陶凌 心血管疾病藥物進(jìn)展

1、 第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心血管內(nèi)科第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心血管內(nèi)科The Eight Ages of Man5 Years59.6 kgs(133.5 lbs)15 months16.5 kgs(37.0 lbs)5年心梗發(fā)生率年心梗發(fā)生率%危險性危險性CAD Low RiskCAD High RiskCAD High Risk CAD4SCARE LipidWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet 94344:1383-89).CARE(1001-09) LipiD(NEJM 98:339:1349-57) AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-2

2、2),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.% 相對危險降低相對危險降低mg/dLHeart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:722.Shepherd J et al. Lancet 2002;360:16231630.冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非

3、致死性中風(fēng)冠心病死亡、非致死性心梗、致死性和非致死性中風(fēng)事件發(fā)生率事件發(fā)生率%年年05101520撫慰劑撫慰劑事件事件 = 473/2913 (16.2%)普伐他汀普伐他汀事件事件 = 408/2891 (14.1%)15% RRR(P = 0.014)0123NNT = 48PROSPER Study Group. Lancet. 2002; 360:1623-30.降低降低36%HR = 0.64 (0.50-0.83)立普妥立普妥 10 mg事件數(shù)事件數(shù) 100撫慰劑撫慰劑事件數(shù)事件數(shù) 154Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58年年降低降低2

4、7%HR = 0.73 (0.56-0.96)立普妥立普妥 10 mg事件數(shù)事件數(shù) 89撫慰劑撫慰劑事件數(shù)事件數(shù) 121Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58一、-受體阻滯劑治療高血壓高血壓患者交感神經(jīng)張力增強(qiáng)高血壓患者交感神經(jīng)張力增強(qiáng)強(qiáng)大的臨床試驗(yàn)證據(jù)強(qiáng)大的臨床試驗(yàn)證據(jù)大多數(shù)病人耐受良好大多數(shù)病人耐受良好肥胖高胰島素血癥 交感張力交感張力結(jié)構(gòu)性肥厚應(yīng)激 收縮力心輸出量 = 高血壓自動調(diào)節(jié)外周阻力內(nèi)皮衍化因子腎素血管緊張素血管緊張素- -I II利尿劑美托洛爾隨訪時間，年5100累計(jì)死亡數(shù)90500累計(jì)死亡數(shù)504002070302010總死亡率心血

5、管猝死利尿劑美托洛爾隨訪時間，年5100Olsson G et alAm J Hypertens 1991Wikstrand J et alJAMA 1988危險性降低 22%危險性降低 30%冠脈事件累計(jì)事件數(shù)1604002060100801201405100卒中事件危險性降低 24%利尿劑美托洛爾利尿劑美托洛爾隨訪時間，年Wikstrand et al, Hypertension 1991;17;579-88 124060%撫慰劑(+ 利尿劑)美托洛爾 CR/XL2436月份20累計(jì)發(fā)生率主要并發(fā)癥再梗死卒中冠脈旁路截肢死亡Olsson et al, Acta Med Scand 1986

6、; 220:33-38受體阻滯劑/非糖尿病受體阻滯劑/糖尿病無受體阻滯劑/非糖尿病無受體阻滯劑/糖尿病生存者生存者(10%)時間天數(shù)時間天數(shù)10090800060120180240300360Sawicki PT J Int Med 2001;250:11研究非糖尿病患者糖尿病患者急性心肌梗死使用受體阻滯劑降低早期死亡率相對危險性降低，%哥德堡美托洛爾試驗(yàn) 3658MIAMI研究 1250ISIS研究 1522Malmberg et al. 2969急性心肌梗死使用受體阻滯劑降低長期死亡率相對危險性降低，%Gundersen et al. 3463Kjekshus et al. 4956BHA

7、T研究 2535利尿劑美托洛爾隨訪年數(shù)510 (p=0.017, n=3 234)MAPHY 研究危險性降低 30%累計(jì)數(shù)量累計(jì)數(shù)量. .撫慰劑美托洛爾(p=0.002, n=5 474) 隨訪年數(shù)123Follow-up Months5個研究薈萃分析危險性降低 42%撫慰劑美托洛爾CR/XL61218 (p=0.0002, n=3 991)MERIT-HF 研究危險性降低 41%12累計(jì)數(shù)量累計(jì)數(shù)量. .120Olsson G et alAm J Hypertens 1991Olsson G et al Eur Heart J 1992MERIT-HF Study Group, Lancet

8、 1999累計(jì)百分比累計(jì)百分比50life by 3 years心跳慢3次，壽命多3年P(guān)alatini P, et al. Hypertension 1997; 30:1267-127370605040302010累計(jì)死亡例數(shù)102030405060 708090入選后天數(shù)Hialmarson A et al, Lancet. 1981撫慰劑62(8.9%)倍他樂克40(5.7%)撫慰劑倍他樂克死亡率減少死亡率減少36%36%MIAMI Trial Research Group, Eur Heart J 1985; 6:199-226121086420撫慰劑倍他樂克01234 52 355/

9、187462/ 186687/ 102761/ 1011總死亡率(%)危險因素數(shù)低危高危高危組高危組死亡率降低死亡率降低29Rydn L,et al.Nengl J Med 1983;308:614-618.天數(shù)室顫發(fā)生次數(shù)P撫慰劑倍他樂克4440363228242016128 13579111315153030202010100 03 31212Herlitz J, et al. J Heart Failure 1997;4(1). Abstract 473.隨訪 月)倍他樂克(n=131)撫慰劑(n=131)累計(jì)死亡率(%)雙盲期末大多數(shù)患者仍繼續(xù)服用倍他樂克雙盲治療期末302010n=4

10、7146019721412小時12小時Ryden L et al, N Engl J Med. 1983使用利多卡因病人數(shù)撫慰劑倍他樂克Herlitz J, et al. Am J Cardiol 1984; 53:9D-14D.雙盲期末12012010010080806060404020200 03 312122424累計(jì)死亡數(shù)倍他樂克(n=698)撫慰劑(n=697)時間(月)605040302010n=690n=692撫慰劑美托洛爾所有病人急性心梗數(shù)5435Rydn L et al, N Engl J Med. 1983靜注標(biāo)準(zhǔn)心率65 b/min收縮壓105 mm Hg無嚴(yán)重左心衰PQ

11、0.24 s無鈣離子拮抗劑同用治療時應(yīng)考慮的并發(fā)癥心率50 b/min收縮壓0.26 s繼續(xù)靜注的標(biāo)準(zhǔn)心率 50 b/min收縮壓 100 mm Hg左心功能尚可PQ0.26 s全劑量(15 mg)不能耐受減少口服治療25 mg50 mg每 6小時每 12 小時靜脈注射口服治療5 mg5 mg 5 mg 50 mg 100 mg每6小時 每 12 小時2 分鐘2 分鐘15 分鐘 48 小時48 小時051015202530死亡或者死亡或者再堵塞再堵塞非致命性非致命性再堵塞再堵塞復(fù)發(fā)性復(fù)發(fā)性胸痛胸痛靜脈注射美托洛爾靜脈注射美托洛爾+口服口服受體阻滯劑受體阻滯劑僅口服美托洛爾僅口服美托洛爾Robe

12、rts R et al Circulation 1991;83:42200,511,522,533,54 使用受體阻滯劑n=1132未使用受體阻滯劑n=1405住院期間死亡率 %Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:6550123456789主要心血管事件 %Harjai KJ et al Am J Cardiol 2003;91:655使用受體阻滯劑n=1132未使用受體阻滯劑n=1405心衰心衰12 %猝死猝死64 %猝死猝死59 %心衰心衰26 %猝死猝死33 %心衰心衰56 %其它其它24 %其它其它15 %其它其它11 %NYHA II NYHA

13、II NYHA III NYHA III NYHA IVNYHA IVReferens MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353:2001-7.利尿劑利尿劑地高辛地高辛利尿劑利尿劑地高辛地高辛利尿劑利尿劑地高辛地高辛ACE抑制劑抑制劑利尿劑利尿劑地高辛地高辛ACE抑制劑抑制劑利尿劑利尿劑地高辛地高辛ACE抑制劑抑制劑 受體阻滯劑受體阻滯劑利尿劑利尿劑地高辛地高辛ACE抑制劑抑制劑 受體阻滯劑受體阻滯劑SOLVD-T (1991)相對危險降低相對危險降低21% MERIT (1999)相對危險降低相對危險降低 34%CHARM-Added (2003) ( 受體

14、阻滯劑亞組受體阻滯劑亞組) 相對危險降低相對危險降低30%ACE抑制劑抑制劑 受體阻滯劑受體阻滯劑ARB醛固酮拮抗劑強(qiáng)適應(yīng)證強(qiáng)適應(yīng)證利尿劑阻滯劑ARBCCB心力衰竭心肌梗死后冠心病高危因素糖尿病慢性腎病預(yù)防中風(fēng)復(fù)發(fā)JAMA. 2003; 289: 2560-2572對廣泛高?；颊咦笫夜δ芰己茫诂F(xiàn)行治療根底上對廣泛高?；颊咦笫夜δ芰己?，在現(xiàn)行治療根底上使用使用ACEI能否降低心血管發(fā)病率和死亡率？能否降低心血管發(fā)病率和死亡率？HOPE Study Investigators New Engl J Med 2000;342:145-153.(Heart Outcomes Prevention E

15、valuation)心臟預(yù)后預(yù)防評估050010001500減低減低22% 050010000到達(dá)主要終點(diǎn)患到達(dá)主要終點(diǎn)患者百分比者百分比The HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.隨訪天數(shù)隨訪天數(shù)撫慰劑撫慰劑HOPE: 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) (MI, 中風(fēng)中風(fēng), 心源性死亡心源性死亡)0-5-10-15-20-25-30-35相對危險度%中風(fēng)心源性死亡非致死性心?？偹劳?2%*26%*20%*16% HOPE Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.CABG/PTCA

16、新發(fā)糖尿病糖尿病并發(fā)癥心 衰心絞痛惡化15%*11% 0-5-10-15-20-25-30-35%34% 16% 23% P HOPE Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.心梗0-10-20-30-4033%37%24%中風(fēng)心血管死亡顯性腎病危險性減少(%)22%平均白蛋白肌酐比值撫慰劑ACEI年HOPE Strdy Investigators. Lancet. 2000;355:253-259一級終點(diǎn)0-10-20-30-4022%19%33%24%25% 25%20%21%中風(fēng)心源性死亡非致死性心梗% 相對危險性減少*Interact

17、ion P values年齡75年齡 75Data on file. McMaster University.2002.80604020036AllPlaceboACEI4032556446心血管疾病/心梗/中風(fēng)40302010016心血管原因的死亡18142837Events (per 1000 pt-yrs)605040302010025心梗2822404834605040302010025總死亡2724435732Mann H. Ann Int Med; 2001病例數(shù)撫慰劑組事件發(fā)生率特征降脂藥 -降脂藥 +阿斯匹林 -阿斯匹林+-阻滯劑 -阻滯劑 +66392658248466135

18、6243673ACEI有益ACEI無益RR (95% CI)Dagenais GR. et al. Circutation. 2001:104:522-526.一級預(yù)防一級預(yù)防二級預(yù)防二級預(yù)防阿司匹林阿司匹林ACEI 受體阻滯劑受體阻滯劑 一級預(yù)防一級預(yù)防降脂降脂降壓降壓戒煙戒煙控制糖尿病控制糖尿病 根底預(yù)防根底預(yù)防二級預(yù)防更加迫切，本錢效益比大于一級預(yù)防二級預(yù)防更加迫切，本錢效益比大于一級預(yù)防危險因素危險因素高血壓高血壓糖尿病糖尿病組織損傷組織損傷(冠心病等冠心病等)重構(gòu)重構(gòu)終末期病變終末期病變死亡死亡Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:124

19、4-1263.血管緊張素血管緊張素 II血管功能障礙血管功能障礙血管病變血管病變靶器官功能異常靶器官功能異常(心衰、腎衰心衰、腎衰)氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激/內(nèi)皮功能障礙內(nèi)皮功能障礙 靶器官損害靶器官損害同時使用上述同時使用上述4種藥物，可使總的危險性減少種藥物，可使總的危險性減少70%Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 3):537-46.27%22%USACanada140/90 mm Hg6%24%EnglandFrance4.1%china35-7435-74歲人群歲人群高血壓患者血壓控制率高血壓患者血壓控制率: 8.1%: 8.1%高血壓

20、患病率：高血壓患病率：27.2%27.2%高血壓患者服藥率：高血壓患者服藥率：28.2%28.2%高血壓患者知曉率：高血壓患者知曉率：44.7%44.7%35-7435-74歲人群歲人群2001年中國心血管健康多中心合作研究20212021年高血壓指南年高血壓指南 檢查病人、危險評估，進(jìn)行臨床判斷檢查病人、危險評估，進(jìn)行臨床判斷 低危低危 觀察數(shù)觀察數(shù)月月，再決定治療，再決定治療 中危中危 如病情允許，先觀察血壓及危險因素數(shù)如病情允許，先觀察血壓及危險因素數(shù)周周 由由醫(yī)生決定醫(yī)生決定何時開始藥物治療何時開始藥物治療 高危、很高危高危、很高危 立即藥物治療立即藥物治療 所有患者均全程進(jìn)行生活方式

21、治療所有患者均全程進(jìn)行生活方式治療 20212021年高血壓指南年高血壓指南 2021 2021年高血壓治療指南年高血壓治療指南 六類藥六類藥 ： 利尿劑利尿劑 B-B-受體阻滯劑受體阻滯劑 CCBCCB ACEI ACEI ARB ARB a- a-受體阻滯劑受體阻滯劑 兩種治療方式：兩種治療方式： 處方臨時聯(lián)合處方臨時聯(lián)合 固定復(fù)方制劑固定復(fù)方制劑 有效降低血壓可降低主要心血管事件發(fā)生率。有效降低血壓可降低主要心血管事件發(fā)生率。DBPDBP降至降至83mmHg83mmHg，SDPSDP降至降至138mmHg138mmHg，能最大程度地減少主，能最大程度地減少主要心血管事件的發(fā)生。要心血管事

22、件的發(fā)生。血壓下降低于上述水平也是平安的。血壓下降低于上述水平也是平安的。在缺血性心臟病患者中各目標(biāo)血壓組與主要心血管事件之在缺血性心臟病患者中各目標(biāo)血壓組與主要心血管事件之間沒有發(fā)現(xiàn)間沒有發(fā)現(xiàn)“ J“ J型關(guān)系。型關(guān)系。對合并糖尿病的高血壓患者來說，顯著降壓利益更大。對合并糖尿病的高血壓患者來說，顯著降壓利益更大。HOTHOT研究的主要結(jié)果適用于不同年齡的男性和女性。研究的主要結(jié)果適用于不同年齡的男性和女性。 在在WHO/ISHWHO/ISH及中國高血壓治療指南中，及中國高血壓治療指南中，CCBsCCBs除可用于一般高血壓患者外，被推薦用于除可用于一般高血壓患者外，被推薦用于v高血壓伴心絞痛

23、高血壓伴心絞痛v 周圍血管病周圍血管病v 老年及收縮期高血壓老年及收縮期高血壓v 糖耐量降低者糖耐量降低者 BMJ 324:7186, 2002本研究共回憶分析：本研究共回憶分析：287項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，包括135,000例抗血小板治療與對照組比較的患者和例抗血小板治療與對照組比較的患者和77,000例不同抗血小板治療方案比較的患者。例不同抗血小板治療方案比較的患者。主要的研究終點(diǎn)：主要的研究終點(diǎn)：“嚴(yán)重血管事件：非致死性嚴(yán)重血管事件：非致死性心肌梗死，非致死性中風(fēng)及血管性死亡。心肌梗死，非致死性中風(fēng)及血管性死亡。 每治療每治療1000例患者例患者所獲益處所獲益處(SE):1

24、3.5%10.4%17.8%8.2%8.1%21.4%14.2%17.0%9.1%10.2%0%10%20%先前MI急性MI先前中風(fēng)/TIA急性中風(fēng)其他高危因素A 抗血小板治療C 對照平均治療時間:27 m36(5) 1m38(5)29 m36(6)0.7 m9(3)22 m22(3)P值:BMJ 324:7186, 2002調(diào)整后的血管事件百分比% 4719 984(4.7%) 799 9 984(8.0%) 914 9 984(9.2%) 939 10 022(9.4%) 654 10 022(6.5%) 1 035 10 022(10.3%)0%5%10%非致死性再次梗死血管性 死亡每治

25、療1000例患者所獲益處(SE):2P12 (5)18 (3)14 (4)任何原因所致死亡 BMJ 324:7186, 2002 抗血小板治療(平均治療2年) 對照調(diào)整后的血管事件百分比% 95 9 534(1.0%) 883 9 658(9.1%) 886 9 658(9.2%) 1104 9644(11.4%) 215 9 521(2.3%) 1 112 9 644(11.5%)0%5%10%非致死性再次梗死血管性 死亡 抗血小板治療(平均1個月) 對照每治療1000例患者所獲益處(SE):2P24 (4)13 (2)23 (4)任何原因所致死亡BMJ 324:7186, 2002調(diào)整后的

26、血管事件百分比%Juul-Mller S, et al., for the SAPAT Group. Lancet 1992;340:1421526 %22%25 %39 %34 %01020304050 嚴(yán)重的血管性事件嚴(yán)重的血管性事件發(fā)病率的降低發(fā)病率的降低%致死性致死性MI非致死性非致死性 MI血管性血管性死亡死亡所有原因所有原因 死亡死亡腦卒中腦卒中ASA=75毫克毫克N=2,035Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186.ASA dose%比值下降比值下降5001500 mg /天天160325 mg /天

27、天75150 mg /天天 75 mg /天天任何阿司匹林劑量任何阿司匹林劑量23% 2(p 0.0001)對照更好對照更好阿司匹林更好阿司匹林更好 降低穩(wěn)定型心絞痛患者心腦血管事件的發(fā)生降低穩(wěn)定型心絞痛患者心腦血管事件的發(fā)生 降低急性冠脈綜合征患者心肌梗死和死亡的發(fā)生降低急性冠脈綜合征患者心肌梗死和死亡的發(fā)生 降低陳舊性心肌梗死患者再梗死和死亡的發(fā)生降低陳舊性心肌梗死患者再梗死和死亡的發(fā)生 降低急性心肌梗死患者再梗死和死亡的發(fā)生降低急性心肌梗死患者再梗死和死亡的發(fā)生 阿司匹林在心血管疾病二級預(yù)防中阿司匹林在心血管疾病二級預(yù)防中plavix+ASA: ASAACS患者持續(xù)服用氯吡格雷9-12個

28、月能使缺血性事件相對危險降低達(dá)20 (p=0.00009)plavix+ASA: ASA波立維的長期治療波立維的長期治療1年可以顯著年可以顯著地減少地減少PCI病人的死亡，心梗和中風(fēng)病人的死亡，心梗和中風(fēng) (RRR 27%, p= 0.02)CAPRIE CREDO動脈粥樣硬化疾病患者長期服用波立維1-3年比阿司林更能有效降低缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的相對危險性達(dá)8.7%plavix: ASA12,562名患者，從隨機(jī)分組到負(fù)荷劑量給藥名患者，從隨機(jī)分組到負(fù)荷劑量給藥氯吡格雷氯吡格雷300mg/75 mg/天天+ ASA75-325 mg與單用與單用ASA比較比較11.8%9.5%11

29、.4%9.3%5.4%4.3%30 天累積風(fēng)險率累積風(fēng)險率隨訪月數(shù)隨訪月數(shù)早期治療早期治療長期治療長期治療02468第第29天到天到365天死亡、天死亡、MI或腦卒中或腦卒中 %3090150210270330隨機(jī)分組后天數(shù)隨機(jī)分組后天數(shù)氯吡格雷氯吡格雷 + ASA 3.3%撫慰劑撫慰劑 + ASA 5.2%p=0.04 氯吡格雷連續(xù)治療超過氯吡格雷連續(xù)治療超過 28天，與死亡、天，與死亡、MI和和 腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)增加腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)增加 37.4 % RRR 相關(guān)相關(guān)Bhatt DL. Oral presentation at ACC 2006.Bhatt DL. Oral presentation at ACC 2006.三有效：有效藥物、有效劑量、有效療程三有效：有效藥物、有效劑量、有效療程OTC, 適用于適用于