PIEMDS規(guī)范去甲基化治療

1、規(guī)范規(guī)范MDS去甲基化治療去甲基化治療MKTDACINJ20141201003目錄目錄規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案地西他濱治療地西他濱治療MDS療程推薦與生存獲益療程推薦與生存獲益地西他濱治療地西他濱治療MDS的療程間隔與不良反應(yīng)管理的療程間隔與不良反應(yīng)管理時間時間患者類型患者類型方案方案結(jié)果結(jié)果Phase I兒童白血病12-30個小時內(nèi)為1 to 25 mg/m2/時或36-44小時 內(nèi)以25 to 50 mg/ m2 ；客觀緩解率37%； MTD 被預(yù)計在 1,500-2,250 mg/m2 達(dá)珂劑量摸索歷史達(dá)珂劑量摸索歷史Jean-Pierre J. Is

2、sa and Hagop M. Kantarjian;Clin Cancer Res 2009;15:3938-3946.Elias Jabbour, MD; 2342 CANCER June 1, 2008 / Volume 112 / Number 11; Drugs of Today 2007, 43 (6): 395-422患者類型患者類型療效療效參考文獻(xiàn)中位年齡可評估患者數(shù)IPSS分型INT-2/HI,%劑量總有效率%中位持續(xù)有效時間中位生存Wijermans 20024770 (38-89)1697245-50mg/m2/d iv x 3d every 6 wk4940 wk15

3、mo藥物藥物劑量劑量患者患者結(jié)果結(jié)果評論評論Decitabine5-20 mg/m2 IV over 1h daily x 10MDS/AML(復(fù)發(fā)難治)CR 18%, PR 6%, HI 8%低劑量地西他濱療效顯著，最佳總劑量150mg/m2Decitabine15 mg/m2 IV over 3 h q8 h for 9 doses, q6 wkMDS (advanced)CR 24%, PR 10%, HI 14%Decitabine15 mg/m2 IV over 3 h q8 h for 9 doses, q6 wkMDS (advanced)CR 9%, PR 8%, HI 13%

4、與支持治療組相比較，有PFS獲益Decitabine3 dose schedules; most patients treated at 20 mg/m2 IV over 1 h daily x 5, q4 wkMDS (advanced)CR 34%, PR 1%, CRi + HI 37%病例對照研究與化療對比，地西他濱組顯著提高生存* 結(jié)果顯示低劑量地西他濱在結(jié)果顯示低劑量地西他濱在 (100150 mg/m2/course) 短期輸注是最佳的表觀遺傳學(xué)治療方式及最好的臨床反短期輸注是最佳的表觀遺傳學(xué)治療方式及最好的臨床反應(yīng)應(yīng)地西他濱首次合成在地西他濱首次合成在1968年年,1981年報

5、道了首次達(dá)珂年報道了首次達(dá)珂I期臨床實驗，治療兒童白血病，應(yīng)用地西期臨床實驗，治療兒童白血病，應(yīng)用地西他濱單純以細(xì)胞毒性應(yīng)用，有一定的緩解率，最大耐受劑量他濱單純以細(xì)胞毒性應(yīng)用，有一定的緩解率，最大耐受劑量2250mg/m2，但因無明顯療效優(yōu)，但因無明顯療效優(yōu)勢與骨髓抑制重而放棄后繼實驗勢與骨髓抑制重而放棄后繼實驗90年代隨著對腫瘤表觀遺傳學(xué)研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)年代隨著對腫瘤表觀遺傳學(xué)研究逐漸深入，發(fā)現(xiàn)DNA甲基化是腫瘤發(fā)病重要機(jī)甲基化是腫瘤發(fā)病重要機(jī)制，開始尋找能夠去除甲基化的藥物，研究發(fā)現(xiàn)地西他濱在小劑量的情況下，有制，開始尋找能夠去除甲基化的藥物，研究發(fā)現(xiàn)地西他濱在小劑量的情況下，有此作用

6、；此作用；2002年年 報道小劑量達(dá)珂治療效果；報道小劑量達(dá)珂治療效果；2004年年issa教授報道達(dá)珂劑量爬坡教授報道達(dá)珂劑量爬坡1期實驗，期實驗，分別分別5、10、15、20mg/m2靜脈靜脈輸注劑量設(shè)計，輸注劑量設(shè)計，15mg/m210d療效最佳，療效最佳，20mg/m210d副作用較大，證明副作用較大，證明150mg/m2總劑量療效肯定，但后繼實驗重復(fù)總劑量療效肯定，但后繼實驗重復(fù)15mg/m210d未有更好療效，用藥方案進(jìn)一步探索；未有更好療效，用藥方案進(jìn)一步探索；2005年歐洲報道首次大三天方案總劑量調(diào)整為年歐洲報道首次大三天方案總劑量調(diào)整為135mg/m2，分，分3天輸注，療效肯

7、定；天輸注，療效肯定；2006年美國報道達(dá)珂注冊臨床實驗，與支持治年美國報道達(dá)珂注冊臨床實驗，與支持治療組比較有療組比較有PFS獲益，從而達(dá)珂獲益，從而達(dá)珂FDA獲批獲批MDS治治療適應(yīng)癥療適應(yīng)癥;對達(dá)珂用藥劑量仍在進(jìn)一步摸索，對達(dá)珂用藥劑量仍在進(jìn)一步摸索，2007年年issa教授教授報道了三臂研究的實驗結(jié)果，報道了三臂研究的實驗結(jié)果，20mg/m2 至少至少1h靜靜脈輸注療效最佳；同時與化療方案病例對照研究，脈輸注療效最佳；同時與化療方案病例對照研究，達(dá)珂組生存顯著獲益；達(dá)珂組生存顯著獲益；達(dá)珂通過獨特機(jī)制降低體內(nèi)甲基化達(dá)珂通過獨特機(jī)制降低體內(nèi)甲基化Atallah E, Kantarjian

8、 H, Garcia-Manero G. Expert Opin Pharmacother. 2007;8(1):65-73.達(dá)珂通過達(dá)珂通過磷酸化后直接摻入磷酸化后直接摻入DNA，與甲基化轉(zhuǎn)移酶（，與甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）不可逆結(jié)合，減少細(xì)胞中）不可逆結(jié)合，減少細(xì)胞中DNMT濃度，逆轉(zhuǎn)濃度，逆轉(zhuǎn)DNA過度甲基化狀態(tài)，達(dá)到治療目的過度甲基化狀態(tài)，達(dá)到治療目的Shen L et al. J Clin Oncol 2009; 28:605MDS患者患者療效與療效與甲基甲基化化水平改變水平改變顯著相關(guān)顯著相關(guān)No.at riskMethylation low1035926100Methylatio

9、n high2141073211122.83(17.53 to 50)Methylation low14.34(12.43 to 19.34)Methylation highSurvival(%)1008060402001020304050P=0.014Time (months)18.26(14.18 to 50)Methylation low10.20(7.70 to 12.43)Methylation highProgression-FreeSurvival(%)1008060402001020304050P=0.0017No.at riskMethylation low102542210

10、0Methylation high2108324111Time (months)Methylation Changes(%)403020100-10-20-30-40-50-60DACSUPCR/PRHISDPDP=0.04P=0.02N=163患者多種種基因檢查檢查(ER, CDH1, NOR1, NPM2, CDH13, P15INK4B, OLIG2, PGRB, PGRA, RIL)甲基甲基化水平的改變與療效顯著相關(guān)化水平的改變與療效顯著相關(guān)高甲基化水平高甲基化水平MDS患者對比低甲基化水平患者中位患者對比低甲基化水平患者中位OS與與PFS顯著縮短顯著縮短(12.3 v 17.5月月,

11、P = 0.04)與與 (6.4 v 14月月P =0 .009). 地西他濱劑量與甲基化變化相關(guān)地西他濱劑量與甲基化變化相關(guān)劑量依賴劑量依賴非劑量依賴非劑量依賴體外實驗證明體外實驗證明低劑量地西他濱對甲基化水平改變?yōu)閯┝恳蕾嚨蛣┝康匚魉麨I對甲基化水平改變?yōu)閯┝恳蕾嘕ean-Pierre J. Issa et al.Cancer Res 2006; 66: (10). May 15, 2006 MD Anderson Decitabine劑量與療效研究劑量與療效研究顯示顯示20mg/m2/day去甲基化效果最強(qiáng)去甲基化效果最強(qiáng)地西他濱藥物濃度地西他濱藥物濃度達(dá)珂達(dá)珂血藥濃度血藥濃度與劑量及輸注

12、時間相關(guān)與劑量及輸注時間相關(guān)Karahoca and Momparler Clinical Epigenetics 2013, 5:3達(dá)珂半衰期達(dá)珂半衰期0.5h，無法達(dá)到劑量累計療效，無法達(dá)到劑量累計療效 20mg/m2/day 1h靜脈輸注血藥濃度顯著大于其它給藥方式靜脈輸注血藥濃度顯著大于其它給藥方式臨床實驗表明：臨床實驗表明：20mg/m2/day血漿濃度最高血漿濃度最高相對相對其它給藥方案治療反應(yīng)更其它給藥方案治療反應(yīng)更高高劑量方案劑量方案靜脈輸注靜脈輸注時間時間估計血藥濃度估計血藥濃度反應(yīng)率反應(yīng)率 % ORR (% CR)20 mg/m2/dayiv. qd. 5d1 hour1.

13、25 M81 (39) 10 mg/m2/dayiv. qd .10d1 hour0.63 M(24) 15 mg/m2/dayiv. q8h.3d4 hour0.23 M20 (15) 15 mg/m2/dayiv. q8h.3d3 hour0.31 M17 (9) Blood 2007, 109:5257. Cancer 2006, 106:17941803. J Clin Oncol 2000, 18:956962Karahoca and Momparler Clinical Epigenetics 2013, 5:3達(dá)珂體內(nèi)藥代動力學(xué)與最佳劑量達(dá)珂體內(nèi)藥代動力學(xué)與最佳劑量體外實驗表明：

14、血漿濃度與去甲基化效果相關(guān)；體外實驗表明：血漿濃度與去甲基化效果相關(guān)；達(dá)珂半衰期達(dá)珂半衰期0.5h，無法達(dá)到數(shù)天劑量累計療效；，無法達(dá)到數(shù)天劑量累計療效；MDS患者的達(dá)珂血漿濃度與劑量及輸注時間相關(guān)患者的達(dá)珂血漿濃度與劑量及輸注時間相關(guān);臨床實驗表明：小于等于臨床實驗表明：小于等于20mg/m2/day的低劑量達(dá)珂的去甲基的低劑量達(dá)珂的去甲基化效果為劑量化效果為劑量依賴依賴;地西他濱地西他濱20mg/m2/day的劑量為去甲基化治療最佳劑量。的劑量為去甲基化治療最佳劑量。20072007年年MD-AndersonMD-Anderson3 3臂研究：達(dá)珂最佳劑量摸索研究臂研究：達(dá)珂最佳劑量摸索研

15、究Hagop Kantarjian blood.2007;109(1):52-7MDACC一項單中心、隨機(jī)、3臂、II期臨床研究每療程達(dá)珂的給藥劑量為100mg/m2。采用Bayesian調(diào)整方案法，前45例患者隨機(jī)分到3個治療組，之后的患者入組到CR率高的治療組。每4周一個療程，總共95名MDS患者參與研究：- 20mg/m2靜脈輸注超過1小時，每天一次，連續(xù)5天- 20mg/m2，每天分兩次皮下注射給藥，連續(xù)5天- 10mg/m2靜脈輸注超過1小時，每天一次，連續(xù)10天患者至少持續(xù)治療3個療程之后進(jìn)行療效評估，除非發(fā)生嚴(yán)重不良事件、出現(xiàn)疾病進(jìn)展ScheduleNo. CR/Total (%

16、)20 mg/m2 IV x 5 days25/64 (39)20 mg/m2 SQ x 5 days3/14 (21)10 mg/m2 IV x 10 days4/17 (24)Total32/95 (34)MD Anderson Decitabine 3-Arm dosing study responses by treatment armOverall (IWG) CR= 34%, PR/HI= 39%, Total Response=74%Cytogenetic responses in 57% (33% complete)*20 mg/m2 IV 5 days 顯顯著著優(yōu)優(yōu)于其它兩于

17、其它兩組組方案方案.Hagop Kantarjian blood.2007;109(1):52-720mg/m25天與其它兩組方案的療效對比天與其它兩組方案的療效對比15mg/m2 VS 20mg/m2Cancer Sci 2012; 103: 18391847Changes in methylation status after treatment were more prominent in patients receiving 20 mg/m2 than in those receiving 15 mg/m2 (Fig. 6b). 不同劑量的毒性對比不同劑量的毒性對比 小結(jié)小結(jié) MDS患

18、者療效甲基化水平的改變顯著相關(guān)患者療效甲基化水平的改變顯著相關(guān)； 達(dá)珂去甲基化達(dá)珂去甲基化的的強(qiáng)度強(qiáng)度與與藥物血藥濃度相關(guān)藥物血藥濃度相關(guān)； 地西他濱地西他濱20mg/m2/day，至少，至少1小時輸注為去甲基化治療最佳劑小時輸注為去甲基化治療最佳劑量量； 20mg/m25d目前治療中高危目前治療中高危MDS公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案地西他濱地西他濱用藥劑量問題用藥劑量問題常見問題：常見問題： 劑量不足：15mg/m2 或 25mg/人 5d 每次給藥劑量較標(biāo)準(zhǔn)劑量：減少減少5mg/m25mg/m2或劑量甚至不足或劑量甚至不足2/32/3 導(dǎo)致每次血藥濃度導(dǎo)致每次血藥濃度顯著不足顯著不足 總

19、劑量與每次劑量均不足：總劑量為75mg/m2 或 125mg 為標(biāo)準(zhǔn)劑量的為標(biāo)準(zhǔn)劑量的3/43/4或甚至不足或甚至不足2/32/3每次用藥劑量不足導(dǎo)致血藥濃度不足每次用藥劑量不足導(dǎo)致血藥濃度不足去甲基去甲基化治療總劑量不足化治療總劑量不足每次給藥劑量超標(biāo)：50mg/次 3d 治療反應(yīng)沒有增高，毒性增加治療反應(yīng)沒有增高，毒性增加 治療有效率減低治療有效率減低達(dá)珂用藥劑量計算器達(dá)珂用藥劑量計算器精準(zhǔn)用藥精準(zhǔn)用藥 最佳療效最佳療效目錄目錄規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案地西他濱治療地西他濱治療MDS療程推薦與生存獲益療程推薦與生存獲益地西他濱治療地西他濱治療MDS的療程間

20、隔與不良反應(yīng)管理的療程間隔與不良反應(yīng)管理MDS去甲基化治療過程去甲基化治療過程減少或擺脫輸血減少或擺脫輸血改善骨髓功能改善骨髓功能可能需要至少可能需要至少4 4個療程以上起效個療程以上起效改善生活治療改善生活治療延長生存延長生存通過持續(xù)治療維持療效通過持續(xù)治療維持療效MDS 治療目標(biāo)治療目標(biāo)韓國韓國DIVA研究：至少研究：至少5個療程大部分患者起效個療程大部分患者起效ORR20.7%44.6%49.5%54.5%55.4%Je-Hwan Lee,haematologica | 2011; 96(10)患者患者: : N=103 N=103 （2 2例退組例退組）2008.11 2008.11

21、2009.72009.7期間期間, 24, 24家中心家中心方案方案：DAC DAC 20 mg/m20 mg/m2 2 x 5ds, x 5ds, qdqd, IV 1h, IV 1h以上以上4 4周周/1/1療程療程David P. Steensma, J Clin Oncol 27. 2009 by American Society of Clinical OncologyADOPT研究：研究： 出現(xiàn)緩解的患者中出現(xiàn)緩解的患者中82%是在是在2 療程療程后后病情好轉(zhuǎn)（病情好轉(zhuǎn)（CR/mCR/PR/HI）； 70%在最初在最初3個療程個療程后后出現(xiàn)最佳緩解出現(xiàn)最佳緩解； 仍有超過仍有超過2

22、0%患者在患者在5療程后出現(xiàn)最佳緩解療程后出現(xiàn)最佳緩解 一旦一旦有效，維持治療是必要有效，維持治療是必要的的MD-Anderson ADOPT研究研究5個療程以上患者可以獲得最佳緩解個療程以上患者可以獲得最佳緩解初始緩解時間初始緩解時間最佳緩解時間最佳緩解時間CR/mCR/HI患者（患者（%）Cycle5040302010012345達(dá)珂達(dá)珂 20 mg/m2 x 5d qd IV 1h以上，以上，4周周/1療程療程20%54%70%80%100%最佳最佳緩解率緩解率Shen L et al. J Clin Oncol 2009; 28:605MDS患者應(yīng)持續(xù)保持低甲基化水平患者應(yīng)持續(xù)保持低甲

23、基化水平No.at riskMethylation low1035926100Methylation high2141073211122.83(17.53 to 50)Methylation low14.34(12.43 to 19.34)Methylation highSurvival(%)1008060402001020304050P=0.014Time (months)18.26(14.18 to 50)Methylation low10.20(7.70 to 12.43)Methylation highProgression-FreeSurvival(%)100806040200102

24、0304050P=0.0017No.at riskMethylation low1025422100Methylation high2108324111Time (months)N=163患者多種種基因檢查檢查(ER, CDH1, NOR1, NPM2, CDH13, P15INK4B, OLIG2, PGRB, PGRA, RIL)高高甲基化水平甲基化水平MDS患者對比低甲基化水平患者中位患者對比低甲基化水平患者中位OS與與PFS顯著縮短顯著縮短(12.3 v 17.5月月,P = 0.04)與與 (6.4 v 14月月P =0 .009). 12療程以上的患者有更好的總生存國內(nèi)外指南國內(nèi)外

25、指南/ /共識推薦至少共識推薦至少4-64-6個療程個療程有效患者維持治療有效患者維持治療1-2 cycles(n=27)3-6 cycles(n=38) 6 cycles(n=21)不良反應(yīng)不良反應(yīng)7 (25.9%)3 (7.9%)1 (4.8%)Lee JH et al. Haematologica 2011;96:1441地西他濱治療不良反應(yīng)地西他濱治療不良反應(yīng)療程數(shù)的增長帶來更長的生存療程數(shù)的增長帶來更長的生存不良反應(yīng)顯著下降不良反應(yīng)顯著下降月月總生存總生存 6 cycles3- 6 cycles1-2cyclesP = 0.018 1.00.80.60.40.20510152000.

26、0隨地西他濱治療的療程數(shù)增加，獲益隨地西他濱治療的療程數(shù)增加，獲益的的ORR患者患者增加增加生存期生存期OS隨著療程數(shù)而延長隨著療程數(shù)而延長多個經(jīng)典達(dá)珂研究證明多個經(jīng)典達(dá)珂研究證明療程數(shù)增加療程數(shù)增加更多更多患者有效受益患者有效受益DACO III1Kantarjian HM et al. Cancer 2006;106:1794，Kantarjian H et al. ASH 2007 (abstra 115)，Steensma et al. ASH 2007 (abstr 1450) 小結(jié)小結(jié) 去甲基化治療至少去甲基化治療至少4-6個療程起效或達(dá)到最佳的治療緩解個療程起效或達(dá)到最佳的治療緩

27、解 去甲基去甲基化治療有效的化治療有效的MDS患者需長期維持治療保持低甲基化水平患者需長期維持治療保持低甲基化水平 國際國內(nèi)指南國際國內(nèi)指南/共識均推薦至少共識均推薦至少4-6個療程的治療，有效患者只要個療程的治療，有效患者只要無不可耐受的毒性，均應(yīng)長期維持治療無不可耐受的毒性，均應(yīng)長期維持治療 達(dá)珂療程的不良反應(yīng)主要在前達(dá)珂療程的不良反應(yīng)主要在前2-3個療程，隨著療程的增加不良個療程，隨著療程的增加不良反應(yīng)明顯減少，更多患者反應(yīng)明顯減少，更多患者ORR及生存受益及生存受益目錄目錄規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案規(guī)范應(yīng)用地西他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量及方案地西他濱治療地西他濱治療MDS療程推薦與生存獲益療程推

28、薦與生存獲益地西他濱治療地西他濱治療MDS的療程間隔與不良反應(yīng)管理的療程間隔與不良反應(yīng)管理前前3 3個療程個療程間隔（間隔（4 4周一療程）周一療程） 5 5天方案：天方案：為了為了最優(yōu)化患者獲益最優(yōu)化患者獲益，該用藥不推薦降低該用藥不推薦降低劑量。劑量。 前前3 3個周期的劑量調(diào)整個周期的劑量調(diào)整達(dá)珂產(chǎn)品說明書前前3 3個療程間隔個療程間隔與其他常規(guī)的細(xì)胞毒藥物化療不同的是，與其他常規(guī)的細(xì)胞毒藥物化療不同的是，DAC應(yīng)用后患者發(fā)生骨髓抑制的時應(yīng)用后患者發(fā)生骨髓抑制的時間較晚，最初的間較晚，最初的1 13 3個個療程中骨髓抑制較嚴(yán)重，因此往往在下個療程開始時，療程中骨髓抑制較嚴(yán)重，因此往往在下

29、個療程開始時，血常規(guī)并未恢復(fù)；血常規(guī)并未恢復(fù)；只要控制了危及生命的感染、貧血或血小板減少等嚴(yán)重并發(fā)癥，且骨髓增生只要控制了危及生命的感染、貧血或血小板減少等嚴(yán)重并發(fā)癥，且骨髓增生非低下的患者，盡可能不延長非低下的患者，盡可能不延長DAC的療程間隔；的療程間隔；盡管盡管DAC可引起嚴(yán)重的骨髓抑制，治療前粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)并不是可引起嚴(yán)重的骨髓抑制，治療前粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)并不是DAC應(yīng)用應(yīng)用的禁忌證，按時按量的的禁忌證，按時按量的DAC治療是取得良好療效的關(guān)鍵。治療是取得良好療效的關(guān)鍵。3 3個周期后療程間隔個周期后療程間隔 5 5天方案：天方案：為了為了最優(yōu)化患者獲益最優(yōu)化患者獲益，該用藥不推薦降低劑

30、量，按照下述延遲給藥該用藥不推薦降低劑量，按照下述延遲給藥。 3 3個周期后的劑量調(diào)整個周期后的劑量調(diào)整達(dá)珂產(chǎn)品說明書Hady Ghanem,Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 13, No. S2, S289-94M.D.AndersonM.D.Anderson研究指明研究指明在獲得最佳緩解前減量或延遲給藥影響患者生存在獲得最佳緩解前減量或延遲給藥影響患者生存DD/DR RelatedTo ResponseTotalDiedMedianBefore302621.9 moAfter353130.4 moNeither575410.5 moAl

31、l12211121.1 moP0.0011.00.80.60.40.20.001224364860728496108120Survival ProbabilityMonths地西他濱不良反應(yīng)管理地西他濱不良反應(yīng)管理該藥的主要該藥的主要AEAE是出現(xiàn)是出現(xiàn)IIIIII級以上的中性粒細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，因此級以上的中性粒細(xì)胞減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，因此MDSMDS患者使用該患者使用該藥時應(yīng)高度重視感染的預(yù)防：藥時應(yīng)高度重視感染的預(yù)防：高發(fā)感染人群，當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)高發(fā)感染人群，當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對值計數(shù)（ANCANC）10001000時應(yīng)預(yù)防性給與抗生素，如口服奎若酮類抗生素，時

32、應(yīng)預(yù)防性給與抗生素，如口服奎若酮類抗生素，伊曲康唑氟康唑等預(yù)防細(xì)菌和真菌感染；伊曲康唑氟康唑等預(yù)防細(xì)菌和真菌感染；如條件允許，當(dāng)如條件允許，當(dāng)ANC500ANC500時應(yīng)住隔離病房，并加用時應(yīng)住隔離病房，并加用G-CSFG-CSF，延長的骨髓抑制加用，延長的骨髓抑制加用GM-CSFGM-CSF。另一主要另一主要AEAE是出現(xiàn)是出現(xiàn)IIIIII級以上的血小板減少，如患者有發(fā)熱，則血小板低于級以上的血小板減少，如患者有發(fā)熱，則血小板低于2 2萬萬就應(yīng)給與預(yù)防性血就應(yīng)給與預(yù)防性血小板輸注，如無發(fā)熱且無明顯出血趨勢，則應(yīng)在血小板低于小板輸注，如無發(fā)熱且無明顯出血趨勢，則應(yīng)在血小板低于1 1萬萬時給予預(yù)

33、防性血小板輸注；時給予預(yù)防性血小板輸注；血小板輸注無效：血小板輸注無效：只有在只有在2 2次及次及2 2次以上輸血小板效果都不好，才能診斷為血小板輸注無效。次以上輸血小板效果都不好，才能診斷為血小板輸注無效。 它可能由免疫或非免疫血小板它可能由免疫或非免疫血小板破壞引起。有些病人可能有一次血小板效果不好，而以后幾次效果不錯破壞引起。有些病人可能有一次血小板效果不好，而以后幾次效果不錯; ; 對血小板輸注無效的病人，重要的是鑒別是否對血小板輸注無效的病人，重要的是鑒別是否HLAHLA抗體引起，因為提供抗體引起，因為提供HLAHLA匹配的血小板可能會改善效果匹配的血小板可能會改善效果; ;選擇與患

34、者選擇與患者ABOABO血型相同供者濃縮血小板，且只要可能即使用血型相同供者濃縮血小板，且只要可能即使用ABOABO相同血小板相同血小板. .其他：積極預(yù)防、隔離病房、護(hù)理等其他：積極預(yù)防、隔離病房、護(hù)理等預(yù)防藥物療程 感染前兆 (%) 死亡 (%)無預(yù)防20245 (22%) *12 (5.9%) #細(xì)菌和真菌預(yù)防17138 (18%) *1 (0.6%) #細(xì)菌預(yù)防20631 (15%)6 (2.9%)真菌預(yù)防40 (0%)0 (0%)Jain et al. ASH 2007 (Abstract 2858)支持治療支持治療: : 生長因子生長因子: : 常規(guī)使用而并非必須；常規(guī)使用而并非必須； 抗生素預(yù)防抗生素預(yù)防: : 建議在建議在前前2-32-3個療程使用個療程