4 3.3 4 3.3膝反射膝反射65 54.165 54.134 28.3 34 28.3 12 10.012 10.0 9 7.5 9 7.5 在多根周圍神經(jīng)感覺和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度隨訪

27、中最初和隨訪6個(gè)月材料的比較時(shí)發(fā)現(xiàn)他們的數(shù)值變化較大，但主側(cè)腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度(SSNC)變化相對最小，且也比較恒定。在 SSNC值小于各研究中心的同一年齡組均值以下2SD時(shí)，SSNC的異常率相當(dāng)穩(wěn)定和有意義，它幾乎占93.75。在各研究組中的肌電圖的其他項(xiàng)指標(biāo)不敏感，無特異性，干涉大而不易判斷。 主側(cè)SSNO為329.9m/s, 輔側(cè)為41.7土10.9m/s。主側(cè)SSN0比輔側(cè)明顯異常，這說明主側(cè)SSNO是一個(gè)可靠指標(biāo)。主側(cè)SSNO較第1期和第2期明顯變壞，說明病程長,主側(cè)SSNC更能反映疾病的的嚴(yán)重度.神經(jīng)病的電生理 6個(gè)月觀察中腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度的變化（WHONTF） 持續(xù)正常持續(xù)

28、正常例數(shù)例數(shù)持續(xù)異常持續(xù)異常例數(shù)例數(shù)正常轉(zhuǎn)為異常正常轉(zhuǎn)為異常異常轉(zhuǎn)為正常異常轉(zhuǎn)為正常例數(shù)例數(shù)伊巴丹伊巴丹0 09 91 10 0馬德里馬德里0 03 31 10 0上海上海0 011115 52 2臨床資料在診斷糖尿病神經(jīng)病中的應(yīng)用 一. 單神經(jīng)病1. 尺神經(jīng)損害可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙（屈腕時(shí)手向橈側(cè)偏斜。各手指不 能分開，小指不能運(yùn)動(dòng)，拇指不能內(nèi)收。大小魚際肌和骨間肌 萎縮，呈爪形手）。 感覺障礙分布在手掌和手背尺側(cè)。小指和無名指的尺側(cè)一半。 通過分段的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳速度測定可區(qū)分出損害局限手肘管等處。2. 橈神經(jīng)主要表現(xiàn)為伸腕伸脂障礙，（在肩部附損害時(shí)可有伸肘 困難。）表現(xiàn)為腕下垂、腕和手指不能伸直，

29、拇指不能伸直外 展。 感覺障礙分布手背（拇、食、中指末節(jié)及其至腕背范圍）3正中神經(jīng)是糖尿病神經(jīng)病中多見的損害，如可造成腕管綜合征。運(yùn)動(dòng)障礙（腕不能外展和屈曲，拇、食、中指不能屈曲、拇指不對掌、外展及屈曲。大魚際明顯萎縮、拇指緊靠食指）。 感覺障礙為手掌橈側(cè)、橈側(cè)三指和無名指橈一半感覺障礙。肌電圖的分段測定神經(jīng)運(yùn)動(dòng)速度可區(qū)分出損害部位,如局限在腕骨或其它部位。4腓總神經(jīng)損害的運(yùn)動(dòng)障礙造成痛足不能背屈和 趾、伸足外翻困難。呈足下垂。脛前肌群、腓骨肌萎縮。腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度測定在糖尿病多發(fā)性神經(jīng)病有診斷意義。5. 顱神經(jīng):動(dòng)眼神經(jīng)麻痹造成損害側(cè)眼球上、下、內(nèi)收困難。出現(xiàn)復(fù)視和早期眼眶疼痛。受損側(cè)瞳

30、孔不一定散大 但對光反應(yīng)差。這一點(diǎn)切勿誤解。 外展神經(jīng)損害造成受累側(cè)眼球外展困難、復(fù)視。 末稍神經(jīng)損害的臨床表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端呈手套和/或襪子樣對稱感覺障礙，伴肌萎縮無力。末梢神經(jīng)損害也稱為多發(fā)性神經(jīng)病損害， 末梢神經(jīng)損害可單純感覺，稱之為感覺性多發(fā)性神經(jīng)病，其中可專累及疼痛，也可專累及深感覺，也可深淺感覺同時(shí)受累。如單累及運(yùn)動(dòng)稱之為運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病。電生理和病理的診斷意義 電生理的肌電圖檢查可幫判定周圍神經(jīng)損害，部位、范圍、髓鞘和/或軸索等，應(yīng)作為常規(guī)可靠的資料。 神經(jīng)組織的病理活檢在鑒別診斷的診斷也具有一定價(jià)值。但因?yàn)橛袆?chuàng)傷性，故慎重選擇。其它檢查的診斷意義 Malik(2003)報(bào)道用共聚

31、焦顯微鏡（confoaal microsc-opy）進(jìn)行患者角膜檢查，發(fā)現(xiàn)角膜的Bowman層中神經(jīng)纖維密度、長度、分枝密度明顯減少，這與神經(jīng)病變嚴(yán)重度成正比。這是一個(gè)非創(chuàng)傷性方法。瞳孔反應(yīng)潛伏變化，可作為糖尿病性自主神經(jīng)病的早期診斷指標(biāo)。交感皮膚反應(yīng)（SSR）波幅消失或降低指示交感神經(jīng)纖維受損。站立時(shí)心率變化微動(dòng)描記圖 改良MDNS（改良Feldman等1994）（一）神經(jīng)體癥：感覺，包括雙下肢振動(dòng)覺、觸覺和痛覺。分級標(biāo)準(zhǔn)：0級：無感覺障礙，l 級：感覺減退，2級： 感覺消失。12級為異常。 二神經(jīng)功能障礙嚴(yán)重度評估肌力分級：0級：無肌力減退；1級：輕中度減退，能對抗一定阻力；2級：重度減退

32、有動(dòng)作不能對抗阻力；3級：無動(dòng)作。13級為異常。腱反射包括肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、膝反射、踝反射。分級標(biāo)準(zhǔn)：0級：反射正常；1 級：加強(qiáng)后引出；2級：反射消失。l2級為異常。（二）肌電圖： 神經(jīng)傳導(dǎo)速度：恒定室溫和皮膚深度下測定患者主側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度(SCV)和正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(MCV)，低于正常人2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差為異常 （一）肌力損害的評分標(biāo)準(zhǔn)。每1級肌力減退25%計(jì)算，逐漸遞加，4級肌力減退為100%。感覺和反射評分標(biāo)準(zhǔn)：正常者為0，減退為1，完全消失為2。NIS評分（neurologic impairment score）（二）肌電圖：隨訪一根以上

33、的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢（傳導(dǎo)速度減慢低于正常的30%，波幅低于正常下限的80%）；傳導(dǎo)阻滯（在10cm節(jié)段距離中復(fù)合動(dòng)作電位波幅，減少20%以上）；刺激遠(yuǎn)端和近端后復(fù)合動(dòng)作電位短時(shí)下降大于15%）；運(yùn)端潛伏期延長大于正常上限的150%。F波消失或潛伏期延長超過正常上限的150%。 包括促汗、心臟迷走神經(jīng)功能測定：0為正常，依次加重，最重評分為3。腎上腺素能神經(jīng)功能正常為0，依次加重，最重為4（嚴(yán)重加直立性低血壓）?？偡?6為中度自主神經(jīng)功能衰竭；超過6為嚴(yán)重植物神經(jīng)功能衰竭。綜合自主神經(jīng)評估（composite autonomic scoring scale CASS）糖尿病神經(jīng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病

34、性多發(fā)性神經(jīng)病肯定有糖尿病，即有異常的符合糖尿病標(biāo)準(zhǔn)的糖耐量 曲線和空腹血糖；四肢(至少在雙下肢)有持續(xù)性疼痛和(或)感覺障礙；雙拇趾(或至少有一拇趾)的振動(dòng)覺異常用分度音 叉在拇趾末關(guān)節(jié)處測3次振動(dòng)覺的均值小于正常同一 年齡組的均值(如在 5060歲組6.2土1.2)；雙踝反射消失；主側(cè)SSNC低于同一年齡組的正常均值的1標(biāo)準(zhǔn)差。 1.肯定存在糖尿病。2. 肢體近端無亞急性加重(13月之內(nèi))。3. 先波及1側(cè)肢體無力；或先累及1側(cè)肢體在2月內(nèi)， 再累及另一側(cè)肢體）；4. 膝反射消失或減退; 5. 腦脊液蛋白含量增加。6. 病情至少在2月內(nèi)進(jìn)展。7. 有多個(gè)神經(jīng)根損害的肌電圖依據(jù)。 不對稱性近

35、端糖尿病性神經(jīng)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病性近端神經(jīng)?。―PN）、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。–IDP）和單側(cè)糖尿病性神經(jīng)根神經(jīng)叢病（UDA） 的臨床鑒別臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)UDAUDACIDPCIDPDPNDPN發(fā)病發(fā)病急性病程急性病程慢性加重慢性加重亞急性病程亞急性病程上肢無力上肢無力無無有有少見少見感覺障礙感覺障礙罕見罕見中度中度罕見罕見腱反射消失腱反射消失下肢下肢全身全身下肢下肢腦脊液蛋白增高腦脊液蛋白增高少見少見多見多見多見多見周圍神經(jīng)病理的軸索損周圍神經(jīng)病理的軸索損害害常見常見罕見罕見常見常見肌電圖損害肌電圖損害根、叢根、叢周圍神經(jīng)周圍神經(jīng)根性根性預(yù)后預(yù)后良好良好無治療者預(yù)后差無治療者

36、預(yù)后差 良好良好免疫治療療效免疫治療療效不清楚不清楚良好良好可能有效可能有效 在有疼痛、麻等感覺性多發(fā)性神經(jīng)病應(yīng)與振動(dòng)綜合征、陳發(fā)性手指血腫、Febry病、呋喃類藥物中毒、肢痛性癲癇等相鑒別。糖尿病神經(jīng)病的治療進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院 蔣雨平 糖尿病周圍神經(jīng)病尚無一個(gè)肯定有效和安全性好的治療方法。近來有下述方法的應(yīng)用。 在型和型糖尿病患者或伴神經(jīng)病患者中控制血糖可減緩和預(yù)防糖尿病神經(jīng)病。 Kennedy等（1990）報(bào)道胰島素移植患者3.5年后，血糖控制、糖尿病神經(jīng)病不再惡化，反而有好轉(zhuǎn)。 Muller等（1993）、NaVarro等（1997）在胰島移植后長期隨訪患者，發(fā)現(xiàn)血糖控制和周圍神經(jīng)病改

37、善。 醛糖還原酶抑制劑 Goto等（1995）用Epalrestal治療糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病（DPN）患者使其上、下肢感覺、振動(dòng)覺和自主神經(jīng)功能，神經(jīng)傳導(dǎo)速度（腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)）等有改善。 Giugliano等（1995）用Tolrestat治療DPN52周，12個(gè)月神經(jīng)癥狀改善。 Hotta等（2001）用fidarestat治療DPN52周后使正中神經(jīng)電生理FCV，麻木、疼痛等癥狀好轉(zhuǎn)。 Valensi等（2005）報(bào)道QR-333（有醛糖還原酶抑制劑flavonoid、維生素D3等三種成份組成）4周，治療后神經(jīng)癥狀和生活質(zhì)量提高。 Bril等（2006）用Ranirest12周治療后可

38、改善 DPN患者的傳導(dǎo)速度。但是醛糖還原酶的長期服用后不良反應(yīng)（肝、腎和皮膚等），還有待觀察。所以僅有epalrest進(jìn)入商業(yè)應(yīng)用。 Ziegler等（2004）用抗氧化劑-硫辛酸靜脈用藥3周后可改善患者的麻木和疼痛。 Keen等（1993）用-亞麻酶480mg/d治療DPN一年，觀察到肌力、感覺和傳導(dǎo)速度的改善。 Sima等（2005）用L-乙酰內(nèi)堿治療DPN一年，振動(dòng)覺和疼痛改善，但傳導(dǎo)速度無改善。 Vinik等（2005）用蛋白激酶C-抑制劑，Rubox-istaurin mesylate兩種劑量治療DPN一年。用VDT和NTSS-6評分中改善。 抗癲癎藥中 丙戊酸鈉、Zonisamid

39、e肯定無效。托吡酯有一篇報(bào)道無效，一篇報(bào)道有效。拉莫三嗪有效。奧卡西平、Duloxetine、加巴噴丁，止痛有效。 5-羥色胺再攝取抑制劑paroxetine有效。 鈣離子通道抑制劑pregabalin止痛有效。 Ekberg等（2003）用C-肽、皮下注射共3月，用法600nmol/24h，分4次皮下注射。46例患者感覺傳導(dǎo)速度有改善。 Wellmer等（2001）用人腦衍化神經(jīng)營養(yǎng)因子（rhBDNF）25ug/kg或100ug/kg，皮下注射共3月。無效。 Apfel等（2000）用人神經(jīng)生長因子0.1ug/kg，每周3次共12月，皮下注射，第3期臨床試驗(yàn)無效。 賈海燕等（2005）用 Meta分析1949例DPN用甲基維生素B12治療中臨床體癥和癥狀改善優(yōu)于其它B 族維生素。改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度也有效。神經(jīng)遞質(zhì)作用疼痛性糖尿病神經(jīng)病: 血漿中去甲腎上腺素增多與疼痛的程度呈正相關(guān)。高血糖抑制Ach能轉(zhuǎn)遞，抑制AchE、 A