遏制冠心病向ACS轉化

1、高筑他汀防線高筑他汀防線 遏制穩(wěn)定型冠心病向遏制穩(wěn)定型冠心病向ACS轉化轉化門診常見的冠心病患者類型門診常見的冠心病患者類型穩(wěn)定型穩(wěn)定型心絞痛心絞痛急性急性心梗后心梗后PCI術后術后穩(wěn)定型穩(wěn)定型冠心病冠心病穩(wěn)定型冠心病真的穩(wěn)定嗎？穩(wěn)定型冠心病真的穩(wěn)定嗎？穩(wěn)定型穩(wěn)定型CHD患者病情并不穩(wěn)定，患者病情并不穩(wěn)定，極易發(fā)生極易發(fā)生ACS事件事件58%曾確診曾確診CHD趙冬，第六屆國際心臟病預防大會報告北京北京1994-2002年年ACS住院患者住院患者近近60%來自于來自于穩(wěn)定型穩(wěn)定型CHD再發(fā)再發(fā)ACS入院入院穩(wěn)定型穩(wěn)定型CHD 斑塊穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定穩(wěn)定型冠心病患者穩(wěn)定型冠心病患者斑塊仍在不斷進展斑塊仍

2、在不斷進展Circulation. 2005;111:143-149患者左前降支行介入操作時患者左前降支行介入操作時發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈有輕度病變發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈有輕度病變133天后天后再行介入操作時發(fā)再行介入操作時發(fā)現(xiàn)該病變現(xiàn)該病變進展為重度狹窄進展為重度狹窄穩(wěn)定型心絞痛患者穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈斑塊冠脈斑塊1/3易損易損、破裂、破裂 穩(wěn)定型心絞痛穩(wěn)定型心絞痛患者，患者，n=67使用使用IVUS和冠脈造影評估斑塊特征和冠脈造影評估斑塊特征易損斑塊特征：易損斑塊特征：IVUS顯示的正性重顯示的正性重構和冠脈造影發(fā)現(xiàn)的斑塊復雜病變構和冠脈造影發(fā)現(xiàn)的斑塊復雜病變 斑塊穩(wěn)定性研究斑塊穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定型心絞痛穩(wěn)

3、定型心絞痛患者，患者，n=113使用使用3-血管血管IVUS評估斑塊破裂發(fā)評估斑塊破裂發(fā)生情況生情況斑塊破裂研究斑塊破裂研究1/3的患者的患者會發(fā)生會發(fā)生斑斑塊破裂塊破裂Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 Circulation 2004;110:928-9331/3的患者冠的患者冠脈存在脈存在多個多個易損斑塊易損斑塊ACS/PCI術后患者術后患者79%存在存在斑塊破裂斑塊破裂Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. 除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數(shù)量除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數(shù)量(IVUS)患者患者

4、(%)79% 的患者有的患者有 1個破損斑塊個破損斑塊N=240 1 2 3 4 530252015105020.8%29.1%24.9%12.6%8.5%4.3%穩(wěn)定性冠心?。簼摯骘L險大，不容忽視穩(wěn)定性冠心?。簼摯骘L險大，不容忽視 患病率高患病率高 發(fā)生心梗和猝死風險高發(fā)生心梗和猝死風險高European Heart Journal (2006) 27, 13411381大部分時間在大部分時間在門診管理門診管理均為冠狀動脈粥樣均為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病硬化性心臟病階段表現(xiàn)為炎癥的階段表現(xiàn)為炎癥的急性與慢性狀態(tài)急性與慢性狀態(tài)由于不穩(wěn)定斑塊的存在慢性穩(wěn)定型冠心病與急性冠脈綜合征經(jīng)?；ハ噢D換門診

5、門診病房病房慢慢性性CHDACSPC I/CABG術后術后實質(zhì)：慢性穩(wěn)定型冠心病與急性冠脈綜合征本身就是實質(zhì)：慢性穩(wěn)定型冠心病與急性冠脈綜合征本身就是一種疾病的兩種不同臨床表現(xiàn)一種疾病的兩種不同臨床表現(xiàn)遏制穩(wěn)定型遏制穩(wěn)定型CHD向向ACS轉化，轉化，需需強化他汀強化他汀治療，治療，穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定型穩(wěn)定型CHDACSX強化他汀治療，強化他汀治療，穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊研究研究研究人群研究人群干預措施干預措施檢測部檢測部位位檢測檢測手段手段隨訪隨訪時間時間斑塊改變斑塊改變P值值立普妥立普妥對照對照ESTABLISH1ACS20mg/d常規(guī)治療常規(guī)治療IVUS-13.112.8% vs. -8.71

6、4.9%0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀普伐他汀40mg/dIVUS-0.4% vs. 2.7%0.02ASAP3家族性高家族性高膽固醇血癥膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀辛伐他汀40mg/dIMT-0.031 mm vs. 0.036 mm0.0001ARBITER4高膽固醇高膽固醇血癥血癥80mg/d普伐他汀普伐他汀40mg/dIMT-0.034 mm vs 0.025 mm0.03 GAIN6CHD平均平均32.5mg/d常規(guī)治療常規(guī)治療ICUS顯示斑塊穩(wěn)定顯示斑塊穩(wěn)定0.021TWINS510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退顯示斑塊消退0.001* 阿托伐他汀是

7、唯一進行了阿托伐他汀是唯一進行了“頭對頭頭對頭”影像學研究的他汀類藥物影像學研究的他汀類藥物 1.Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068. 2. Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080. 3. Smilde TJ, et al. Lancet 2001; 357: 57781; 4. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-2060; 5.7. 2007ACC會議摘要研究顯示，立普妥研究顯示，立普妥常規(guī)劑量（常規(guī)劑量（20mg/日

8、）日）即可穩(wěn)定逆轉斑塊即可穩(wěn)定逆轉斑塊 GAIN：立普妥：立普妥32.5mg/日日穩(wěn)定穩(wěn)定CHD患者冠脈斑塊患者冠脈斑塊斑塊高回聲指數(shù)變化斑塊高回聲指數(shù)變化 (%)立普妥組立普妥組常規(guī)治療組常規(guī)治療組0102030405042%10%P=0.021n=46n=50Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068P0.0001立普妥組立普妥組n=24-13.1與基線比顯著逆轉與基線比顯著逆轉P0.0001常規(guī)治療組常規(guī)治療組n=24與基線比顯著進展與基線比顯著進展

9、P=0.02768.71050-5-10-15-20逆轉逆轉斑塊體積變化（斑塊體積變化（%）進展進展ESTABLISH：立普妥：立普妥20mg/日日逆轉逆轉ACS患者冠脈斑塊患者冠脈斑塊同是他汀，均能降脂同是他汀，均能降脂對于斑塊的影響是否相同？對于斑塊的影響是否相同？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa+OFOHOHNa+CH3CONa+COF立普妥（阿托伐他?。┝⑵胀祝ò⑼蟹ニ。┓ニ》ニ∥髁⒎ニ?/p>

10、西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 吡咯環(huán)吡咯環(huán)二羥基庚酸二羥基庚酸芳香基團芳香基團再好的假設也要證實！再好的假設也要證實！Supposing is good, but finding out is better！ 馬克馬克.吐溫吐溫 -0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04頸動脈內(nèi)膜中層厚度的變化頸動脈內(nèi)膜中層厚度的變化 (mm)立普妥立普妥80mg辛伐他汀辛伐他汀40mgP=0.0001斑塊研究斑塊研究：設計類似，：設計類似，立普妥逆轉斑塊立普妥逆轉斑塊辛伐他汀組頸動脈

11、斑塊仍在進展辛伐他汀組頸動脈斑塊仍在進展與基線比顯著逆轉與基線比顯著逆轉P=0.0017與基線比顯著進展與基線比顯著進展P=0.0005ASAP0.0111-0.020-0.015-0.010-0.00500.0050.0100.0150.020頸動脈內(nèi)膜中層厚度的變化頸動脈內(nèi)膜中層厚度的變化 (mm)辛伐他汀辛伐他汀80mgP=0.29與基線比顯著進展與基線比顯著進展P0.01與基線比顯著進展與基線比顯著進展P=0.02ENHANCE0.0058辛伐他汀辛伐他汀80mg+依折麥布依折麥布10mgSmilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.John J

12、.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.靶向治療動粥斑塊，靶向治療動粥斑塊，為什么立普妥穩(wěn)定逆轉斑塊療效更出色？為什么立普妥穩(wěn)定逆轉斑塊療效更出色？ 化學結構中的芳香環(huán)化學結構中的芳香環(huán)使循環(huán)中生成使循環(huán)中生成羥基化羥基化活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物是他汀是他汀中獨有的中獨有的 Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.OOFOHOHCa+F阿托伐他汀阿托伐他汀OCH3H3CNNHC 吡咯環(huán)吡咯環(huán)二羥基庚酸二羥基庚酸芳香基團芳香基團瑞舒伐他汀中國允許劑量降脂療效弱于立普妥瑞舒伐他汀中國允許劑量降脂療效弱于立

13、普妥1.BMJ 2003: 326;1-7.立普妥立普妥辛伐他汀辛伐他汀瑞舒伐瑞舒伐他汀他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀氟伐他汀氟伐他汀27%32%37%37%43%49%55%43%48%20%24%29%33%21%29%37%15%21%27%33%10mg20mg40mg80mg辛伐他汀辛伐他汀80mg因顯著增加肌肉不良反應，臨床很少應用因顯著增加肌肉不良反應，臨床很少應用降脂降脂+ 改善內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮功能 抗炎抗炎 抗氧化抗氧化 Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33. 立普妥立普妥(80 mg)任何任何LDL-C降

14、低幅度，立普妥組斑塊的降低幅度，立普妥組斑塊的進展速度均低于普伐他汀組進展速度均低于普伐他汀組Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.20151050-5-10-15LDL-C改變改變 (%)斑塊體積改變斑塊體積改變 (mm3)-80-70-60-50-40-30-20-1001020普伐他汀普伐他汀 (40 mg)斑塊容積變化斑塊容積變化(mm3)LDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRP進展進展逆轉逆轉+8mm+8mm3 3+2mm+2mm3 3- 1mm- 1mm3 3- 2mm- 2mm3

15、 3Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38 中位數(shù)中位數(shù) LDL 降低降低 37.1% (LDL = 94 mg/dl)中位數(shù)中位數(shù) CRP 降低降低 21.4% (CRP 2.3 mg/L)-4-20246810*P0.01 vs 對照組對照組 (ANOVA Dunnett 多元事后比較檢驗多元事后比較檢驗); 數(shù)值數(shù)值 = 平均值平均值 標準差標準差 (n = 3) Cu2+ =10 M; 藥物濃度藥物濃度 = 10 M*立普妥立普妥立普妥立普妥普伐他汀普伐他汀普羅布考普羅布考-1001020304050母體母體辛伐他汀辛伐他汀代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物 對對oxLDL的

16、抑制作用（的抑制作用（%）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀Mason et al. JACC 49(9):336A;1997.GAIN（+）立普妥平均立普妥平均32.5 mg vs. 常規(guī)治常規(guī)治療療REVERSAL（+）立普妥立普妥80mg vs. 普伐他汀普伐他汀40mgESTABLISH（+）立普妥立普妥20mg vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療ARBITER（+）立普妥立普妥80mg vs. 普伐他汀普伐他汀40mgASAP（+）立普妥立普妥80mg vs. 辛伐他汀辛伐他汀40mg ATROCAP（+）立普妥立普妥20mg vs. 安慰劑安慰劑斑塊證據(jù)斑塊證據(jù)PROVE IT（+）立普妥立普妥80mg

17、vs. 普伐他汀普伐他汀40mgMIRACL（+）立普妥立普妥80mg vs. 安慰劑安慰劑IDEAL（+）立普妥立普妥80mg vs. 辛伐他汀辛伐他汀40mgTNT（+）立普妥立普妥80mg vs. 10mg GREACE（+）立普妥平均立普妥平均20mg vs. 常規(guī)治療常規(guī)治療臨床終點證據(jù)臨床終點證據(jù)thyros VG et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-228.% 降低降低P=0.0021 P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001 P=0.0032P=0.021總總死亡率死亡率冠脈冠脈死亡率死亡率非致死性非致死性心梗心梗不

18、穩(wěn)定不穩(wěn)定心絞痛心絞痛PTCA/CABG充血性充血性心力衰竭心力衰竭腦卒中腦卒中-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100n 穩(wěn)定型穩(wěn)定型CHD患者患者(n=1600)n 隨機給予立普妥隨機給予立普妥10-80mg(平均平均24mg)或常規(guī)治療，隨訪或常規(guī)治療，隨訪3年年n 主要終點：總死亡率、冠心病死亡率、冠心病病殘率（非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、主要終點：總死亡率、冠心病死亡率、冠心病病殘率（非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、腦卒中、充血性心衰）、腦卒中GREACE希臘官方研究，不受任何醫(yī)藥公司資助：希臘官方研究，不受任

19、何醫(yī)藥公司資助：常規(guī)劑量立普妥常規(guī)劑量立普妥 (24mg/d)：降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右左右LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352主要心血管事件累積發(fā)生率主要心血管事件累積發(fā)生率相對危險相對危險降低降低22時間時間(年年) 立普妥立普妥10mg LDL-C降至降至 101mg/dL(2.6mmol/L)立普妥立普妥80mg LDL-C降至降至 77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI 0.69,0.89)P0.001012345600.020.040.060.080.100

20、.120.14n 穩(wěn)定型穩(wěn)定型CHD患者患者(n=10,001)n 隨機給予立普妥隨機給予立普妥80mg強化治療或強化治療或10mg常規(guī)治療，平均隨訪常規(guī)治療，平均隨訪4.9年年n 主要終點：主要心血管事件：主要終點：主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術相關性心梗，心臟驟停復蘇，死亡，非致死性非手術相關性心梗，心臟驟停復蘇， 致致死或非致死性腦卒中死或非致死性腦卒中CURVESNASDACPediatrics Study降脂療效降脂療效臨床終點臨床終點替代終點替代終點非心血管非心血管亞組分析亞組分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVE IT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亞組糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT*代謝綜合征亞組代謝綜合征亞組MIRACLTNT老年患者亞組老年患者亞組CARDSPROVE IT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究：阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類藥物臨床研究