藥品GMP對(duì)硬件的要求（廠房、設(shè)施、設(shè)備）（沈國柱）

1、 藥品GMP對(duì)硬件的要求廠房、設(shè)施、設(shè)備 重慶市醫(yī)藥質(zhì)量管理協(xié)會(huì)沈國柱 一、廠區(qū)環(huán)境與總體布局 1、廠區(qū)環(huán)境應(yīng)遵循以下原那么 1 應(yīng)選擇大氣含塵、含菌濃度低，周圍無有害 氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域。 2應(yīng)遠(yuǎn)離鐵路、碼頭、機(jī)場(chǎng)、交通要道以及散 發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、倉貯、堆場(chǎng) 等嚴(yán)重空氣污染、水質(zhì)污染、振動(dòng)或噪聲干 擾的區(qū)域。 如不能遠(yuǎn)離這些嚴(yán)重空氣污染 區(qū)時(shí)，那么 應(yīng)位于其全年最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)即主導(dǎo) 風(fēng)向上風(fēng)側(cè)。 3 廠區(qū)潔凈廠房與市政交通主干道之間距離宜 大于50米。 交通主干道：車流量每小時(shí)800輛的干道。 大于50米： 指交通主干道中心線與生產(chǎn)廠房 的距 離大于50米。 2、總體布局

2、 廠址確定后，妥善處理廠內(nèi)潔凈廠房與非潔凈廠房，以及與其它嚴(yán)重污染源之間的相對(duì)位置同樣顯得十分重要。一般說來，潔凈廠房應(yīng)位于鍋爐房、煙囪、動(dòng)力區(qū)、化工醫(yī)藥原料藥廠房、中藥前處理、提取廠房等上風(fēng)向。同時(shí)還應(yīng)遵循以下原那么： 1 按廠區(qū)內(nèi)各建構(gòu)筑物的使用功能及 對(duì)潔凈等級(jí)的要求，劃分為行政區(qū)、潔 凈區(qū)、一般區(qū)和污染區(qū)，合理安排人物 流走向。醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房應(yīng)布置在廠 內(nèi)環(huán)境清潔，人流、物流不穿越或少穿 越的地方，廠區(qū)主要道路應(yīng)貫徹人流與 物流分流原那么。 2使用功能聯(lián)系密切的建筑，必要時(shí)可安排密 封走廊連接以減少人員由于工作聯(lián)系從室外 帶入塵埃的可能性。3在潔凈建筑物周圍加強(qiáng)綠化設(shè)計(jì)，這是減少 塵

3、源的一項(xiàng)措施。根本做法是：廠區(qū)應(yīng)減少 露土面積，因露土在枯燥狀態(tài)是塵埃的主要 來源。 減少露土面積的主要方法是采用不易起塵的硬化路面，其它局部全用草皮覆蓋，即在樹根周圍的土也需用碎石覆蓋即所謂的兩化：硬化+綠化。廠區(qū)綠化以草皮為主，種植的樹木不能產(chǎn)生花絮，不宜在潔凈廠房周圍種花，因花粉也是微粒，同樣會(huì)增加粉塵量。廠區(qū)設(shè)噴水池是吸收塵埃的好措施，而且能美化環(huán)境。 4布局上應(yīng)考慮今后擴(kuò)展的可能性。5危險(xiǎn)品庫設(shè)在偏僻處。 1、辦公樓綜合樓、工程樓、車間、庫房、鍋爐6、煙囪7、可升降平臺(tái)8、噴水池凈化、美化、消防9、大門預(yù)留二期工程用地75123469物流人流8煙囪高度離廠房12倍,國內(nèi)企業(yè)做不到.圖

4、1上海施貴寶閔行上海施貴寶閔行 圖2 西南藥業(yè)大輸液辦公樓水針口服固體口服固體機(jī)修鍋爐煙囪粉針?biāo)卦纤巸龈?辦公樓地道（風(fēng)淋通道）制劑研究樓總排水環(huán)保（三廢治理）鍋爐倉庫四種劑型大門圖圖3 日本山之內(nèi)日本山之內(nèi) 二、工藝布局與廠房設(shè)施 1、工藝布局1工藝布局要防止人流、物流之間的混雜和交叉 污染，并符合以下根本要求： 人員和物料進(jìn)出生產(chǎn)區(qū)域的出入口應(yīng)分別設(shè)置， 極易造成污染的物料如局部原輔料、生產(chǎn)中 廢棄物等宜設(shè)置專用出入口，潔凈廠房內(nèi)的 物料傳遞路線盡量要短。 人員和物料進(jìn)入 潔凈室區(qū)，應(yīng)有各自的凈 化用室和設(shè)施。 潔凈室區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)施。 生產(chǎn)、貯存的區(qū)域不得用于非本區(qū)域

5、內(nèi)工作人員的 通道。輸送人員和物料的電梯宜分開。電梯不宜設(shè)在潔凈 室區(qū)內(nèi)，需要設(shè)置時(shí)，電梯前應(yīng)設(shè)氣閘室或其 他確保潔凈區(qū)空氣潔凈度等級(jí)的措施。 以上 即為進(jìn)入潔凈區(qū)人物分流的原那么， 不必在潔凈車間內(nèi)再單獨(dú)設(shè)置人流物流通道。 2在滿足工藝條件的前提下，為提高凈化效果， 節(jié)約能源，有空氣潔凈度等級(jí)要求的房間按下 列要求布置： 空氣潔凈度等級(jí)高的潔凈室區(qū)宜布置在人 員最少到達(dá)的地方，并宜靠近空氣凈化機(jī)房。 不同空氣潔凈度等級(jí)的潔凈室(區(qū))宜按空氣潔凈 度等級(jí)的上下由里及外布置。 空氣潔凈度等級(jí)相同的潔凈室(區(qū))宜相對(duì)集中。 3以下生產(chǎn)廠房的布置要求: 青霉素等高致敏性藥品的生產(chǎn)必須設(shè)置獨(dú)立廠 房。

6、 (注意：現(xiàn)在提法是單獨(dú)建筑) 單獨(dú)建筑，專用設(shè)備，專用空氣凈化系統(tǒng)。 避孕藥品、卡介苗、結(jié)核菌素的生產(chǎn)廠房，要與 其他藥品的生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開。 獨(dú)立廠房，專用設(shè)備，專用空氣凈化系統(tǒng)。 -內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品，與其他藥品生產(chǎn)時(shí)要嚴(yán) 格分開。 區(qū)域分開，專用設(shè)備，專用空氣凈化系統(tǒng)。 激素類、抗腫瘤化學(xué)藥品與其它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格 分開。 區(qū)域分開，設(shè)備不專用需驗(yàn)證，空氣凈化系統(tǒng) 無法驗(yàn)證那么更換高效。 中藥材的前處理、提取、濃縮必須與其制劑生產(chǎn) 嚴(yán)格分開。 區(qū)域分開。 動(dòng)物臟器、組織的洗滌或處理，必須與其制劑生 產(chǎn)嚴(yán)格分開。 區(qū)域分開。 92版GMP第二十條 “生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品和生產(chǎn)廠房應(yīng)與其它廠

7、房嚴(yán)格分開；青霉素類的生產(chǎn)廠房不得與其它藥品的生產(chǎn)廠房安排在同一建筑內(nèi)。該類生產(chǎn)廠房應(yīng)裝有獨(dú)立的專用空調(diào)系統(tǒng)；分裝室內(nèi)應(yīng)呈相對(duì)負(fù)壓；空調(diào)系統(tǒng)的排氣應(yīng)凈化處理；排放的廢氣不得含有該類藥品的塵埃；排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其它空調(diào)系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口。92版GMP第二十一條 “激素類，抗腫瘤類化學(xué)藥品的生產(chǎn)應(yīng)使用專用設(shè)備；廠房應(yīng)裝有防塵及捕塵設(shè)施；空調(diào)系統(tǒng)的排氣應(yīng)凈化處理。 98版GMP第二十條 “生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨(dú)立的廠房與設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其它空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；生產(chǎn)-內(nèi)酰胺類藥品必須使用專用設(shè)備和獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)

8、域嚴(yán)格分開。98版GMP第二十條 “避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其它藥品生產(chǎn)廠房分開，并裝有獨(dú)立的專用的空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品應(yīng)防止與其它藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)。 關(guān)于青霉素類藥品的生產(chǎn)廠房和設(shè)施的規(guī)定 藥品認(rèn)證交流第三期，國食藥監(jiān)安2004108號(hào) ?藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)?第20條規(guī)定“生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品必須使用獨(dú)立的廠房與設(shè)施。青霉素類藥品的生產(chǎn)必須為獨(dú)立廠房，不得與其它車間共用同一建筑物。對(duì)已取得?藥品GMP證書?且有和其它藥品生產(chǎn)共用同一建筑物的青霉素類藥品生產(chǎn)企業(yè)，由各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行排查，責(zé)令其于2004年12月31日前改正。

9、需說明的是：青霉素類藥品需單獨(dú)建筑，此建筑內(nèi)青霉素原料及制劑可以 在一起，與其它藥品不能在同一建筑內(nèi)。生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開系指一建筑用磚砌成一墻，由底到頂將該 建筑分成兩局部，這兩局部互為獨(dú)立廠房。更換高效系指為激素類，抗腫瘤類藥品單獨(dú)準(zhǔn)備一套高效過 濾器專用。區(qū)域分開系指可以與其它藥品在同一建筑層面，中間用走廊 分開。 4以下生產(chǎn)輔助用室的布置要求： 設(shè)備及容器具清洗室 需要在潔凈室區(qū)內(nèi)清洗的設(shè)備及容器具， 其清洗室的空氣潔凈度等 級(jí)與該區(qū)域相同。 100級(jí)、1萬級(jí)潔凈室區(qū)的設(shè)備及容器具宜 在本區(qū)域 外清洗，其清洗室的空氣潔凈度不應(yīng) 低于10萬級(jí)，洗滌后應(yīng)枯燥。其洗滌與存放不 允許單間操作。 進(jìn)

10、入無菌潔凈室的容器具應(yīng)消毒或滅菌。 容器清洗、存放示意圖清洗存放置地式水池清洗存放雙扉烘箱接收臟容器干凈容器存放清洗圖4不允許單間操作 容器存放間宜建成整體式烘房適用于有軟容器的車間， 如沸騰枯燥器過濾袋，離心機(jī)過濾袋等。 經(jīng)高效送風(fēng)蒸氣加熱的暖氣片排汽與清洗間相通 圖5 整體烘房式容器存放間示意圖 來自HVAC潔凈空氣 整體式烘房的容器存放間有以下優(yōu)點(diǎn)； 節(jié)約投資。 雙扉烘箱的價(jià)格一般在6-8萬，大的雙扉烘 箱價(jià)格在10萬以上。建一個(gè)整體式烘房一般 投資在1萬以內(nèi)。 增加使用面積。 雙扉烘箱位于容器清洗間與容器存放間中間， 加上雙扉烘箱開門的面積一般占地4-6平方 米。使用整體式烘房那么充分

11、使用了容器清洗 與存放間的面積。 潔具洗滌、存放室。 清潔工具洗滌、存放室宜設(shè)在潔凈區(qū)域外。如需 設(shè)在潔凈室區(qū)內(nèi)，其空氣潔凈度等級(jí)應(yīng)與本 區(qū)域相同，并有防止污染的措施，也宜設(shè)置洗滌 與存放兩間。 潔具存放間可設(shè)置臭氧枯燥滅菌柜。江蘇楊 州康爾臭氧發(fā)生器廠生產(chǎn)的長 寬厚為： 1400800 600mm萬/臺(tái)。 潔凈區(qū)清潔工作提倡用抹布，不用拖把原因是拖把不易干，潮濕的拖把會(huì)滋生微生物。抹布用制作工作服材質(zhì)的布縫成一口袋，里面放一層吸水性好的毛巾，組成三層，為防止毛巾滑動(dòng)，可縫成以下形式：圖6 抹布分為深色、淺色兩種，針對(duì)以下兩種清潔對(duì)象 A：頂棚、墻面、地面包括地漏、設(shè)備的外外表 B：設(shè)備內(nèi)外表

12、，操作臺(tái)、操作者手5%甲酚皂溶液5%苯酚溶液75%酒精溶液1-2新潔爾滅溶液A定期交換使用B定期交換使用A深色抹布 B 淺色抹布 潔凈工作服的洗滌、枯燥。 10萬級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服，其洗滌、枯燥、整理及必 要時(shí)滅菌的房間應(yīng)設(shè)在潔凈室區(qū)內(nèi)。無菌工作服的整理、 滅菌室，其空 氣潔凈度等級(jí)宜與使用無菌工作服的潔凈室 區(qū)相同。 92版GMP第四十條 “工作服應(yīng)按潔凈級(jí)別要求使用各自的清潔設(shè)施，制定清洗 周期，無菌工作服的清洗和滅菌方法應(yīng)符合潔凈級(jí)別要求。 98版GMP第五十二條 “不同空氣潔凈度級(jí)別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理，必 要時(shí)消毒或滅菌。工作服的洗滌，滅菌時(shí)不應(yīng)帶入附加的顆 粒物質(zhì)。工作

13、服應(yīng)制定清洗周期。 在這兩版本的正文中均未提及工作服在潔凈區(qū)洗滌的問題，只有在98版藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)中第5204條提到了“10萬級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室區(qū)內(nèi)洗滌、枯燥、整理，是否按要求滅菌。由于98版GMP潔凈區(qū)級(jí)別出現(xiàn)了30萬級(jí)，故有些專家言30萬級(jí)潔凈工作服可在潔凈區(qū)外洗滌，10萬級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服洗滌間的空氣潔凈度等級(jí)應(yīng)不低于30萬級(jí)。本人主張潔凈工作服還應(yīng)在潔凈室內(nèi)洗滌。 洗滌工作服的工藝用水應(yīng)使用飲用水。假設(shè)工藝需要，工作服可經(jīng)飲用水洗凈的根底上，用純化水再清洗一遍。 女二更女一更換鞋男一更男二更緩沖整理洗滌、干燥接受臟衣人流洗衣通道圖7 洗衣房布置實(shí)例圖 5

14、 產(chǎn)生水蒸氣房間宜在房間頂部設(shè)置排水汽口；產(chǎn) 塵房間應(yīng)有排塵設(shè)施排塵口。排水汽的管道 與排塵的管道不能采用同一管道，應(yīng)分別 設(shè)置， 并有防止室外空氣倒灌的裝置。 對(duì)一些操作時(shí)產(chǎn)塵，且操作時(shí)間較短的功能間 如稱量、粉碎、制粒、整粒等工藝產(chǎn)塵處理， 建議采用排風(fēng)排塵與回風(fēng)手動(dòng)互鎖的裝置。 此裝置也適用排水汽。 圖8 排塵汽口與回風(fēng)口手動(dòng)互鎖示意圖回風(fēng)經(jīng)高效送風(fēng)排風(fēng)鼓風(fēng)機(jī)開關(guān)具體操作：操作有粉塵時(shí)-開啟鼓風(fēng)機(jī)，翻開排風(fēng)口，關(guān)閉回風(fēng)口。此時(shí)的氣流組織形式為全送全排。操作結(jié)束沒有粉塵時(shí)-關(guān)閉排風(fēng)口、關(guān)閉鼓風(fēng)機(jī)，翻開回風(fēng)口。此時(shí)的氣流組織形式為頂送下側(cè)回。產(chǎn)塵汽設(shè)備 此裝置也可用于排水汽的功能間如制漿間、

15、容器潔具洗滌間等，即排風(fēng)排水汽與回風(fēng)實(shí)行手動(dòng)互鎖。 某些原料藥的防爆區(qū)域不宜采用全送全排的氣流組織方式，鑒于實(shí)行全排能源消耗過大，可采用排風(fēng)排有機(jī)溶媒或粉塵與回風(fēng)互鎖的方法。其中排有機(jī)溶媒的管道與排塵的管道應(yīng)分別設(shè)置。 采用排風(fēng)與回風(fēng)手動(dòng)互鎖的方法，對(duì)于暖通專業(yè)來說，那么以回風(fēng)的狀態(tài)來調(diào)節(jié)風(fēng)量。 以前口服固體制劑車間對(duì)產(chǎn)塵設(shè)備單機(jī)除塵往往采用 以下的作法：潔凈區(qū)頂棚除塵罩產(chǎn)塵設(shè)備如粉碎、過篩等接鼓風(fēng)機(jī)圖9 用除塵罩除塵，其效果肯定優(yōu)于圖7裝置， 但存在以下缺點(diǎn)：無法對(duì)除塵罩內(nèi)壁作清潔。鼓風(fēng)機(jī)每次啟動(dòng)和關(guān)閉會(huì)引起的除塵 管振動(dòng)，使管內(nèi)壁附著的粉塵掉入室 內(nèi)或設(shè)備上，造成交叉污染。 對(duì)一些操作時(shí)有

16、粉塵且操作時(shí)間偏長的功能 間如壓片室、 膠囊填充室工藝產(chǎn)塵處理建 議設(shè)置后室。 潔凈區(qū)一般區(qū)此處密封彩鋼板潔凈區(qū)前室工作臺(tái)潔凈區(qū)工作室壓片機(jī)一般區(qū)后室除塵器室內(nèi)壓力降低方向圖10 現(xiàn)在提倡可不設(shè)前室，但必須設(shè)后室。即走廊靜壓差大于功能間、功能間靜壓差大于后室一般區(qū)。走廊氣流流向操作間，操作間氣 流流向后室。氣流組織是帶走潔凈區(qū)室內(nèi)微粒 的主要手段。 近幾年由于制藥機(jī)械改進(jìn)和提高，壓片機(jī)、膠囊填 充機(jī)都采用有機(jī)玻璃罩子罩上，同時(shí)帶有吸塵器， 操作時(shí)能自動(dòng)將工藝產(chǎn)塵吸走。 有些廠家將吸塵器放在壓片機(jī)、膠囊填充機(jī)旁，此種做法沒有到達(dá)吸塵的效果，因?yàn)槲鼔m器的出氣口依然會(huì)將很大一局部粉塵散發(fā)在房間內(nèi)。

17、正確作法應(yīng)把吸塵器放置在后室。 消毒無菌準(zhǔn)備培養(yǎng)生測(cè)室實(shí)例背景為萬級(jí)6質(zhì)量部門的布置要求： 檢驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室、留樣觀察室以及其他各 類實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開； 生物檢定室、微生物限度檢定室、放射性同位 素檢定室應(yīng)分別設(shè)置。超凈工作臺(tái)2005版藥典要求每一操作間使用獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。可采用光送風(fēng)不回風(fēng)的方式來解決。圖11 有特殊要求的儀器應(yīng)設(shè)專門儀器室。 原料藥中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境有影響時(shí)， 其檢驗(yàn)室不應(yīng)設(shè)在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。7廠房應(yīng)有防止昆蟲和其他動(dòng)物進(jìn)入的設(shè)施。8用于生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢棄物的出口不宜與物料 進(jìn)口合用一個(gè)氣閘室或傳遞窗柜，宜設(shè)置專 用通道。 2、廠房設(shè)施1潔凈區(qū)與醫(yī)藥工

18、業(yè)潔凈廠房的特點(diǎn) GMP關(guān)于“潔凈區(qū)術(shù)語及含義 我國GMP的解釋：潔凈室區(qū)需要對(duì)塵埃及微生 物含量進(jìn)行控制的房間區(qū)域。其建筑結(jié)構(gòu)、裝 備及其使用均具有減少該區(qū)域內(nèi)污染源的介入，產(chǎn) 生和滯留的功能。 WHO的解釋：潔凈區(qū)Clean Area 規(guī)定控制微 粒和微生物污染的區(qū)域，其建筑和使用的方式能夠 使該區(qū)內(nèi)污染物的引入、產(chǎn)生及滯留減少。 生產(chǎn)環(huán)境對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要照明 光對(duì)于一些光敏感的產(chǎn)品有直接影響，會(huì)引起產(chǎn)品降解。溫度 對(duì)某些溫度敏感產(chǎn)品，如有些針劑、疫苗。濕度 經(jīng)常是一些膠囊劑和泡騰片劑?？諝饬鲃?dòng) 氣流會(huì)產(chǎn)生污染和交叉污染。微生物污染 會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品報(bào)廢，對(duì)針劑和無菌產(chǎn)品而言還會(huì)發(fā) 生事故。

19、 微粒污染 針劑產(chǎn)品中微粒污染是絕對(duì)不允許的。如果處理 不好這些因素，將會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品降解、污染或報(bào)廢。 什么是污染？ 所生產(chǎn)的產(chǎn)品以外的其它產(chǎn)品或物質(zhì)含有其它產(chǎn)品的粉塵 外來產(chǎn)品設(shè)備金屬部件、油漆碎片、鐵銹、密封圈。 微粒。 微生物。內(nèi)毒素微生物代謝產(chǎn)物之一。 交叉污染是污染的一種特例。 微生物可以用熱處理法殺死，但其代謝產(chǎn)物-內(nèi)毒素具有一 定危害。 綜上所述，藥品生產(chǎn)企業(yè)必須創(chuàng)造一個(gè)環(huán)境，控制微粒及微生物，使藥品到達(dá)平安、可靠。這個(gè)環(huán)境就是潔凈廠房，即對(duì)空氣潔凈度有一定要求的廠房。醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房根本特點(diǎn)之一就是以微粒和微 生物為環(huán)境控制對(duì)象，用于區(qū)別只控制微粒的其他工業(yè)如電子、航天、精密機(jī)械

20、等潔凈廠房。 98版GMP第十五條規(guī)定“潔凈室區(qū)內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。 檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)268條中1502規(guī)定“潔凈室區(qū)在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)，浮游菌或沉降菌數(shù)是否符合規(guī)定，是否認(rèn)期監(jiān)測(cè)微生物，塵粒數(shù)，記錄存檔，動(dòng)態(tài)需定期監(jiān)控潔凈狀況。 潔凈廠房監(jiān)測(cè)指標(biāo)及頻次供參考100級(jí)萬級(jí)十萬級(jí)30萬級(jí)溫、濕度1次/班 1次/班1次/班1次/班風(fēng)量、風(fēng)速 1次/周 1次/月1次/月1次/月空氣壓力1次/周 1次/月1次/月1次/月塵埃粒子1次/周 1次/季 1次/半年1次/半年沉降菌1次/周 1次/周1次/月1次/月浮游菌1次/周 1次/季1次/季1次/季 依照中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于

21、醫(yī)藥工業(yè)潔凈室區(qū)懸浮粒子及沉降菌測(cè)試點(diǎn)的規(guī)定，房間面積 E 20 50中效F5（EU5 ）粒徑1.0 m70 E 20 80亞高效F7（EU7）粒徑0.5 m99.9 E 95 120高效H13（EU13）粒徑0.3 mA級(jí) 99.9B級(jí) 99.99 190 220C3為歐洲新規(guī)格, EU3為歐洲舊規(guī)格,下同。 對(duì)于工藝產(chǎn)塵工序較多的車間，如口服固體制劑車間，我們主張回風(fēng)回到初效前。回風(fēng)回到初效前，新風(fēng)需加過濾器管道式過濾器圖13 車間里各工序產(chǎn)生粉塵經(jīng)回風(fēng)管進(jìn)入HVAC，回風(fēng)回到初效后面，工藝粉塵會(huì)粘附在熱交換器葉片上，造成以下缺陷： 這些熱交換器葉片相互靠得很近，不易清潔干凈 粉塵粘附在葉

22、片上影響熱交換效率。 回風(fēng)回到初效前，經(jīng)初效過濾器過濾，除去絕大局部粉塵，防止了上述缺陷，但帶來了新的問題，即新風(fēng)未經(jīng)過濾由回風(fēng)管直接進(jìn)入潔凈區(qū)?？刹扇∫韵聝蓚€(gè)措施解決。 A、新風(fēng)加過濾器必須是無防布材質(zhì)的過濾器，不能以金 屬過濾網(wǎng)來替代，建議采用管道過濾器。 B、設(shè)置兩個(gè)并列粗效，回風(fēng)回到兩個(gè)粗效之間，前面的 初效作為新風(fēng)過濾器。 國內(nèi)有的廠家為解決各工序工藝產(chǎn)塵進(jìn)入HVAC系統(tǒng)， 在各產(chǎn)塵房間的回風(fēng)口逐個(gè)設(shè)立初效過濾器，此方法投 資大，定期更換、清潔過濾器工作量大。 液體制劑車間因工藝產(chǎn)塵量不大，回風(fēng)可回到初效后面。圖14 管道過濾器 示意圖面板拆卸后過濾器由左邊裝入中間框內(nèi)，形成過濾器。

23、兩邊法蘭與原風(fēng)管連接。法蘭法蘭 氣流組織要合理 為了到達(dá)特定目的而在室內(nèi)造成一定的空氣流動(dòng)狀態(tài)與分布，通常稱氣流組織，它主要成效在于將室內(nèi)污染物質(zhì)有效地從回風(fēng)口排出。 潔凈房間組織氣流的根本原那么是：要最大限度地減少渦流，使氣流經(jīng)過最短流程盡快復(fù)蓋工作區(qū)；希望氣流方向能與塵粒的重力沉降方向一致，并使回流能有效地將室內(nèi)灰塵排出室外。 目前采用的主要?dú)饬鹘M織有亂流和層流單向流、平行流和矢流三種方式。 A、亂流方式。主要是利用稀釋作用，使室內(nèi)塵源產(chǎn)生的灰塵 均勻擴(kuò)散而被“沖淡。它的原那么是滿足工藝和人的衛(wèi)生要求， 防止渦流把工作區(qū)外的灰塵卷入工作區(qū)，以減少藥物的污 染時(shí)機(jī)。一般采用上送下回的形式，使

24、氣流自上而下，與 塵粒重力沉降方向一致。B、層流方式。指流線平行、流向單一、具有一定的均勻的斷 面速度的氣流組織方式。送入房間的氣流充滿整個(gè)潔凈室 斷面，它象“活塞作用那樣把室內(nèi)隨時(shí)灰塵壓至下風(fēng)側(cè)，再 把灰塵排至室外。由于這種方式是以要求室內(nèi)斷面上有一 定風(fēng)速為前堤的，所以當(dāng)凈化空調(diào)系統(tǒng)開動(dòng)后，潔凈室能 立即1min以內(nèi)到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。當(dāng)室內(nèi)污染發(fā)生時(shí)，即 能迅速排走，不致擴(kuò)散而影響潔凈度。 C、矢流方式。這是一種新的氣流組織方式。矢流也叫輻流， 斜流是采用弧形送風(fēng)口送風(fēng)側(cè)上角送風(fēng)，對(duì)側(cè)下角 回風(fēng)。它的凈化功能不同于亂流方式的摻混稀釋作用，也 不同于層流方式的流線平行的活塞作用，而是靠流線不交

25、叉的氣流的推動(dòng)作用，將室內(nèi)污染物排出室外，矢流方式 可以到達(dá)100級(jí)潔凈度，但其弧形送風(fēng)口面積只為層流方式 滿布高效過濾器的送面積的1/3，故設(shè)備投資和能耗也大大 減少。 圖15 矢流氣流組織示意圖 氣壓控制要正確 A、為防止室外含塵空氣從門窗或其它縫隙漏入，室內(nèi)必須維持一定正壓。同樣，相鄰兩個(gè)不同空氣潔凈度等級(jí)的房間之間，為保證各自潔凈度，也必須控制一定正壓值。 我國現(xiàn)行GMP規(guī)定，不同空氣潔凈度等級(jí)相鄰潔凈室之間的靜壓差應(yīng)大于5Pa，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的靜壓差應(yīng)大于10Pa。此規(guī)定是人為的，我國執(zhí)行的計(jì)量單位為公制單位，故長度的最小刻度為1mm，1mm水柱等于10Pa。專家們經(jīng)測(cè)試認(rèn)為：

26、人的眼睛最小分辯率為最小刻度的一半，1mm的一半即水柱為5Pa。 mm。Pa，Pa。 B、要實(shí)現(xiàn)室內(nèi)正壓，必須使送風(fēng)量大于室內(nèi)排風(fēng)量、漏風(fēng)量的總和。其正壓值那么可通過調(diào)節(jié)送風(fēng)量和排風(fēng)量加以控制。 C、對(duì)于青霉素類特殊藥物，既要防止室外未凈化的空氣對(duì)它的污染，又要防止由于它的擴(kuò)散而污染其他房間，于是制造或分裝青霉素類特殊藥物的潔凈室必須保持正壓，以抵抗外來空氣污染，同時(shí)為了不使室內(nèi)青霉素逸出，只有提高鄰室正壓使制造分裝青霉素潔凈室相對(duì)鄰室的正壓為相對(duì)負(fù)壓。這種情況也適用于室內(nèi)粉塵大的潔凈室。 D、為了客觀反映潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間以及兩相鄰房 間之間壓差，常常需配置指示壓差裝置壓差表， 我們建議量

27、程達(dá)0 60Pa的那種。 這里需要說明的是：壓差表不屬于法定檢測(cè)的計(jì)量 器具，因?yàn)樗灰?guī)定低限，沒有規(guī)定高限。國家質(zhì)量 技術(shù)監(jiān)督局在 2005年10月發(fā)出公告，指出壓差表不 是強(qiáng)檢儀表。 壓差表安裝位置： 人、物流動(dòng)的地方潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間。 需顯示相對(duì)負(fù)壓的地方。 空氣潔凈度等級(jí)不同的相鄰房間之間尤其是萬 級(jí)套百級(jí)區(qū)域?qū)ψ呃?，?duì)隧道烘箱的地方。 綜上所述，在空氣凈化技術(shù)領(lǐng)域，不管是無生命微粒，還是有生命微粒，都看作為微粒，因此不管是那一類潔凈室，控制微粒污染是共同的，這類途徑主要表達(dá)在以下幾個(gè)方面。 有郊地阻止室外的污染侵入室內(nèi)或有效地防止 室內(nèi)污染逸至室外。這是潔凈室控制污染的最主 要途

28、徑，主要涉及到空氣凈化處理的方法、室內(nèi)的 壓力等。 迅速有效地排除室內(nèi)已經(jīng)發(fā)生的污染。這主要 涉及到室內(nèi)的氣流組織，也是表達(dá)潔凈室功能 的關(guān)鍵。 控制污染源，減少污染發(fā)生量，這主要涉及進(jìn) 入潔凈室的人與物的凈化。 3人員凈化設(shè)施 在外來空氣這個(gè)污染源得以控制前提下，其余污染源 中，人是最大的污染源，下表為某公司對(duì)潔凈室微粒來 源的測(cè)試資料。 發(fā)生源占百分比（%) 從空氣中漏入從原料中漏入從設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)中產(chǎn)生人生產(chǎn)過程中產(chǎn)生由人員因素造成 78252535 為什么人是潔凈室最大的污染源，原因在于人在新陳代謝過程中會(huì)釋放或分泌污染物。 人員的存在和操作活動(dòng)對(duì)環(huán)境的污染 人體表散發(fā)的污染物 人體呼吸道排

29、出物 人體由外界帶入塵埃 通過頭發(fā)、衣服和鞋 通過人員化裝品 通過服裝本身質(zhì)地造成纖維脫落 每人每天脫落的皮屑量可達(dá)1000萬個(gè)，打一次噴涕能使周圍空氣微粒增加5-6萬個(gè)，人體外表衣服能沾染、粘附、攜帶污染物。人體各部位攜帶的細(xì)菌數(shù)：手102-3個(gè)/CM2,額103-5個(gè)/CM2，頭發(fā)約100萬個(gè)/CM2。人體在潔凈室各種動(dòng)作也會(huì)產(chǎn)生微粒和微生物，人坐著靜止不動(dòng)10萬/人.分。頭部輕晃動(dòng)50萬/人.分；上肢動(dòng)作100萬/人.分；坐下原地站起200萬/人.分；行走60-120米/分1000萬/人.分；跳動(dòng)3000萬/人.分。 進(jìn)入潔凈廠房的人員必須凈化 A、非無菌產(chǎn)品可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序

30、廁所浴室換鞋脫外衣洗手穿潔凈工作服手消毒氣閘室或空氣吹淋室產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)進(jìn)出圖16 空氣吹淋室風(fēng)淋室：室內(nèi)用高速潔凈氣流25M-30M/秒從頂部、側(cè)向吹出，以吹走人體表帶來的微粒，到達(dá)凈化效果?？諝獯盗苁乙话惆惭b在二更后面，正確的操作應(yīng)在風(fēng)淋的情況下操作者原地慢慢地轉(zhuǎn)體，以到達(dá)更好效果。 西方學(xué)者不主張風(fēng)淋，原因是氣閘室本身就是緩沖設(shè)施，也能到達(dá)空氣吹淋的效果。 B、不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序廁所浴室換鞋脫外衣脫內(nèi)衣洗臉手腕穿無菌內(nèi)衣手消毒穿無菌外衣手消毒氣閘室或風(fēng)淋產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)換無菌鞋圖17 人員凈化用室包括換鞋室、存外衣室、盥洗室， 更潔凈工作服室、氣閘室或空氣吹淋室等。 人員生活用室包括廁

31、所、浴室、休息室。 我們不主張將廁所、浴室放在潔凈區(qū)內(nèi)，洗 澡也主張下班后洗澡。因?yàn)閯傁丛韬罂菰锏钠?膚掉的皮屑量為平時(shí)的20倍。人體皮膚上的油 脂可以保護(hù)皮膚不脫落或少脫落皮屑。 人流通常為6個(gè)房間，其中更鞋、緩沖共用。更鞋女一更女二更男一更男二更緩沖圖 18 如加上洗衣及整理功能間，即為8間。更鞋女一更女二更男一更男二更緩沖傳遞窗整理洗衣 下班后在二更處將臟工作服放入印有編號(hào)與工衣編號(hào)相同的盛放袋中，連袋 一起帶出，經(jīng)傳遞窗送入洗衣間，此作法理由是臟工衣不倒流，不造成污染。圖 19 有的企業(yè)為了在外走廊或外墻不增加建筑物 附著物，同時(shí)也為了平安與美觀，將洗衣通道分 成三間，多了一間臟衣接受

32、間。更鞋女一更女二更男一更男二更緩沖傳遞窗整理洗衣臟衣接受間圖 20 使臟工衣不造成污染另一作法是： 在男女二更處分別放置一個(gè)帶蓋的容器，用以盛 放臟工衣。操作工下班后將臟衣放入盛衣袋中，連袋 一起放入容器中，由洗衣工將容器經(jīng)緩沖送至洗衣間， 由于在轉(zhuǎn)移過程中容器是密閉的，不會(huì)造成對(duì)藥品的 污染。使用過的容器經(jīng)容器洗滌間洗滌，枯燥后再放 回原處。 國內(nèi)有的藥廠采用如下人流通道女一更女二更更鞋男一更男二更緩沖 整理洗衣為雙層傳遞窗玻璃門可翻動(dòng)的板圖 21 我們不主張將浴室放入人流凈化程序中，但遇到 類似青霉素類高致敏物質(zhì)藥品，可采用如下人流 通道，以維護(hù)操作工及其家屬身心健康。女一更女二更男一更

33、浴室浴室緩沖 男二更整理洗衣更鞋主張下班后洗澡圖 22 假設(shè)要將廁所放入人流凈化程序中，可采用如下人流 通道。更鞋女一更女二更男一更男二更緩沖傳遞窗整理洗衣臟衣接受間圖 23廁所廁所 近年來出現(xiàn)注射劑共線的人流通道滅菌隧道烘箱男一更洗瓶上瓶三更女二更整理洗衣男二更女一更更鞋分裝分瓶緩沖萬級(jí)走廊十萬級(jí)走廊 進(jìn)十萬級(jí)潔凈區(qū)穿潔凈工作服。進(jìn)入三更后，在潔凈工作服外面直接套一件無菌服。圖 24潔凈服無菌衣存 接上圖：注射劑共線有關(guān)功能間布局隧道烘箱粉針?biāo)樮埳w濕熱滅菌濕熱滅菌干熱滅菌干熱滅菌傳遞柜濕熱滅菌十萬級(jí)走廊萬級(jí)走廊三更鋁蓋存無菌衣存分瓶凍干前室物流進(jìn)入及暫存潔凈服容器洗滌存放萬存放十萬潔具洗滌

34、無菌原料鋁蓋配液料液存放存放十萬存放萬原料存圖 25 我們倡導(dǎo)工作服最好能包蓋全部頭發(fā)、腳部。 帽子無帽沿，右邊向下延 伸局部，能蓋住頭發(fā)。 用鞋套代替工作鞋，底部 用二層或三層布縫成鞋底。工作帽工作帽工作鞋圖 26 個(gè)別有水作業(yè)功能間可以加拖鞋。更鞋處設(shè)一工作鞋，用以更鞋處至二更。要求工作服包括帽子、衣服、褲子、鞋套以及盛 放工衣口袋，均用工作服材質(zhì)布制做，統(tǒng)一編號(hào)。倡導(dǎo)設(shè)置總更衣。即便于管理，又可以在潔凈區(qū)一更、 二更不用設(shè)置更衣柜。人流通道的洗手仍應(yīng)使用飲用水。 4物料凈化設(shè)施 物料的傳入一 生產(chǎn)中使用的原輔料，包裝材料及容器等進(jìn)入潔凈區(qū)前應(yīng)有 效地去除外外表沾染的微粒和微生物。為此，物

35、料凈化室應(yīng)包括外包裝清潔室，氣閘室或傳遞窗柜。物料在外包裝清理室撤除外包裝，裝入潔凈容器內(nèi)備用。外包裝不能撤除的應(yīng)清除或擦抹外包裝上塵土。外包裝經(jīng)過清理的物料還應(yīng)經(jīng)氣閘室或傳遞窗柜方可進(jìn)入潔凈區(qū)，氣閘室或傳遞窗柜的作用，同樣在于維持潔凈區(qū)的空氣潔凈度和正壓。 傳遞窗柜的要求 A、兩側(cè)門上設(shè)窗，能看得見內(nèi)部及兩側(cè)。 B、兩側(cè)門要互鎖，不能同時(shí)被翻開。 C、窗柜內(nèi)尺寸應(yīng)能適應(yīng)搬送物品的大小和 數(shù)量，有氣密性和一定強(qiáng)度。 D、在窗柜內(nèi)可設(shè)滅菌措施(如紫外燈)。 外清氣閘潔凈區(qū)圖 27 物料傳入示意圖 在氣閘室中間劃一條線隔離線，故用材料制成隔離凳。外面物料送至氣閘隔離線位置，也可用干凈容器與外清傳入

36、的容器進(jìn)行對(duì)接，經(jīng)外清室傳入的容器不進(jìn)潔凈區(qū)。在氣閘室也可以放一臺(tái)稱，用以復(fù)核重量。 物料的傳入二 對(duì)口服液、水針、粉針等劑型洗瓶的上瓶工段建議放置一 般區(qū)，用傳送帶送至洗瓶機(jī)。 潔凈風(fēng)洗瓶機(jī)不銹鋼花板上瓶時(shí)臟瓶外壁的塵埃經(jīng)潔 凈風(fēng)從花板上的孔隙吹走。盛放安瓿口服液瓶、西林 瓶的盤子不進(jìn)入洗瓶區(qū)。圖 28 同樣水針灌封后安瓿也用傳送帶送出灌封間，在灌封間墻壁的外側(cè)用盤子盛接后去滅菌。 這樣的做法將傳統(tǒng)水針作業(yè)的周轉(zhuǎn)盤從潔凈區(qū)革除掉，即節(jié)約制作本錢，也方便了操作。 以前周轉(zhuǎn)盤必須在非潔凈區(qū)清洗，經(jīng)雙扉烘箱烘干后送入容器存放間。雙扉烘箱容器清洗容器存放周轉(zhuǎn)盤清洗潔凈區(qū)走廊圖 29 物料的傳出 92

37、版GMP第19條“潔凈級(jí)別不同的廠房之間應(yīng)有緩沖設(shè)施 。所謂緩沖設(shè)施有：傳遞窗、傳遞柜、空氣吹淋室風(fēng)淋室、氣閘室、緩沖間等。 在92版修改成98版時(shí)，我們提出可不設(shè)緩沖設(shè)施。理由是根據(jù)許鐘麟同志的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)：“人從十萬級(jí)進(jìn)入一萬級(jí)，瞬間粒子濃度增加1.2倍，在2分鐘就能恢復(fù)正常；人從十萬級(jí)進(jìn)入1000級(jí)，瞬間粒子濃度增加3倍，在2分鐘就能恢復(fù)正常 。證實(shí)潔凈廠房本身有自凈功能氣流組織形式，故不一定必須設(shè)緩沖室。 所謂“緩沖室體積6m3，必須送潔凈風(fēng)，送風(fēng)潔凈級(jí)別與高一級(jí)相同。 98版GMP將該條修改為“不同空氣潔凈度級(jí)別的潔凈室區(qū)之間的人員及物料出入，應(yīng)有防止交叉污染的措施。 注意：在門上安裝閉

38、門器就是措施之一。 98版GMP認(rèn)證檢查標(biāo)準(zhǔn)第1903條提出“潔凈室區(qū)與非潔凈室區(qū)之間是否設(shè)緩沖設(shè)施 ，針對(duì)此條，上海、江蘇一帶設(shè)計(jì)單位采用如下處理方法。他們認(rèn)為，一般區(qū)直接到十萬級(jí)， 萬級(jí)直接到一般 區(qū)，不設(shè)緩沖室不 妥。瓶子初洗瓶子精洗緩沖室灌封緩沖室一般區(qū)萬級(jí)區(qū)十萬級(jí)區(qū)一般區(qū)圖 30 針對(duì)這些現(xiàn)象，我們?cè)?8年以后采用了如下作法。 來自HUAC系統(tǒng)潔凈空氣傳送帶內(nèi)包裝間外包裝間圖 31 有人言，此作法是多此一舉。認(rèn)為內(nèi)包裝間本身呈現(xiàn)正壓，不必設(shè)置潔凈風(fēng)幕。實(shí)際上潔凈風(fēng)幕不是緩沖設(shè)施，而是保護(hù)潔凈區(qū)的措施。 旁證：“對(duì)于物流由潔凈區(qū)到非潔凈區(qū)，如果為自動(dòng)傳輸設(shè)備，可以不設(shè)緩沖設(shè)施，但須采取

39、有效措施保護(hù)潔凈區(qū)。 國家認(rèn)證中心一官員 對(duì)于原料藥從潔凈區(qū)傳出，批量較小的可以由傳遞窗傳出，對(duì)批量大的建議采用如下作法：潔凈區(qū)計(jì)量包裝間內(nèi)包裝室外包裝間氣閘室圖 32 青霉素類藥品的傳出，應(yīng)設(shè)置絕對(duì)負(fù)壓區(qū)，確保人身平安。外清氣閘功 能 間 功 能 間換鞋男一更女一更緩沖女二更男二更內(nèi)包間外包間指示壓差裝置圖 33 由絕對(duì)負(fù)壓區(qū)抽出的空氣必須經(jīng)過滅活處理前方可向室外排放 堿池來自絕對(duì)負(fù)壓區(qū) 的空氣初效過濾器高效過濾器風(fēng)機(jī)排放微量青霉素檢測(cè)取樣點(diǎn)圖 34 三、設(shè)備1、設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝要求。 1符合生產(chǎn)要求 設(shè)備應(yīng)能滿足工藝要求，防止粉塵的外泄。 注射劑的配液罐與滅菌柜的生產(chǎn)能力應(yīng)匹配。 例

40、如A、B二個(gè)大容量注射劑生產(chǎn)企業(yè)滅菌柜能力情況比照企業(yè)名稱稀配后的灌裝體積滅菌柜容量滅菌柜臺(tái)數(shù)灌裝結(jié)束到滅菌結(jié)束時(shí)間A7200瓶7200瓶/柜11小時(shí)B8000瓶1000瓶/柜25小時(shí) B企業(yè)由于滅菌柜容量與批量不適應(yīng)，從配制到滅菌結(jié)束時(shí)間較長，產(chǎn)品質(zhì)量易受影響，且留樣量、檢驗(yàn)本錢、檢驗(yàn)人員工作量均增大。 滅菌柜應(yīng)具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)及記錄裝置與藥品直接接觸的枯燥用空氣、壓縮空氣、惰性 氣體在使用終端應(yīng)安裝空氣過濾器，一般注射劑、 無菌制劑采用m，其余可采用m，如 鋁塑包裝機(jī)用于吹塑成形的壓縮空氣、注射劑灌 裝用惰性氣體在使用終端均應(yīng)經(jīng)過濾器凈化處理。 向室外的排塵，排汽管道應(yīng)有防止空氣倒灌的裝置。

41、向室外的排塵、排汽口應(yīng)經(jīng)中效過濾器過濾后向外 排放，該中效過濾器既有防止粉塵向室外擴(kuò)散，污 染環(huán)境，又具有防止空氣倒灌的作用。 一步制粒機(jī)沸騰枯燥器的進(jìn)風(fēng)口應(yīng)設(shè)初、中、 高效或亞高效過濾器，出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒 灌的設(shè)施。 2便于清洗、消毒或滅菌 設(shè)備結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，外表光潔，與物料接觸的部位應(yīng) 光滑，防止死角，易于清洗。 需進(jìn)行在線消毒滅菌的設(shè)備、管道應(yīng)能滿足在線 清洗、滅菌的要求耐溫、承壓。 貯罐宜立式安裝，封頭與罐體應(yīng)圓弧過渡易于清洗不易清洗圖35 3便于生產(chǎn)操作、維護(hù)、防止過失和減少污染。 推薦使用生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線注射劑洗灌封生產(chǎn)線。 帶自凈功能的機(jī)電一體化設(shè)備全自動(dòng)壓片機(jī)、 高效包衣機(jī)、全自動(dòng)硬

42、膠囊填充機(jī)、一步制粒 機(jī)、濕法制粒機(jī)。 全自動(dòng)的包裝設(shè)備。 敞口設(shè)備或容器宜密閉、加蓋。 設(shè)備的傳動(dòng)部件密封良好，防止?jié)櫥汀?冷卻劑的泄漏對(duì)物料的污染。用一傘狀或碗狀的裝置，固定在攪拌軸上，防止?jié)櫥屯ㄟ^機(jī)械密封裝置泄漏到罐體內(nèi)。圖36 設(shè)備及管道保溫層外表應(yīng)平整，光潔、不產(chǎn)生 顆粒性物質(zhì)脫落，宜用不銹鋼皮鎧裝保護(hù)或鋁箔 包裹。 4設(shè)備、管道等選用的材質(zhì)應(yīng)與藥品不發(fā)生化學(xué) 變化或吸附藥品耐腐蝕、易于清洗。 材質(zhì)一般選用不銹鋼，對(duì)焊接部位應(yīng)進(jìn)行打磨、 拋光。 注射用水的貯罐及管道采用316L不銹鋼，氬氣 保護(hù)自動(dòng)焊接，其焊接的管道內(nèi)、外外表光潔， 不易吸附污染物質(zhì)。 2、與設(shè)備連接的主要固定管

43、道應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名 稱、流向。1在管道上用箭頭表示流向，用中文標(biāo)明管內(nèi) 物料名稱。 注意應(yīng)包括空氣凈化系統(tǒng)的新風(fēng)管、送風(fēng)管、 回風(fēng)管應(yīng)標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。2管道、設(shè)備涂色建議： 不銹鋼、非金屬的管道及設(shè)備不涂色，即為 本色。 設(shè)備或管道保溫層外有鋁皮或不銹鋼皮 進(jìn)行鎧裝時(shí)不涂色。 其余管道顏色建議采用 綠色水；鋁色蒸汽；淺蘭色空氣或氧氣； 白色真空； 黑色其他液體； 紫色酸； 粉紅色堿 原國家醫(yī)藥管理局發(fā)布?醫(yī)藥工業(yè)設(shè)備及管路 涂色的規(guī)定?1988年11月29日發(fā)布 3、純化水、注射用水的制備，儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)的要求1制備 純化水的制備通常采用離子交換法、反滲透法等。 注射用水的制備通常采用

44、多效蒸餾水機(jī)、熱壓式蒸 餾水機(jī)制備。 采用多效蒸餾水機(jī)制水，可在一效后面接出純 蒸汽管路，純蒸汽產(chǎn)能為注射用水的1/5，使用 純蒸汽時(shí)最好不制水，因此在一效與二效之間 需加閥門。 注射用水回水管上必須設(shè)溫度顯示裝置65 安裝位置在進(jìn)貯罐前端。 純化水原水罐的進(jìn)水管應(yīng)設(shè)置三通，進(jìn)水時(shí)先目測(cè) 水質(zhì)，以免由于城市供水管網(wǎng)污染，使臟水進(jìn)入原 水罐。純化水制備系統(tǒng)中易產(chǎn)生污染的單元設(shè)備為活性碳 過濾器主要吸附有機(jī)物及余氯，因此活性碳過 濾器應(yīng)設(shè)置消毒滅菌的裝置。 純化水制備系統(tǒng)中陽床、陰床、混床其酸堿再 生過程也是滅菌過程。一級(jí)反滲透出來的水是軟水，不是純化水，故貯罐 上不用加呼吸器。純化水制備系統(tǒng)的軟

45、化器后面應(yīng)安裝m的微孔 過濾器，用于過濾樹酯溶脹碎裂產(chǎn)生的碎片。 2儲(chǔ)存與分配系統(tǒng) 貯罐及管道材質(zhì)一般采用316L不銹鋼并經(jīng)拋 光及純化處理。 貯罐頂部應(yīng)安裝m不脫落纖維的疏水性 過濾器呼吸器，貯罐頂部中心位置安裝清 洗球。 貯罐液位計(jì)建議不采用玻璃液位計(jì)，因?yàn)椴?璃液位計(jì)存在清洗及消毒的死角，建議采用 電磁液位計(jì)。 可拆卸的液位計(jì)底部裝有閥門的液位計(jì) 液位計(jì)不便清洗。在貯罐消毒時(shí)純蒸汽分別從液位器的上下口進(jìn)入，使液位器中段的冷空氣無法排走，而形成消毒死角?？刹捎蒙蠄D兩種方法防止之。圖37 純水中細(xì)菌增殖表放1個(gè)細(xì)菌試驗(yàn)時(shí)間反滲透離子交換水 個(gè)/ml蒸餾水 個(gè)/ml1#水樣2#水樣1#水樣2#

46、水樣011112911101141215131482218181710465360661212414612312114560490450510下表為日本某企業(yè)對(duì)純化水系統(tǒng)受微生物污染情況的實(shí)驗(yàn) 貯罐建議立式安裝減少與空氣的接觸面，底部 料液易放完。貯罐底部、總出水管、總回水管、總進(jìn)水管應(yīng)設(shè) 置取樣口。分配系統(tǒng)建議采用循環(huán)輸送，管道安裝應(yīng)有1% 的坡度，防止管道積水。在管道安裝中應(yīng)防止死角、盲管。 管道的安裝宜采用由頂棚穿越進(jìn)入用水點(diǎn)不 宜由地面穿出以防止工藝用水在管道中的滯留?？偦厮偦厮す芗兓A罐取樣點(diǎn)取樣點(diǎn)純化水貯罐圖38 盲管物料管道不宜從地面穿入1、易產(chǎn)生盲管 2、地面不易作清潔圖

47、39 閥門宜采用不銹鋼聚四氟乙稀隔膜閥，衛(wèi)生夾 頭連接；不宜采用球閥。 注射用水的貯存條件：80以上保溫，65以 上保溫循環(huán)或4以下存放。3 儲(chǔ)罐和管道的定期清洗、滅菌。 儲(chǔ)罐和管道的滅菌方法：水系統(tǒng)的貯罐與管道 倡導(dǎo)純蒸汽滅菌，此方法簡(jiǎn)便可靠、操作性強(qiáng)。 適用于注射用水及純化水。在沒有純蒸汽的情 況下，建議可采用臭氧、化學(xué)試劑等。 4、設(shè)備與工藝管道的安裝1設(shè)備安裝 當(dāng)設(shè)備安裝在跨越不同空氣潔凈度等級(jí)的房間或 墻面時(shí)，除考慮固定外，還應(yīng)采用可靠的密封隔 斷裝置,以保證到達(dá)不同等級(jí)的潔凈要求。 例如滅菌柜：用于由一般潔凈區(qū)進(jìn)入無菌潔凈 區(qū)的用具、物料等的滅菌設(shè)施，傳遞柜用于由一 般區(qū)進(jìn)入潔凈區(qū)

48、的物料傳送。 設(shè)備的安裝應(yīng)給操作者留有必要的操作空間。潔凈區(qū)內(nèi)的設(shè)備一般不用地腳螺栓方式固定。不需在潔凈區(qū)域操作的設(shè)備及附件，盡量安裝在 一般區(qū)。 例如包衣機(jī)有孔、無孔的送熱風(fēng)、排風(fēng)設(shè) 施設(shè)在一般區(qū)；除塵器的安裝位置。 一般區(qū)（后室）送熱風(fēng)排風(fēng)潔凈區(qū)包衣機(jī)制漿間潔凈區(qū)有孔包衣機(jī)安裝圖40 一般區(qū)（后室）送熱風(fēng)排風(fēng)包衣機(jī)制漿間潔凈區(qū)無孔包衣機(jī)圖41 2管道安裝 技術(shù)夾層中的干管連接宜采用焊接。 穿越潔凈室墻、地面、頂棚的管道應(yīng)設(shè)套管，套 管內(nèi)的管段不應(yīng)有焊縫、螺紋和法蘭。管道和套管 之間應(yīng)有可靠的密封措施。 需要拆卸進(jìn)行清洗、消毒滅菌的物料輸送管道， 在同一潔凈級(jí)別穿越不同功能間時(shí)，二個(gè)功能間宜

49、 相鄰，采取由潔凈室墻面穿入另一功能間的方法， 并采用套管與墻體密封的方式，管道與套管間有一 定間隙，利于拆卸。 潔凈區(qū)貯液罐灌裝機(jī)潔凈區(qū)此處不密封口服液輸送管道應(yīng)用采用快裝衛(wèi)生夾頭，以利拆卸清洗圖42 管道的安裝應(yīng)有一定的坡度，以防止管內(nèi)物料的 滯留。 減少或防止盲管，從而可減少物料在管道內(nèi)的積 存，產(chǎn)生的交叉污染。盲管：在干管上連接的 支管其長度大于支管直徑6倍 5、計(jì)量器具的管理 1計(jì)量器具應(yīng)有明顯的合格標(biāo)志應(yīng)有編號(hào)、 校驗(yàn)日期、有效期。 2有定期校驗(yàn)的規(guī)定及周期方案、原始記錄、 合格證。 3計(jì)量器具臺(tái)帳。 4企業(yè)自行校驗(yàn)計(jì)量器具應(yīng)建有計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)及相 應(yīng)的校驗(yàn)設(shè)施及人員。 5我們強(qiáng)調(diào)的是在

50、用計(jì)量器具，所謂在用 的是指生產(chǎn)一線使用的，不包括庫房內(nèi)。 在用計(jì)量器具管道起碼應(yīng)做到如下三條： 計(jì)量器具必須有編號(hào)標(biāo)記最好是永久 性的。 在用計(jì)量器具周檢率必須是100%。 在用計(jì)量器具周檢合格率必須是100%。 6、生產(chǎn)設(shè)備的管理 1有設(shè)備管理、維修、保養(yǎng)、驗(yàn)證的規(guī)定，有 設(shè)備臺(tái)帳，維修保養(yǎng)的原始記錄，關(guān)鍵設(shè)備 應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證。 2生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有是否完好、運(yùn)行、清潔狀態(tài)的 標(biāo)志。 3601 生產(chǎn)設(shè)備是否有明顯的狀態(tài)標(biāo)志。 7009 每一生產(chǎn)操作間或生產(chǎn)用設(shè)備、容器是 否有所生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料名稱、批號(hào)、 數(shù)量等狀態(tài)標(biāo)志。 設(shè)備本身的狀態(tài)標(biāo)志根本上有三種： 性能狀態(tài)：完好、維修。 運(yùn)行狀態(tài)：運(yùn)行、待用

51、。 清潔狀態(tài)：已清潔、待清潔已清潔設(shè)備應(yīng)有清 潔日期、有效期、清潔人。 在潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)維修或停用的設(shè)備，應(yīng)先作清 潔，然后懸掛維修標(biāo)志(停用包含在維修內(nèi))。 A性能狀態(tài) 完好運(yùn)行狀態(tài)運(yùn)行清潔狀態(tài)清潔人、清潔日期、有效期設(shè)備狀態(tài)標(biāo)志應(yīng)有以下組合： 性能狀態(tài) 完好運(yùn)行狀態(tài)待運(yùn)行清潔狀態(tài)清潔人、清潔日期、有效期已清潔張XX、2003年5月17日 2003年5月21日B 性能狀態(tài) 完好運(yùn)行狀態(tài)清潔狀態(tài)清潔人、清潔日期、有效期待清潔C 性能狀態(tài) 維修運(yùn)行狀態(tài)清潔狀態(tài)清潔人、清潔日期、有效期D 3潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)備安裝應(yīng)在停產(chǎn)時(shí)進(jìn)行，安裝結(jié)束 后應(yīng)作好設(shè)備的清洗、消毒及清場(chǎng)。4設(shè)備的維修、保養(yǎng)應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行，

52、原那么 上應(yīng)將維修部件移出潔凈區(qū)維修，必須在潔凈 區(qū)內(nèi)進(jìn)行維修、保養(yǎng)時(shí)，結(jié)束后應(yīng)作好設(shè)備的 清洗、消毒及相應(yīng)區(qū)域的清場(chǎng)、清潔、消毒。5不合格的設(shè)備、儀器應(yīng)及時(shí)清理出潔凈區(qū)，未 搬出前應(yīng)有明顯的維修標(biāo)志。 四、其它1、原料藥精烘包的問題 GMP總那么第2條“本標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的根本準(zhǔn)那么。適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程、原料藥生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的關(guān)鍵工序。 我國從1982年開始推行GMP，多年來習(xí)慣將原料藥的精制、枯燥、內(nèi)包裝工序放在潔凈區(qū)內(nèi)，時(shí)間久形成慣例，其實(shí)不然。對(duì)于一些容積較大的精制罐，不便放置在潔凈區(qū)內(nèi)，可采用如下的作法。 最近將修訂的“藥品GMP檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)268條中第3103條

53、“原料藥生產(chǎn)是否使用密閉設(shè)備；密閉的設(shè)備、管道可以安裝于室外。 離心機(jī)純化水、過濾工業(yè)蒸汽物料m)呼吸器結(jié)晶罐原料藥精制罐安裝參考圖一般區(qū)飲用水純化水潔凈區(qū)此處密封過濾工業(yè)蒸汽純蒸汽圖43 2、關(guān)于物料取樣 92版GMP第24條“取樣室的潔凈級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一 致，并有防止污染或交叉污染的設(shè)施。 92版GMP第25條“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)設(shè)置備料室，其潔 凈級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致，并有捕塵和防止交叉 污染的設(shè)施。-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品的備料室應(yīng)設(shè) 在專用廠房內(nèi)。 98版GMP26條“倉儲(chǔ)區(qū)可設(shè)原料取樣室，取樣環(huán)境的 空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)與生產(chǎn)要求一致。如不在取樣 室取樣，取樣時(shí)應(yīng)有防止污染和叉污染的措施。 高

54、效過濾器 我們?cè)?997年就推行如左圖的取樣方式，即采用潔凈取樣車取樣。 以后進(jìn)一步擴(kuò)大該車的使用范圍，用于中藥提取收集中藥浸膏，即采用潔凈收膏車收集中藥膏汁。圖44 3、潔凈室內(nèi)墻及地面處理 1內(nèi)墻光滑是GMP的要求，光滑的墻面，不易積 塵，便于清潔。墻面不強(qiáng)求平整。70mm磚厚度10mm粘合劑厚度 美國某制藥企業(yè)其墻面是裸墻，外面涂環(huán)氧樹脂，墻面盡管不平整，但是光滑的，依然符合GMP要求。圖45 2不要苛求園弧 92版GMP第10條“潔凈廠房的墻壁與天花板、 地面的交接處宜成弧形。 在92版GMP修改時(shí)，我們提出墻面與頂棚不 一定要園弧。理由是頂棚是后蓋的，頂棚與墻面 的材質(zhì)不一定相同。有

55、的企業(yè)為了追求頂棚與墻 面的交接處呈弧形，施工不好那么使改造后的弧形 反而增加為兩條縫隙，成為藏污納垢的場(chǎng)所。 98版GMP修改成“墻面與地面的交界處宜成 弧形或采取其他措施，以減少灰塵積聚和便于清 潔。 減少灰塵積聚和便于清潔是為什么規(guī)定墻面與地面交界處呈弧形的目的。在GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，對(duì)于未形成弧形的應(yīng)檢查其他措施的實(shí)施情況，措施有效并切實(shí)得到執(zhí)行，就不應(yīng)視為缺陷。 重慶某制藥企業(yè)將非潔凈區(qū)走廊的墻面與地面的交接處做成弧形，這樣做方便清潔，尚在情理之中。更使人不理解的是，將非潔凈區(qū)樓梯的每一梯的立面與平面也做成弧形，使人上下樓梯時(shí)甚感不便，也不平安。 有些企業(yè)將不銹鋼洗手池底部與地面交接處

56、也做成弧形。施工不好，反面增加縫隙。圖46 3水針、口服液等液體制劑的墻面與地面的處理50100在地面上加一個(gè)根底層，根底層與地面形成一個(gè)整體，彩鋼板的鋁型槽放在根底上 。防止洗滌用水積聚在鋁型槽下面滋生微生物，造成對(duì)藥品污染。也可以采用在鋁型槽下面用密封膠將鋁型槽與地面封死，外面鋁形園弧再用膠封死。用膠封死螺釘用膠封死彩鋼板地面圖47 4地面防潮處理 1、基層采用蛙式打夯機(jī)反復(fù)夯實(shí)，夯實(shí)系數(shù)為90%。 2、在夯實(shí)層上面是編號(hào)為C10砼混凝土，厚度為100mm的墊層 按設(shè)計(jì)院規(guī)定留伸縮縫。 3、在墊層上面用1砂漿找平找平厚度為1-2mm。 4、在找平墊層上作防潮處理，用“長化牌氯丁乳膠作二布四油防 潮層，四周翻邊，翻邊高度為200mm。 5、在防潮層上面是編號(hào)為C25砼混凝土，厚度150m