遺傳性痙攣性截癱duwanliang

1、遺傳性痙攣性截癱遺傳性痙攣性截癱杜萬良北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科概念 遺傳性痙攣性截癱（hereditary spastic paraplegia，HSP），又稱家族性痙攣性截癱（familial spastic paraplegia，F(xiàn)SP），是一組以進展性雙下肢肌張力增高和無力為特征的遺傳性綜合征。 按癥狀的復(fù)雜程度大致分為單純型和復(fù)雜型兩種。由于各種HSP的基因變異位點和遺傳方式不同，臨床表現(xiàn)多樣。所以HSP具有很大的異質(zhì)性。 歷史 該綜合征最早由Seeligmuller在1874年報道，后來由德國的Strumpell和法國的Lorrain進一步闡述 。因此又稱Strumpell-Lorrai

2、n綜合征。 最近幾十年由于越來越多的家系被發(fā)現(xiàn)和報道，以及基因克隆手段的飛速進步，HSP的病因?qū)W研究取得了重大進展，治療手段有望取得突破。 流行病學流行病學 HSP少見而且容易誤診，因此具體發(fā)病率難以估計。 有人認為，如按照嚴格的臨床標準診斷，歐洲人的患病率應(yīng)當在1.5-2.7/105左右。在歐洲北部，單純型常染色體顯性HSP最常見；而在歐洲南部，復(fù)雜型常染色體隱性HSP最常見。有人估計HSP患者中復(fù)雜型HSP占10%左右。病因病因 HSP的主要病因是基因突變。遺傳方式包括常染色體顯性、常染色體隱性、X染色體遺傳等。 在常染色體顯性的單純型HSP中，SPG4, SPG3A, and SPG6占

3、所有家系的50-60。遺傳性痙攣性截癱的基因類型 神經(jīng)病理神經(jīng)病理 單純型HSP中，脊髓的運動神經(jīng)（皮質(zhì)脊髓束）和感覺神經(jīng)（背柱）的大和中等大小的有髓鞘神經(jīng)纖維的軸索發(fā)生退變，遠端受損程度遠遠超過近端；而前角細胞保留。 HSP的主要病理改變是長度依賴的軸索退變。因此，患者主要表現(xiàn)為下肢癥狀，而上肢一般無癥狀。 分子病理學分子病理學 已知的HSP突變基因主要編碼細胞識別、髓鞘形成、線粒體氧化磷酸化和細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中的蛋白。這些蛋白通過復(fù)雜的細胞信號通路導(dǎo)致HSP表型。 遺傳性痙攣性截癱的分子機制 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) HSP臨床表現(xiàn)多樣。除雙下肢痙攣性無力外，還可以合并有其它各種表現(xiàn)。 按癥狀的復(fù)雜

4、程度分為單純型（Pure form或Uncomplicated form）和復(fù)雜型（Complicated form）兩種 。 HSP最初的癥狀是絆腳，因為下肢僵硬和無力。可以起病于從嬰兒到老年的任何年齡。大多數(shù)患者在20-40歲之間起病。隨癥狀的進展，下肢痙攣性無力會越來越重，嚴重者膝關(guān)節(jié)不能彎曲，抬腿困難，有的患者遠端感覺減退?？梢院喜⒈惩?、膝痛、足寒、腓腸肌和比目魚肌萎縮、疲勞、抑郁。病程晚期需要拐杖、助行器或者輪椅。也有患者病情輕微，不需扶助。起病年齡、進展快慢、殘障程度隨突變基因類型不同而異。排尿障礙比較常見，表現(xiàn)為尿急或尿失禁，經(jīng)常在起病后數(shù)年才出現(xiàn)，但偶爾也成為HSP的首發(fā)癥狀。

5、 不同家庭之間或同一家庭里的患者，預(yù)后和嚴重程度各不相同，但一般不影響壽命。單純型HSP的建議診斷標準 復(fù)雜型HSP的伴隨癥狀和體征 過去認為，兒童早期出現(xiàn)癥狀的HSP一般沒有顯著的加重趨勢；相反，青春期以后出現(xiàn)癥狀的HSP一般呈現(xiàn)隱襲性加重。單純型HSP根據(jù)發(fā)病年齡又分為型和型。型在35前發(fā)病，進展慢，臨床過程差異較大；型在35歲以后發(fā)病，進展快。隨著更多病例的報道，人們發(fā)現(xiàn)按年齡分類過于簡單，很多家系不符合上述規(guī)律，臨床表現(xiàn)、基因型之間相互重疊，已經(jīng)很少使用。 輔助檢查輔助檢查 基因分析：根據(jù)已知的突變位點設(shè)計引物擴增特異序列，可以用于疾病的診斷。目前認為采用基因診斷對HSP分型更為準確和

6、實用。MRI：常無特異發(fā)現(xiàn)。有的病例可見到脊髓萎縮或大腦皮質(zhì)萎縮。電生理：肌電圖顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，這一點有別于很多遺傳性共濟失調(diào)。下肢體感誘發(fā)電位顯示背柱纖維傳導(dǎo)延緩。皮質(zhì)誘發(fā)電位顯示皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)速度顯著下降，誘發(fā)電位波幅顯著降低。經(jīng)常在脊髓腰段支配的肌肉上記錄不到皮質(zhì)誘發(fā)電位，但上肢的皮質(zhì)誘發(fā)電位正?；騻鲗?dǎo)速度略減低，這說明到達腰段脊髓的軸突顯著減少，剩余的軸突傳導(dǎo)速度下降。腦脊液：多數(shù)正常。少數(shù)患者可有蛋白增高。病理學：活檢可以見到皮質(zhì)脊髓束的軸索丟失，以長傳導(dǎo)束的遠端最明顯。無脫髓鞘。神經(jīng)元胞體正常。前角細胞一般不受累。背根神經(jīng)節(jié)、后根和周圍神經(jīng)正常。case 女孩，16歲，復(fù)雜型

7、HSP。 痙攣步態(tài)，精神發(fā)育遲滯，錐體外系癥狀，容貌特殊。 case 身材矮小 (145 cm)，頭發(fā)稀少。case 姐姐，17歲，復(fù)雜型HSP。 查體：四肢腱反射亢進，病理性跖伸肌反射，關(guān)節(jié)位置覺和震動覺缺失。 cases with spastic paraplegia診斷診斷 HSP是一組具有異質(zhì)性的綜合征，新的類型還在不斷發(fā)現(xiàn)，因此很難確定一種固定的診斷標準。 HSP的診斷主要依靠以下四個方面：(1) 步態(tài)障礙的典型癥狀（兒童期發(fā)病，痙攣性雙下肢癱，非進展性；或兒童到成年期起病，下肢痙攣性無力，隱襲性進展），常伴尿急；(2)神經(jīng)科查體見皮質(zhì)脊髓束損害（痙攣、無力、反射亢進、跖伸肌反應(yīng)），

8、限于下肢；(3)類似疾病的家族史（常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖）；(4)排除其他疾病，如：多發(fā)性硬化、腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、腦或脊髓的結(jié)構(gòu)異常、多巴反應(yīng)性肌張力障礙等。 鑒別診斷鑒別診斷 很多其它遺傳病也可以表現(xiàn)為雙下肢痙攣性無力，如遺傳性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（inherited leukodystrophies）, 弗里德利希共濟失調(diào)（Friedreichs ataxia）, 馬查多-約瑟夫?。∕achado-Joseph disease）, 多發(fā)性硬化（multiple sclerosis）等。根據(jù)臨床表現(xiàn)，并借助神經(jīng)影像和生化檢驗以及其他輔助檢查方法，可以有效地鑒別這些疾病 。HSP的鑒別診斷 治療治療 HSP的治療手段有限。目前主要是通過藥物和鍛煉降低肌張力、提高靈活性。藥物 肌松劑巴氯芬效果明顯，但用藥劑量必須個體化。有的患者降低肌張力后引起肌力顯著下降；有些患者肌張力過高而需要口服大量的巴氯芬，甚至需要鞘內(nèi)泵入。替扎尼定、丹曲林、A型肉毒毒素制劑等也有助于緩解肌肉痙攣。 解痙劑奧昔布寧能減輕尿急。 地西泮能作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)間接降低肌張力。鍛煉 HSP患者每日進行物理治療也可以收到一定的療效。通過牽張訓練維持肌肉的靈活性，增加關(guān)節(jié)活動度；通過抗阻訓練提高肌力；通過在緩慢移動的踏車上或在游泳池中行走維持步行反射；有氧訓練還可以提高心血管的適