有機(jī)合成中的常用保護(hù)基

1、1有機(jī)合成中的常用保護(hù)基有機(jī)合成中的常用保護(hù)基2參考書(shū)目參考書(shū)目 保護(hù)基化學(xué)保護(hù)基化學(xué)，武欽佩、李善茂編著，化學(xué)工業(yè)，武欽佩、李善茂編著，化學(xué)工業(yè)出版社，出版社，2007 有機(jī)合成中的保護(hù)基有機(jī)合成中的保護(hù)基，原著，原著Greene T. W., Wuts P. G. M.;華東理工出版社，華東理工出版社，2004 有機(jī)合成中的保護(hù)基有機(jī)合成中的保護(hù)基，格林著，格林著;范如霖譯，范如霖譯， 上上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，1985 3復(fù)雜分子的合成策略復(fù)雜分子的合成策略 把目標(biāo)分子切割為若干合成片斷及其連接策略 手性中心的選擇合成策略 官能團(tuán)保護(hù)策略4選擇保護(hù)基的基本原則選擇保

2、護(hù)基的基本原則 保護(hù)基容易得到、價(jià)格便宜 保護(hù)和脫保護(hù)的反應(yīng)條件溫和，操作方便，不會(huì)引起其他反應(yīng)，且產(chǎn)物易于分離純化 官能團(tuán)被保護(hù)后具有一定的穩(wěn)定性，在脫除保護(hù)之前的反應(yīng)條件下能穩(wěn)定存在 核磁波譜簡(jiǎn)單，不產(chǎn)生新的手性中心 綜合考慮官能團(tuán)被保護(hù)后的反應(yīng)條件，選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基5常用的保護(hù)基團(tuán)常用的保護(hù)基團(tuán)硅烷類(lèi)硅烷類(lèi)TMS、TES、TBDMS、TBDPS，DIPS、DPS、TIPDS保護(hù)羥基、羧基、氨基（不常用）保護(hù)羥基、羧基、氨基（不常用）F-脫保護(hù)脫保護(hù)縮醛類(lèi)縮醛類(lèi)保護(hù)羥基、羰基保護(hù)羥基、羰基酯類(lèi)酯類(lèi)保護(hù)羥基、羧基的常用方法保護(hù)羥基、羧基的常用方法酰胺類(lèi)酰胺類(lèi)保護(hù)氨基保護(hù)氨基6常用的脫保護(hù)基方

3、法常用的脫保護(hù)基方法酸脫除保護(hù)酸脫除保護(hù) 質(zhì)子酸、質(zhì)子酸、Lewis酸酸堿脫除保護(hù)堿脫除保護(hù) 酯類(lèi)水解酯類(lèi)水解氫化脫除保護(hù)氫化脫除保護(hù) 芐基保護(hù)基，芐基保護(hù)基，Pd-C氧化脫除保護(hù)氧化脫除保護(hù)DDQ、CAN、I2還原脫保護(hù)還原脫保護(hù)7保護(hù)基的組合使用原則保護(hù)基的組合使用原則 酸、堿和氫解脫除的保護(hù)基組合使用酸、堿和氫解脫除的保護(hù)基組合使用 硅烷保護(hù)基與其它保護(hù)基組合使用硅烷保護(hù)基與其它保護(hù)基組合使用8一、羥基的保護(hù)一、羥基的保護(hù) 最常見(jiàn)，親核性較高，易氧化最常見(jiàn)，親核性較高，易氧化 在較溫和條件下，易發(fā)生多種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化在較溫和條件下，易發(fā)生多種官能團(tuán)轉(zhuǎn)化 研究最多，保護(hù)方法最多（研究最多，保護(hù)

4、方法最多（150多種）多種）91. 硅烷醚類(lèi)保護(hù)法硅烷醚類(lèi)保護(hù)法 酸性條件下的穩(wěn)定性：酸性條件下的穩(wěn)定性： TMSTESTBDMSTIPSTBDPS 1 64 20000 700000 5000000 堿性條件下的穩(wěn)定性：堿性條件下的穩(wěn)定性： TMSTESTBDMS=TBDPSArOHCOOHNHCONHSHCH 不同位置上相同保護(hù)基的穩(wěn)定性不同位置上相同保護(hù)基的穩(wěn)定性: 1o 2o 芳香醛）芳香醛）支鏈酮和環(huán)己酮支鏈酮和環(huán)己酮環(huán)戊酮環(huán)戊酮,不飽和酮或不飽和酮或,二取代酮二取代酮芳香酮芳香酮 縮醛：縮醛：O,O-縮醛、縮醛、S,S-縮醛、縮醛、O,S-縮醛、縮醛、O,N-縮醛縮醛661. O,

5、O-縮醛縮醛形成保護(hù)形成保護(hù)質(zhì)子酸或質(zhì)子酸或Lewis酸催化酸催化醛比酮容易更形成縮醛醛比酮容易更形成縮醛環(huán)狀縮醛比非環(huán)狀縮醛更容易形成環(huán)狀縮醛比非環(huán)狀縮醛更容易形成非共軛羰基比共軛羰基容易形成縮醛非共軛羰基比共軛羰基容易形成縮醛有空間位阻的羰基不易形成縮醛有空間位阻的羰基不易形成縮醛對(duì)于芳香醛或酮，有吸電子取代基時(shí)易形成縮醛，有給電子取代基時(shí)不對(duì)于芳香醛或酮，有吸電子取代基時(shí)易形成縮醛，有給電子取代基時(shí)不易形成縮醛易形成縮醛同一個(gè)碳原子上有兩個(gè)取代基的二醇更容易與羰基形成環(huán)狀縮醛同一個(gè)碳原子上有兩個(gè)取代基的二醇更容易與羰基形成環(huán)狀縮醛對(duì)很多的還原試劑、氧化試劑、堿性條件等穩(wěn)定。對(duì)很多的還原試

6、劑、氧化試劑、堿性條件等穩(wěn)定。6768共軛酮基的雙鍵移位；脫除保護(hù)基后能復(fù)位共軛酮基的雙鍵移位；脫除保護(hù)基后能復(fù)位69脫除保護(hù)脫除保護(hù)質(zhì)子酸或質(zhì)子酸或Lewis酸催化酸催化酮的縮醛比醛的縮醛水解速率快酮的縮醛比醛的縮醛水解速率快縮醛的碳原子上的取代基，能否穩(wěn)定碳正離子，則有利于水解反應(yīng)；如縮醛的碳原子上的取代基，能否穩(wěn)定碳正離子，則有利于水解反應(yīng)；如果不能穩(wěn)定碳正離子（羰基、硝基、三氟甲基），則不利于水解反應(yīng)。果不能穩(wěn)定碳正離子（羰基、硝基、三氟甲基），則不利于水解反應(yīng)。環(huán)狀縮醛的水解速率與環(huán)的大小有關(guān)，環(huán)狀縮醛的水解速率與環(huán)的大小有關(guān)，1,3-二氧戊烷的水解速率小于二氧戊烷的水解速率小于1,

7、3-二氧六環(huán)二氧六環(huán)環(huán)戊酮的縮醛水解速率大于環(huán)己酮的縮醛水解速率環(huán)戊酮的縮醛水解速率大于環(huán)己酮的縮醛水解速率有取代基的環(huán)狀縮醛水解速率小于沒(méi)有取代基的相應(yīng)的環(huán)狀縮醛。有取代基的環(huán)狀縮醛水解速率小于沒(méi)有取代基的相應(yīng)的環(huán)狀縮醛。非環(huán)狀縮醛比環(huán)狀縮醛容易水解非環(huán)狀縮醛比環(huán)狀縮醛容易水解700.003M HCl的二氧六環(huán)的二氧六環(huán)-水溶液中水溶液中(7:3)，30oC下的相對(duì)水解速率：下的相對(duì)水解速率：712. O,O-二乙酰基縮醛二乙?；s醛也稱(chēng)為也稱(chēng)為1,1-二乙酸酯二乙酸酯 Lewis酸催化乙酸酐與醛基反應(yīng)形成保護(hù)酸催化乙酸酐與醛基反應(yīng)形成保護(hù) 質(zhì)子酸和質(zhì)子酸和Lewis酸催化其水解而脫除保護(hù)酸

8、催化其水解而脫除保護(hù) 在中性和堿性條件下穩(wěn)定在中性和堿性條件下穩(wěn)定72形成保護(hù)形成保護(hù)73脫除保護(hù)脫除保護(hù)743. S,S-縮醛縮醛 S,S-縮醛比O,O-縮醛更穩(wěn)定，易形成 在酸性和堿性條件下都穩(wěn)定 形成：質(zhì)子酸、LA，硫醇、二硫醇 脫除：氧化法、重金屬參與法 氣味 催化劑中毒75形成保護(hù)形成保護(hù)76脫除保護(hù)脫除保護(hù)77 應(yīng)用應(yīng)用 784. O,S-縮醛縮醛 穩(wěn)定性介于穩(wěn)定性介于O,O-縮醛和縮醛和S,S-縮醛之間縮醛之間 酸性水溶液中，比酸性水溶液中，比O,O-縮醛穩(wěn)定，但比縮醛穩(wěn)定，但比S,S-縮醛活潑很多縮醛活潑很多 對(duì)于對(duì)于Hg2+、Ag+促進(jìn)的脫保護(hù)反應(yīng)，比促進(jìn)的脫保護(hù)反應(yīng)，比S,

9、S-縮醛活潑很多縮醛活潑很多79形成和脫除形成和脫除80五、羧基的保護(hù)五、羧基的保護(hù) 酸性（酸性（pKa約為約為36） 易與堿或易與堿或LB發(fā)生反應(yīng)（保護(hù)首先是遮蓋其酸性）發(fā)生反應(yīng)（保護(hù)首先是遮蓋其酸性） 親電性（抑制親電性，可使用較大空間位阻的保護(hù)基）親電性（抑制親電性，可使用較大空間位阻的保護(hù)基） 主要是保護(hù)羧基的質(zhì)子，以形成酯類(lèi)化合物為主主要是保護(hù)羧基的質(zhì)子，以形成酯類(lèi)化合物為主 脫除保護(hù)的主要方法是水解脫除保護(hù)的主要方法是水解 水解速率取決于空間因素和電子因素水解速率取決于空間因素和電子因素81合成羧酸酯的通用方法合成羧酸酯的通用方法 酸與醇反應(yīng)酸與醇反應(yīng) 催化劑：質(zhì)子酸、弱酸、催化劑

10、：質(zhì)子酸、弱酸、DEAD-PPh3（Mitsunobu反應(yīng)）、反應(yīng)）、DCC-DMAP（Steglich酯化法）、酯化法）、CAN、TMSCl、DMAP-Boc2O 酰氯、酸酐與醇反應(yīng)酰氯、酸酐與醇反應(yīng) 加入弱酸來(lái)中和形成的酸，加入弱酸來(lái)中和形成的酸，DMAP、甲基咪唑、甲基咪唑、LA催化催化 其他方法其他方法 羧酸與鹵代烴反應(yīng)、羧酸鹽與鹵代烴反應(yīng)、羧酸與重氮烷反應(yīng)、羧酸與羧酸與鹵代烴反應(yīng)、羧酸鹽與鹵代烴反應(yīng)、羧酸與重氮烷反應(yīng)、羧酸與烯烴反應(yīng)烯烴反應(yīng)82831. 甲酯保護(hù)法甲酯保護(hù)法形成保護(hù)形成保護(hù)84脫除保護(hù)脫除保護(hù) 堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽堿金屬的氫氧化物或碳酸鹽852. 叔丁酯保護(hù)法叔丁

11、酯保護(hù)法 空間阻礙大，親核試劑不宜進(jìn)攻其羰基空間阻礙大，親核試劑不宜進(jìn)攻其羰基 堿性溶液中水解速率慢堿性溶液中水解速率慢 叔丁基碳正離子穩(wěn)定，酸性條件下易水解叔丁基碳正離子穩(wěn)定，酸性條件下易水解86形成保護(hù)形成保護(hù)87脫除保護(hù)脫除保護(hù)883. 芐基酯保護(hù)法芐基酯保護(hù)法形成保護(hù)形成保護(hù)89脫除保護(hù)脫除保護(hù)90用于羧基的其他保護(hù)基用于羧基的其他保護(hù)基 取代甲基酯取代甲基酯 乙酯、乙基酯乙酯、乙基酯 烯丙基酯烯丙基酯 硅烷酯類(lèi)硅烷酯類(lèi) 酰胺酰胺 。91六、氨基的保護(hù)六、氨基的保護(hù) 含孤對(duì)電子含孤對(duì)電子 易取代反應(yīng)和氧化反應(yīng)易取代反應(yīng)和氧化反應(yīng) 氨基甲酸酯（肽、蛋白質(zhì)的合成）氨基甲酸酯（肽、蛋白質(zhì)的合

12、成） 酰胺（生物堿、核苷酸的合成）酰胺（生物堿、核苷酸的合成） 磺酰胺磺酰胺 N-烷基烷基 亞胺亞胺921.酰胺類(lèi)保護(hù)法酰胺類(lèi)保護(hù)法 常用?；噭乎Ｂ?、酸酐常用酰化試劑：酰氯、酸酐 穩(wěn)定性好，較強(qiáng)的酸、堿溶液和加熱水解穩(wěn)定性好，較強(qiáng)的酸、堿溶液和加熱水解 穩(wěn)定性順序：穩(wěn)定性順序：PhCONHRCH3CONHRHCONHR; CH3CONHRClCH2CONHRCl2CHCONHRCl3CCONHRF3CCONHR93甲酰胺甲酰胺鹽酸、堿水解、鹽酸、堿水解、Pd-C/H2等方法脫除保護(hù)等方法脫除保護(hù)94乙酰胺乙酰胺 乙酰氯、鹵代乙酸酐、以酸酐、乙酸苯酯等乙酰氯、鹵代乙酸酐、以酸酐、乙酸苯酯等酸

13、、堿均能脫除保護(hù)酸、堿均能脫除保護(hù)952.氨基甲酸酯類(lèi)保護(hù)法氨基甲酸酯類(lèi)保護(hù)法 由氨基與氯代甲酸酯、重氮甲酸酯或各類(lèi)碳酸酯反由氨基與氯代甲酸酯、重氮甲酸酯或各類(lèi)碳酸酯反應(yīng)制備應(yīng)制備 脫除方法：催化氫解（脫除方法：催化氫解（Cbz）、酸性水溶液）、酸性水溶液（Boc）、堿性消除（）、堿性消除（Fmoc、Teoc、Troc）、金）、金屬參與（屬參與（Alloc）96叔丁氧甲?；宥⊙跫柞；?(Boc)形成保護(hù)形成保護(hù)97 脫除保護(hù)脫除保護(hù)98芐氧甲?；S氧甲酰基 (Cbz)形成保護(hù)形成保護(hù)99 脫除保護(hù)脫除保護(hù)1009-芴甲氧甲?；碳籽跫柞；?(Fmoc)1013.磺酰胺類(lèi)保護(hù)法磺酰胺類(lèi)保護(hù)法 N保護(hù)基中最穩(wěn)定的保護(hù)基中最穩(wěn)定的 脫除保護(hù)的難易程度與胺的結(jié)構(gòu)有關(guān)脫除保護(hù)的難易程度與胺的結(jié)構(gòu)有關(guān) 弱堿性胺（如吲哚、吡咯、咪唑）的磺酰胺可通過(guò)簡(jiǎn)單的堿弱堿性胺（如吲哚、吡咯、咪唑）的磺酰胺可通過(guò)簡(jiǎn)單的堿性水解脫除性水解脫除 伯胺或仲胺的磺酰胺則需要強(qiáng)烈的還原條件伯胺或仲胺的磺酰胺則需要強(qiáng)烈的還