腫瘤抗血管生成治療耐藥機(jī)制

1、2022-5-221腫瘤抗血管生成治療的耐藥機(jī)制腫瘤抗血管生成治療的耐藥機(jī)制胡曉璐MG1530110藥理學(xué)腫瘤血管依賴性理論的提出n1787 最初描述血管生成 Dr John Huntern1800 一些德過病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化n1945 Algire 提出腫瘤血管生成（tumor angiogenesis）和血管新生化(neovasclarzation)的概念n1971 里程碑的發(fā)表：Judah Folkman 2022-5-222Tumor Growth Is Angiogenesis Dependent 2022-5-223血管生成與腫瘤的關(guān)系n腫瘤無新生血管時(shí)，直徑很少

2、超過2-3nm，處于休眠狀態(tài)n腫瘤分泌大量血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）促進(jìn)血管生成,促進(jìn)供給營養(yǎng)和氧的血管形成n一旦血管長入腫瘤，供給營養(yǎng)和氧的方式由周邊彌散變?yōu)檠汗嘧ⅲx產(chǎn)物也被及時(shí)清除腫瘤血管生成（tumor angiogenesis）是腫瘤發(fā)生、生長和浸潤與轉(zhuǎn)移的重要條件。2022-5-224抗血管生成治療n抗血管生成、阻斷血供來抑制腫瘤生長逐步成為治療腫瘤的一個重要方案，腫瘤血管生成抑制劑( tumor angiogenesis inhibitor) 已得到深入研究并廣泛應(yīng)用于臨床。n目前研究顯示, 抗腫瘤血管生成治療, 可改善患者的生存狀況, 常見腫瘤的治愈率也有了一定程度的提高

3、, 但臨床中仍遇見一些問題。2022-5-225研究表明許多腫瘤患者在接受血管抑制劑治療時(shí)或治療數(shù)月之后，腫瘤能夠適應(yīng)血管生成抑制劑的存在，逃避抗血管生成治療，即腫瘤對血管生成抑制劑產(chǎn)生了耐藥現(xiàn)象。耐藥現(xiàn)象2022-5-226n替代性促血管生成因子或通道的增強(qiáng)表達(dá) 替代性促血管生成因子的增強(qiáng)表達(dá) Dll4 / Notch 信號通路n腫瘤缺氧環(huán)境 血管重構(gòu)機(jī)制 缺氧易動員骨髓來源細(xì)胞腫瘤抗血管生成耐藥的分子機(jī)制2022-5-227VEGF-VEGF軸-抗血管生成治療主要作用靶點(diǎn)nVEGF(vascular endothelial growth factor)是調(diào)節(jié)血管生成的最重要調(diào)節(jié)因子。血管生

4、成抑制劑通過阻斷VEGF通路的某個特定環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用。例如, 貝伐單抗作用于VEGF；酪氨酸激酶抑制劑(Sunitinib)阻斷VEGFR-1、 VEGFR-2等。定向遷移、管形成、攀形成VEGFTumorVEGFREC活化血管建立貝伐單抗酪氨酸激酶抑制劑2022-5-228替代性促血管生成因子的增強(qiáng)表達(dá)在腫瘤的發(fā)展中可以產(chǎn)生包括成纖維細(xì)胞生長因子( fibroblast growth factor，F(xiàn)GF) 、血小板源性生長因子( plateletderived growth factor，PDGF) 、胎盤生長因子( placental growth factor，PLGF) 和腫瘤壞死因

5、子 等其他血管生成因子。2022-5-2292022-5-2210腫瘤血管生成另一關(guān)鍵通路：Dll4 / Notch 信號通路Notch 受體有多種跨膜配體，與血管生成相關(guān)的Delta樣配體4( delta-like ligand 4，Dll4) 只表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面。Notch信號的產(chǎn)生是通過相鄰細(xì)胞的Notch配體與受體相互作用，Notch蛋白經(jīng)過三次剪切，由胞內(nèi)段（NICD）釋放入胞質(zhì)，并進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子CSL結(jié)合, 形成NICD/CSL轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，從而激活HES、HEY、HERP等堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH)轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶

6、基因，發(fā)揮生物學(xué)作用。nDll4 基因及蛋白在A549 細(xì)胞中表達(dá)，特異性阻斷Dll4/Notch 信號通路能有效促進(jìn)A549 細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成來達(dá)到阻遏腫瘤的生長。2022-5-22112022-5-2212腫瘤缺氧環(huán)境n在缺氧微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠通過改變代謝方式，抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用，易于發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移和激活耐藥基因等途徑提高自身的適應(yīng)能力。n缺氧誘導(dǎo)因子-1 (hypoxia inducible factor-1, HIF-1)是調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞缺氧反應(yīng)的重要調(diào)控因子。HIF-1在許多腫瘤中大量表達(dá), 并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、新生血管生成、凋亡及化療耐藥等密藥中, 缺氧

7、也起了重要的作用。2022-5-2213缺氧易動員骨髓來源細(xì)胞Du等在研究神經(jīng)膠質(zhì)瘤過程中發(fā)現(xiàn)，在缺乏HIF的對照組中，骨髓源性細(xì)胞較少，腫瘤血管生成被抑制; 而實(shí)驗(yàn)組中腫瘤的新生血管明顯增多，這與HIF募集髓源性CD45+、CDl33+ 細(xì)胞參與血管生成相關(guān)。2022-5-22142022-5-2215缺氧致血管重構(gòu)n缺氧致血管重構(gòu)( vascular remodeling，V)血管重構(gòu)是慢性缺氧的重要標(biāo)志，腫瘤由于自身的生長特性易出現(xiàn)缺血缺氧，且抗血管生成治療會進(jìn)一步加重其缺血缺氧，因此很可能會出現(xiàn)V。重構(gòu)的中心血管管腔直徑增大，血管壁細(xì)胞( vascular mural cell，VMC) 增殖，ephrinB2 等因子表達(dá)增加，重構(gòu)血管的穩(wěn)定性增加。據(jù)報(bào)道，抗VEGF 治療停止后會出現(xiàn)快速的腫瘤血運(yùn)重建。2022-5-2216血管重構(gòu)機(jī)制nHuang等研究表明，長期使用血管生成抑制劑后，腫瘤出現(xiàn)了V，這些血管穩(wěn)定性提高，更好地增加了腫瘤血供