重視冠心病患者合并DM的診斷

1、重視冠心病患者合并糖尿病重視冠心病患者合并糖尿病的診治的診治農(nóng)墾牡丹江分局中心醫(yī)院內(nèi)科農(nóng)墾牡丹江分局中心醫(yī)院內(nèi)科朱朱 國國 芳芳冠心病冠心病與糖尿病之間的與糖尿病之間的 關(guān)系關(guān)系?冠心病合并高血糖的流行病學(xué)研究冠心病合并高血糖的流行病學(xué)研究 歐洲心臟調(diào)查（糖尿病與心臟）歐洲心臟調(diào)查（糖尿病與心臟）.研究納入25個國家，110家醫(yī)療中心，共4961例 冠心病患者。.其中2107例是由于急性冠狀動脈事件急診入院后 接受調(diào)查，2854例病情穩(wěn)定而擇期接受調(diào)查。.除已知糖尿病患者（n1524）外，其余均采用 空腹血糖（空腹血糖（FPG）檢測。）檢測。 研究結(jié)果：研究結(jié)果：.高達(dá)“2/3”冠心病患者合并

2、高血糖冠心病患者合并高血糖（包括糖 調(diào)節(jié)受損IGT或糖尿病糖尿?。?如果單一檢測空腹血糖（FPG），會漏診漏診 “2/3”的高血糖人群。 歐洲心臟調(diào)查分別采用FPG 6.1mmol/L和5.6mmol/L作為FPG的診斷切點(diǎn)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 結(jié)果顯示：結(jié)果顯示： 采用FPG水平6.1mmol/L作為診斷切點(diǎn)，則漏漏診診64%的高血糖，如果采用FPG5.6mmol/L作為診斷切點(diǎn)，還漏診還漏診48%的高血糖的高血糖。 這表明，即使對對FPG診斷切點(diǎn)診斷切點(diǎn)作出調(diào)整，仍需仍需做做OGTT），以提高診斷高血糖的效率。），以提高診斷高血糖的效率。 NAVIGATOR研究研究: 對43509例心血管

3、高危人群例心血管高危人群進(jìn)行進(jìn)行OGTT，結(jié)果合并高血糖合并高血糖（IGT和糖尿?。┑娜巳杭s占調(diào)查總?cè)藬?shù)的“2/3” （62.5%）。）。瑞典瑞典ACE研究研究 瑞典Lars Rydn教授介紹ACE研究研究： 急性心肌梗死急性心肌梗死患者的糖耐量研究糖耐量研究(GAMI)顯示，有三分之二三分之二的急性心肌梗死(AMI)患者曾在被漏診糖尿病前期或2型糖尿病的情況下出院，因為有相同比例的患者在3個月后經(jīng)OGTT檢測被診斷為糖代謝異常，而在年齡和性別匹配的對照組中只有三分之一被診斷糖代謝異常。 結(jié)果提示，AMI患者的糖代謝異常不是急性冠脈患者的糖代謝異常不是急性冠脈事件時的應(yīng)激反應(yīng)。事件時的應(yīng)激反應(yīng)

4、。 GAMI(平均隨訪34個月)和歐洲心臟調(diào)查歐洲心臟調(diào)查(隨訪1年)的長期跟蹤隨訪結(jié)果表明，新診斷的糖代謝異常新診斷的糖代謝異常與心血管事件危險增加密切相關(guān)。與心血管事件危險增加密切相關(guān)。 而另一項研究中，伴有心肌梗死的糖尿病患者較非糖尿病患者患致死性再梗的發(fā)生危險增高。 ESC和EASD聯(lián)合發(fā)布的歐洲糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病最新指南建議，對所有心血管疾對所有心血管疾病患者均應(yīng)實施病患者均應(yīng)實施OGTT檢測。檢測。 國內(nèi)于2005年6月1日至9月30日，由胡大一、方圻、潘長玉等教授牽頭的中國心臟調(diào)查中國心臟調(diào)查； 選取北京、上海等7城市，52家三級甲等醫(yī)院家三級甲等醫(yī)院的心內(nèi)科所有符合

5、冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者符合冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院患者（包括慢性穩(wěn)定型心絞痛、陳舊性以肌梗死和急性冠脈綜合征，不包括心律失常和心力衰竭）連續(xù)入選為研究對象，共收集有效病例3513例例； 未確診為DM者均需進(jìn)行OGTT，以判斷糖代謝狀況。結(jié)果：結(jié)果：.冠心病住院患者中DM患病率為52.9%，IGT患病 率為24.0%，總的糖代謝異?；疾÷蕿榭偟奶谴x異常患病率為76.9%。 若不進(jìn)行OGTT，僅以空腹血糖檢測（以空腹血 糖5.6mmol/L為切點(diǎn)，將有80.5%DM患者和87% 的IGT被漏診）。結(jié)論結(jié)論:.單純空腹血糖檢測，將漏診多數(shù)高血糖個體單純空腹血糖檢測，將漏診多數(shù)高血糖個體；二.冠心病患

6、者是DM的高危人群，應(yīng)該常規(guī)接受應(yīng)該常規(guī)接受 OGTT檢測。檢測。糖尿病糖尿病是冠心病的等危癥是冠心病的等危癥 糖尿病糖尿病冠心??！冠心??！ 1999年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表芬蘭芬蘭East-West研究研究，表明在為期7年的隨訪時間里，未發(fā)生心肌梗死確診為DM患者的預(yù)預(yù)后后與心肌梗死而無DM的患者相當(dāng)。 2001年美國國家膽固醇教育計劃成人治療美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南指南中將DM列為冠心病的等危癥。列為冠心病的等危癥。DM與與心血管疾病心血管疾病是是同一病理過程同一病理過程中在不同組織的表現(xiàn)中在不同組織的表現(xiàn)糖尿病與動脈粥樣硬化關(guān)系密切糖尿病與動脈粥樣硬化關(guān)系密切 表現(xiàn)為糖尿病患者出

7、現(xiàn)動脈粥樣硬化的時間早時間早、程度重和預(yù)后差程度重和預(yù)后差，而出現(xiàn)動脈粥樣硬化性心臟病的患者有相當(dāng)部分出現(xiàn)不同程度的糖調(diào)節(jié)受損。 2型糖尿病和動脈粥樣硬化可能是同一個病理基同一個病理基礎(chǔ)上平行發(fā)展的兩種疾病礎(chǔ)上平行發(fā)展的兩種疾病，糖調(diào)節(jié)受損的出現(xiàn)意味著導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素作用增強(qiáng)。 它們的共同基礎(chǔ)是慢性、亞臨床性炎癥，以及炎慢性、亞臨床性炎癥，以及炎癥導(dǎo)致的胰島素抵抗。癥導(dǎo)致的胰島素抵抗。炎癥是炎癥是2型糖尿病和動脈粥樣硬化的型糖尿病和動脈粥樣硬化的 共同基礎(chǔ)共同基礎(chǔ) 炎癥炎癥與與2型糖尿病型糖尿病炎癥和炎癥和2型糖尿病有非常密切的關(guān)系型糖尿病有非常密切的關(guān)系 國際上多個研究得出類似結(jié)果

8、：炎癥標(biāo)志物的升炎癥標(biāo)志物的升高可以預(yù)測高可以預(yù)測2型糖尿?。恍吞悄虿?； 現(xiàn)有證據(jù)表明，炎癥可能通過引起胰島素抵抗和胰島素抵抗和胰島胰島細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致2型糖尿??； 胰島素抵抗使胰島素維持正常血糖的能力下降，主要發(fā)生在肝、骨骼肌和脂肪組織 ； 絕大多數(shù)肥胖或2型糖尿病患者，發(fā)生胰島素抵抗的分子機(jī)制是靶細(xì)胞胰島素受體后信號傳導(dǎo)通路靶細(xì)胞胰島素受體后信號傳導(dǎo)通路的缺陷；的缺陷； 許多炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-(TNF-)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、干擾素-(INF-)等，通過血液或/和旁分泌的作用干擾胰干擾胰島素的信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致胰島素抵抗。島素的信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致

9、胰島素抵抗。 炎癥因子導(dǎo)致胰島素抵抗的關(guān)鍵部位是胰島素受關(guān)鍵部位是胰島素受體底物體底物(IRS)，通過誘導(dǎo)IRS的絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，阻礙IRS正常的酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致IRS與胰島素受體的結(jié)合能力下降，并減弱IRS激活其下游的磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3-K)的磷酸化過程，干擾胰島素信號經(jīng)IR/IRS/PI3-K通路下傳 。 導(dǎo)致胰島素抵抗的三條途徑導(dǎo)致胰島素抵抗的三條途徑,即IKK/NF-B、JNK、SOCS-3。 IKK/NF-B通路：核因子核因子B抑制物激酶抑制物激酶(IB kinase, IKK) C-Jun 氨基末端激酶 (c-jun N-terminal kinase，JNK)通

10、路： 細(xì)胞因子信號抑制物(Suppressors of ytokine，signaling，SOCS)通路： 許多炎癥因子，包括腫瘤壞死因子-(TNF-)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、干擾素-(INF-)等，通過血液或通過血液或/和旁分泌的作用干擾胰和旁分泌的作用干擾胰島素的信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致胰島素抵抗島素的信號傳導(dǎo)而導(dǎo)致胰島素抵抗。 “選擇性選擇性”胰島素抵抗胰島素抵抗 胰島素和胰島素受體結(jié)合后主要通過代謝信號通代謝信號通路（路（IRS和和PI3-K）及生長信號通路（生長信號通路（Shc/Raf/ MAPK）兩條途徑將信號下傳至效應(yīng)器。在肥胖和2型糖尿病患者的靶組織，

11、如肌肉和血管內(nèi)皮細(xì)胞，IRS/PI3-K 通路明顯受損，但 Shc/Raf/ MAPK 途徑保持完好，甚至加強(qiáng)?！斑x擇性”胰島素抵抗 “選擇性”胰島素抵抗對血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用用。 如果細(xì)胞功能良好，代償性出現(xiàn)高胰島素血癥高胰島素血癥, 通過Shc/Raf /MAPK途徑加強(qiáng)了胰島素促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、增加膠原合成、促進(jìn)生長因子合成的作用致動脈粥樣硬化的效應(yīng)加強(qiáng)致動脈粥樣硬化的效應(yīng)加強(qiáng)。 而一旦細(xì)胞功能減退，胰島素的保護(hù)作用進(jìn)一步降低，動脈粥樣硬化的危險性進(jìn)一步增加。 炎癥與動脈粥樣硬化炎癥與動脈粥樣硬化炎癥直接參與發(fā)生動脈粥樣硬化及其并炎癥直接參與發(fā)生動脈粥樣硬化及

12、其并發(fā)癥的全過程發(fā)癥的全過程 心血管疾病發(fā)生的重要病理變化在于血管內(nèi)皮功血管內(nèi)皮功 功能異常功能異常，而在血管內(nèi)皮水平發(fā)生的炎癥過程炎癥過程是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。 炎癥因子改變內(nèi)皮細(xì)胞間粘附受體的分布改變內(nèi)皮細(xì)胞間粘附受體的分布,使內(nèi)皮細(xì)胞間連接結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，增加內(nèi)皮間的通透性增加內(nèi)皮間的通透性,便于白細(xì)胞移行至內(nèi)皮下層。 細(xì)胞因子激活NF-B、JNK/AP-1、JAK/STAT通路誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)一系列粘附分子及趨化因子粘附分子及趨化因子。單核細(xì)胞單核細(xì)胞經(jīng)粘附分子?？坑谘鼙冢谮吇蜃幼饔孟麓┻^內(nèi)皮細(xì)胞層移行至內(nèi)皮下間隙成為巨巨 噬細(xì)胞細(xì)胞。巨噬細(xì)胞大量攝取氧化的的低密度脂蛋白

13、膽固醇形成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞，最終壞死破裂成無定型物質(zhì)，形成脂質(zhì)核心形成脂質(zhì)核心。 炎癥導(dǎo)致炎癥導(dǎo)致“選擇性選擇性”胰島素抵抗，胰島素抵抗，代償性的高胰島素血癥通過過度激活的MAPK信號途徑促進(jìn)VSMC移行并過度增殖，過度增殖，以及增加膠原合成，增加膠原合成，促使纖維帽形成。纖維帽形成。 炎癥過程持續(xù)發(fā)展，促炎因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和血巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞凋亡管平滑肌細(xì)胞凋亡、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、促進(jìn)斑塊內(nèi)新生血管形成， 結(jié)果導(dǎo)致脂質(zhì)核心擴(kuò)大 ，基質(zhì)降解與合成失衡和纖維帽變得薄弱。最終造成斑塊破裂,脂質(zhì)斑塊內(nèi)容物進(jìn)入血管，誘發(fā)血栓形成引起ACS等一系列臨床表現(xiàn)。 心血管

14、疾病無論是血液還是組織中的炎癥產(chǎn)物， 如C-反應(yīng)蛋白、白介素等都處于高水平。從這個意義上說，心血管疾病是一種慢性低度炎性疾病。心血管疾病是一種慢性低度炎性疾病。炎癥與動脈粥樣硬化斑塊破裂炎癥與動脈粥樣硬化斑塊破裂DM同樣存在炎癥反應(yīng)過度激活同樣存在炎癥反應(yīng)過度激活 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)脂肪組織是一個巨大的內(nèi)分泌器官， DM患者的脂肪細(xì)胞分泌了大量的白介素、腫白介素、腫 瘤壞死因子等炎性產(chǎn)物瘤壞死因子等炎性產(chǎn)物，不僅造成了肌肉、脂 肪組織攝取葡萄糖率降低，即造成胰島素抵胰島素抵 抗抗，同時作用于胰島細(xì)胞引起引起細(xì)胞凋細(xì)胞凋 亡，胰島素分泌進(jìn)行性減少。亡，胰島素分泌進(jìn)行性減少。 DM患者的CRP、白介素-6等

15、同樣處于高水平。 心血管疾病與心血管疾病與DM共同存在著炎癥反應(yīng)的過度激共同存在著炎癥反應(yīng)的過度激 活的病理生理基礎(chǔ)?；畹牟±砩砘A(chǔ)。引起這種炎癥反應(yīng)的原因？引起這種炎癥反應(yīng)的原因？ 心血管疾病與DM的高發(fā)病率都是與現(xiàn)代人高攝入低消耗高攝入低消耗有著密切的聯(lián)系。營養(yǎng)失衡營養(yǎng)失衡炎癥反應(yīng)？炎癥反應(yīng)？ 意大利學(xué)者Antonio Cerillo教授研究發(fā)現(xiàn)： 營養(yǎng)的攝取與消耗之間的失衡營養(yǎng)的攝取與消耗之間的失衡造成進(jìn)入細(xì)胞的 葡萄糖與游離脂肪酸增加，引起乙酰輔酶A超 載，在線粒體電子傳遞中產(chǎn)生過多的超氧化 物，即反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS）增加）增加，ROS 則激活蛋白激酶C和核因子-

16、KB激活炎癥過激活炎癥過 程。程。 這一過程同時發(fā)生在血管內(nèi)皮、肌肉/脂肪和 胰島細(xì)胞，分別引起心血管病變、胰島素抵 抗和胰島素分泌異常。 實際上，心血管病變和糖代謝異常的發(fā)生先后只是不同組織炎性損害的程度不同具有共同起因和病理生理過程。即長期的營養(yǎng)失衡長期的營養(yǎng)失衡啟動了不啟動了不同組織的炎癥過程同組織的炎癥過程。兩個有趣的現(xiàn)象兩個有趣的現(xiàn)象冠心病與糖調(diào)節(jié)異常的共生關(guān)系冠心病與糖調(diào)節(jié)異常的共生關(guān)系 2004發(fā)表的心臟調(diào)查，心臟調(diào)查，共計有25個國家,110個醫(yī)療中心對4196例冠心病患者的糖代謝異常的調(diào)查，其中2107例是急診入院的冠心病患者，2854例是穩(wěn)定性冠心病門診患者。 結(jié)果顯示：

17、31%是已診斷的DM患者，其余的1920例患者 進(jìn)行 OGTT 。 在急診患者中，36%患者為糖調(diào)節(jié)異常，22% 為新診斷DM患者。.在穩(wěn)定的冠心病患者中，37%為糖調(diào)節(jié)異常，14%為新診斷的DM患者。.上述結(jié)果證實，冠心病與糖代謝異常有著非常密切的共生關(guān)系。.通過OGTT這一敏感的檢測方法，發(fā)現(xiàn)高達(dá)高達(dá)2/3的的冠心病患者存在著糖調(diào)節(jié)異常。冠心病患者存在著糖調(diào)節(jié)異常。同樣有趣的現(xiàn)象是同樣有趣的現(xiàn)象是：冠心病急性發(fā)冠心病急性發(fā)作時的高血糖作時的高血糖應(yīng)激應(yīng)激? 2002年發(fā)表的GAMI研究研究首次證實，AMI患者中患者中大約有有2/3同樣存在高血糖同樣存在高血糖，而且這一比例在急性期和出院后3

18、個月、1年保持不變。 在NAVIGATOR（n43509例心血管病高危人群）研究研究中，約約2/3人群為高血糖人群為高血糖。在合并急性冠脈綜合征人群、有冠脈再血管化史人群、合并周圍血管病變?nèi)巳骸⒆渲腥巳?、僅僅合并心血管危險因素人群，都無例外表現(xiàn)為約2/3為高血糖。 美國心血管學(xué)會資料：DM患者合并心血管疾病的患者合并心血管疾病的比例約為比例約為50%，而其中新診斷的DM患者合并心血管疾病的比例為25%，說明這部份新診斷的DM患者心血管病變發(fā)生在前。另一個有趣的現(xiàn)象是：藥物治療的另一個有趣的現(xiàn)象是：藥物治療的互補(bǔ)性互補(bǔ)性 他汀類他汀類藥物、CCB、ACEI、ARB等都是心血管疾病治療的傳統(tǒng)藥物，

19、但同時都具有降低發(fā)生糖同時都具有降低發(fā)生糖尿病危險尿病危險作用；作用； 而阿卡波糖阿卡波糖作為降糖藥物卻能顯著降低心血管病能顯著降低心血管病事件事件； 這些心血管藥物都在細(xì)胞內(nèi)抑制了炎癥過程，在細(xì)胞內(nèi)抑制了炎癥過程，而阿卡波糖則是通過降低餐后糖負(fù)荷直接減少氧化直接減少氧化應(yīng)激和炎癥應(yīng)激和炎癥的發(fā)生； 同時證實了有效的抗炎治療抗炎治療可以同時降低同時降低DM和心和心血管病疾病的發(fā)生血管病疾病的發(fā)生。 STOP-NIDDM研究研究結(jié)果顯示： 與安慰劑相比，阿卡波糖可使糖尿病前期患者進(jìn)糖尿病前期患者進(jìn)展為展為2型糖尿病型糖尿病的危險降低危險降低36%(P=0.0003)，使這些患者發(fā)生心血管事件發(fā)生

20、心血管事件的危險降低49%(P=0.03),更使他們發(fā)生心肌梗死發(fā)生心肌梗死的危險降低91%(1例對12例，P=0.02)； 服用阿卡波糖的患者收縮壓收縮壓(P0.001)和舒張壓和舒張壓(P=0.008)也均會顯著降低，也均會顯著降低，且新發(fā)高血壓的危險也會降低34%(P=0.006)。 在2006年歐洲心臟學(xué)會（ESC）年會上發(fā)表了ESC/歐洲糖尿病研究會（EASD）聯(lián)合發(fā)布的最新版冠心病合并冠心病合并DM患者診療指南，患者診療指南，再次論述了DM與心血管疾病的密切關(guān)系，并強(qiáng)調(diào)了防控DM對心血管疾病的重要意義。 Niskanen等一項研究表明，DM患者發(fā)生心血管患者發(fā)生心血管的危險約為非糖

21、尿病患者的的危險約為非糖尿病患者的5倍倍（男性O(shè)R5.0，女性O(shè)R 5.2），這些患者因心血管疾病死亡的危險性更是大大增加，且女性的相關(guān)死亡危險顯著高于男性（男性O(shè)R 6.2 ，女性O(shè)R 11.4 ）。隨著隨訪時間的延長，這種趨勢越來越明顯。 新版指南指出新版指南指出: 與未患DM的人群相比，男性DM患者發(fā)生心血管疾病的危險增加約為23倍，女性DM患者該危險增加最5倍。（，A） 血糖代謝紊亂的女性患者血糖代謝紊亂的女性患者因心血管病導(dǎo)致的患病率和死亡率均較高，需對這類患者格外關(guān)注。（a，B ） 在判別日后發(fā)生心血管病危險時糖耐量測定的糖耐量測定的 意義優(yōu)于空腹血糖意義優(yōu)于空腹血糖。即空腹血糖水平正常，如果 餐后血糖升高餐后血糖升高，同樣表明日后患心血管病的危險增加；（ ，A） 加強(qiáng)餐后血糖控制加強(qiáng)餐后血糖控制有助于降低日后心血管病發(fā)病的危險及相關(guān)死亡率；（ b，C） 高血糖與高血糖與CVD發(fā)病發(fā)病間相關(guān)呈連續(xù)性。（，A）冠心病合并高血糖冠心病合并高血糖的檢查方法及處理原則的檢查方法及處理原則 穩(wěn)定型冠心病患者穩(wěn)定型冠心病患者.在所有的冠心病患者中，未診斷DM患者，應(yīng)常常 規(guī)行規(guī)行OGTT檢測檢測，即測空腹血糖及口