心力衰竭及其CRT治療的病理生理學

1、心力衰竭及其CRT治療的病理生理學 第一節(jié) 概述 慢性心力衰竭（chronic heart failure ，CHF） 是上個世紀遺留下來的心臟病學亟待解決的難題之一。在過去的十年中，隨著各種新技術的應用及指南的規(guī)范化實施，大多數(shù)心血管病患病率及病死率均明顯下降，而心力衰竭的狀況卻不容樂觀，患病率及病死率逐年增加。據(jù)國外資料，慢性心力衰竭在整體人群中的發(fā)病率為1%2%。在美國，每年有55萬人新發(fā)生慢性心力衰竭，總的慢性心力衰竭患者約有500萬。慢性心力衰竭已經(jīng)造成每年1 200萬1 500萬例次的臨床就診，過去十年美國每年以心力衰竭為主要或次要診斷的住院次數(shù)由55萬次增加到90萬次，總住院天數(shù)

2、達到650萬天。全世界每年新發(fā)生慢性心力衰竭的患者約200萬，總患者達2 240萬人，過去十年中每年以心力衰竭為主要或次要診斷的住院次數(shù)由1 700萬次增加到2 600萬次。CHF是一種常見的老年性疾病，大約每增長十歲發(fā)病率增長一倍，在65歲以上的老人中發(fā)生率約6%10%。它不僅嚴重影響患者的生活和工作，耗費了巨大的醫(yī)療資源，并且有很高的病死率。穩(wěn)定的慢性心力衰竭患者年死亡率為10%，而約1/3新發(fā)的心力衰竭患者死于診斷后的半年內，5年死亡率高達50%70%，全世界每年死于心力衰竭的患者有30萬人。診斷時紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級不同，病死率明顯不同，NYHA II級患者年死亡率為5

3、%15%, 其中50%80%死于心臟性猝死，NYHA III 級死亡率升高至20%50%，猝死者占20%50%，NYHA IV級心衰死亡率超過50%，5%30%死于猝死。我國尚沒有確切的CHF流行病學資料，但從我國人口數(shù)量和醫(yī)療現(xiàn)狀推算，加上我國已進入老齡化社會，我國CHF的病例數(shù)肯定是相當驚人的。據(jù)全國50家醫(yī)院的住院病例調查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，但病死率卻占40%，五年存活率與惡性腫瘤相仿。上個世紀血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和受體阻滯劑的臨床應用成為CHF藥物治療的里程碑，大大改善了CHF的預后。CHF患者平均要接受6種藥物的處方，

4、但僅僅10%的患者能完全依從醫(yī)囑，約有三分之一的患者從未接受藥物治療。即使接受最積極的藥物治療，CHF的病死率仍然很高，因此嘗試非藥物治療CHF代表了一個新的發(fā)展方向，例如細胞療法、基因治療、左室輔助裝置等，其中心臟再同步治療（Cardiac Resynchronization Therapy, CRT）即左心室或雙心室起搏治療已被證實不僅能改善心衰患者運動耐量及生活質量而且能延長生存，逆轉心肌重塑。2002年美國心臟病學院/美國心臟協(xié)會/北美起搏和電生理學會（ACC/AHA/NASPE）制定的起搏器指南中建議，對于已經(jīng)接受理想的藥物治療而臨床癥狀仍未改善，擴張性心肌病或缺血性心肌病，同時QR

5、S130ms，左室舒張末徑55mm，左室射血分數(shù)35%的NYHA（New York Heart Association，紐約心臟病協(xié)會）分級III級或IV級心衰患者歸入CRT治療的IIa類指征，而今年的歐洲心臟病協(xié)會（ESC）和ACC/AHA/NASPE指南已把CRT列入改善慢性心力衰竭患者癥狀，降低住院率，改善病死率的I類適應證。然而并非所有心衰患者都能從CRT中獲益，其治療的有效性與其作用機制相關。第一節(jié) 慢性心力衰竭的病理生理學1 心力衰竭的定義心力衰竭通常被定義為心臟泵血量不足而不能滿足各系統(tǒng)和器官需要并產(chǎn)生的一組臨床綜合征?，F(xiàn)在我們知道，CHF有非常復雜的病因和病理生理基礎，它被更廣

6、義地定義為由于心臟結構和功能異常發(fā)生的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為靜息或勞力時出現(xiàn)疲勞、乏力、呼吸困難及浮腫等。2 慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的機制2.1 短期代償機制 心力衰竭發(fā)生后短期內代償機制主要包括三個方面：（1）Frank-Staling機制：即增加循環(huán)和回心血量，心室舒張末容積增加，通過增加心臟前負荷來增加心肌收縮力和排血量，提高心臟作功量（2）神經(jīng)內分泌和細胞因子激活：如交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）激活，釋放去甲腎上腺素以增強心臟收縮力；腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）激活，血管收縮和水鈉潴留以維持血壓和重要臟器血液灌注（3）心肌重塑伴或不伴心腔擴大：前面兩個代償機制在心力衰竭發(fā)生后數(shù)分鐘或

7、數(shù)小時即開始，維持心臟功能接近正常，而心肌重塑在長期代償血液動力負荷過程中發(fā)揮重要作用。心力衰竭發(fā)生后短期代償機制是機體的適應性變化，是有益的。2.2 慢性心肌重塑 各種病因的損傷持續(xù)作用會逐漸改變心臟的形狀、大小、重量，即發(fā)生慢性心肌重塑。目前已明確，導致慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展的基本機制是心室重塑。心室重塑是由于一系列復雜的分子和細胞機制導致心肌結構、功能和表型的變化。包括：心肌細胞肥大、凋亡，收縮蛋白胚胎基因的再表達，調鈣蛋白及細胞骨架蛋白質的改變，心肌能量代謝異常，以及細胞外基質量和組成變化、纖維組織增生替代凋亡心肌細胞等。臨床表現(xiàn)為心肌質量、心室容量的增加和心室形態(tài)的改變，主要有兩種方

8、式由壓力負荷過重引起的心室向心性肥厚；由容量負荷過重引起的離心性肥厚及心腔擴大。2.3 神經(jīng)內分泌、自分泌和旁分泌調節(jié) 慢性心力衰竭患者交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）處于過度激活狀態(tài)，其中神經(jīng)體液因子扮演著重要角色，慢性心力衰竭患者循環(huán)和組織中均可以發(fā)現(xiàn)升高的細胞因子和神經(jīng)遞質，主要有去甲腎上腺素、血管緊張素、醛固酮、加壓素、內皮素、肽類生長因子（如成纖維細胞生長因子等）、炎癥細胞因子（如腫瘤壞死因子、白細胞介素）等。在CHF的初期，無癥狀的心功能降低的患者中神經(jīng)內分泌的活化就開始發(fā)生了，早期和適度調控的神經(jīng)內分泌活化是心臟為了適應心力衰竭時血液動力學變化和保護

9、重要臟器的良性適應性過程，但隨著心力衰竭病程進展而過度增強，過度釋放神經(jīng)體液因子，尤其是兒茶酚胺類物質濃度升高使全身動脈收縮壓力升高，左心后負荷增加，引起心臟和血管重塑；同時大量兒茶酚胺類物質又使心肌代謝增加，心率加快，心肌耗氧量增加，進一步加重心臟負荷和重塑，最終心臟明顯擴大，導致心力衰竭。這就成為了一種惡性循環(huán)。兒茶酚胺類物質等不僅對血液動力學產(chǎn)生損害，而且對心肌細胞產(chǎn)生長期毒害作用，使衰竭心肌受體下調失去腎上腺能的支持。隨著上個世紀后期對上述SNS、RAS作用的認識，人們對慢性心力衰竭的治療有了徹底的更新。過去通過使用正性肌力作用藥物，尤其是擬腎上腺素能的藥物增加心臟收縮力糾正CHF，結

10、果使SNS、RAS系統(tǒng)進一步激活，加速了惡性循環(huán)，CHF的病死率反而升高。80年代出現(xiàn)了血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），進而出現(xiàn)了血管緊張素受體拮抗劑（ARB），隨后對過去認為是禁忌的受體拮抗劑重新評估，以及安體舒通作為醛固酮拮抗劑的使用，有效的拮抗了SNS、RAS及過度激活的神經(jīng)體液因子，阻斷了慢性心力衰竭的惡性循環(huán)鏈。大量的循證醫(yī)學證據(jù)表明，只有這些拮抗SNS、RAS及過度激活的神經(jīng)體液因子的治療才能改善CHF患者的預后，降低病死率。第二節(jié) 慢性心力衰竭心電-機械失同步化近年來對心臟電生理和起搏器技術研究進展發(fā)現(xiàn)，心電-機械失同步化在慢性心力衰竭中同樣扮演著重要的角色，也是CRT治療慢

11、性心力衰竭的主要機制。慢性心力衰竭患者心肌發(fā)生重塑，顯微鏡下可以發(fā)現(xiàn)心肌細胞凋亡，為纖維組織替代，甚至累及心臟傳導系統(tǒng)。電傳導在纖維組織中的傳導速度遠慢于正常心肌纖維，心臟擴大及各種心臟傳導系統(tǒng)傳導阻滯，造成心臟的正常泵功能不協(xié)調運轉，降低心臟的工作效率，換言之即心臟失同步化。心臟失同步分為心電失同步及機械失同步。心力衰竭患者可以表現(xiàn)出各種傳導阻滯，包括心房內（間）、心室內（間）或房室阻滯。1 心室內（間）傳導阻滯和激動延遲1.1 激動延遲的預后價值Wilensky等觀察了擴張性心肌病患者死亡前的心電圖變化，82%有明顯的心室內傳導障礙，38%的患者有完全性束支阻滯，主要是左束支阻滯（29%）

12、。Lamp等報道，在充血性心力衰竭的晚期，大約50%患者伴左束支阻滯，QRS時限120ms。心室激動延遲在心力衰竭的心電機械失同步化中最為重要，分為兩種情況：心室間傳導延遲，通常是由于左束支阻滯；心室內傳導延遲，即左室側壁激動晚于間隔。QRS時限是心力衰竭預后不良的獨立危險因素，在最近一項對5000余例患者的分析發(fā)現(xiàn)，用年齡、基礎心臟病因、心力衰竭嚴重程度及藥物治療方案校正后，LBBB仍然是CHF病死率和猝死的獨立危險因素，預示60%70%的風險升高。正常人群中心室內傳導阻滯發(fā)生率約為15%，在中重度心力衰竭患者中可高于30%。在VEST 研究中，Gottipaty等發(fā)現(xiàn)QRS時限200 ms

13、病死相對危險系數(shù)是窄QRS的五倍（圖46-1）。圖46-1 QRS時限和累計生存率的關系1.2 激動延遲的血液動力學影響由于左束支先從間隔發(fā)出，正常心臟左心室面比右側略早激動510ms，或基本同步激動，左右心室同步球形收縮將血液主動向主動脈和肺動脈排出。在左束支阻滯時，竇性或室上性激動經(jīng)過房室傳導生理性延遲后，經(jīng)希氏束首先傳至右束支、浦肯野氏纖維，激動右心室，然后通過右心普肯野氏纖維及心肌間電激動傳導，依次激動室間隔、左心系統(tǒng)，最后激動部位常常是左室側壁、側后壁及乳頭肌。通常右心室和室間隔收縮基本是同步的。當電激動延遲傳導并激動左心室時，室間隔已經(jīng)收縮完畢，喪失了對左室射血的支持作用，使原有嚴

14、重病變的左心室失去了協(xié)調的球形收縮，進一步使心臟功能下降。在收縮晚期左心室側壁收縮，左心室內壓力迅速上升，室間隔受壓力負荷影響向右心室側膨出，即矛盾運動（圖46-2），血液在左心室內形成分流從而減少前向射血。從容量壓力曲線可以看出這種血液動力學的變化，收縮不同步使得容量壓力曲線環(huán)右移，面積縮小(圖46-3)。此外，收縮晚期先激動區(qū)域已經(jīng)舒張，晚激動區(qū)域收縮產(chǎn)生的張力使先激動區(qū)域心肌橋聯(lián)分離，進一步減少收縮力量。收縮的不均一導致復極和舒張的延遲和不均一。心室的充盈三分之二是在舒張早期完成的，而心房主動收縮充盈心室只占三分之一。CHF患者舒張的延遲使得被動充盈和心房收縮幾乎同時發(fā)生，超聲心動圖上代

15、表左心房收縮的A峰和代表左心室舒張期快速充盈的E峰融合在一起，左心室充盈時間縮短，左心室充盈減少。這種失同步化還使額外的能量消耗在心室內分流和無效射血中，先激動的室間隔收縮發(fā)生在心室壓力較低時，能量消耗卻不能有效驅動血液射向主動脈，后收縮的左室側壁收縮時左心室壓力升高，能量卻消耗在對已經(jīng)舒張的間隔的牽拉而非射血。圖46-2 心室傳導延遲時室間隔與左室側壁心肌呈矛盾運動（虛線）圖46-3 心室傳導延遲時壓力容量曲線環(huán)面積縮小并右移舒張期二尖瓣返流是左心室失同步的重要特征。在左束支阻滯時，乳頭肌收縮延遲，二尖瓣關閉的質量和效率下降，產(chǎn)生不同程度的二尖瓣返流。慢性心力衰竭晚期，絕大多數(shù)患者存在二尖瓣

16、返流。二尖瓣返流產(chǎn)生無效射血，增加左心房和肺靜脈壓力，引起肺淤血，產(chǎn)生呼吸困難和活動耐量下降等臨床表現(xiàn)。傳統(tǒng)觀念認為這種二尖瓣返流屬于二尖瓣相對關閉不全，是因為心力衰竭后心室增大，二尖瓣環(huán)擴大，引起相對關閉不全?，F(xiàn)在越來越多的證據(jù)不支持這一理論。二尖瓣環(huán)為致密纖維組織不易拉伸，瓣葉面積遠大于瓣口面積，超聲心動圖測定結果多為大心腔小開口。目前觀點認為心力衰竭患者二尖瓣返流與房室傳導延遲和乳頭肌功能不全相關。由于左心室側壁和乳頭肌延遲收縮，收縮早期二尖瓣不能及時有效關閉，引起二尖瓣返流和無效射血。2 房室阻滯 房室阻滯在慢性心力衰竭中發(fā)生率僅次于心室間（內）傳導阻滯，約有30%50%的患者存在房室

17、阻滯。PR間期與心力衰竭嚴重程度相關，心功能NYHA分級增加，PR間期逐漸延長。在對一組34例尸檢證實為擴張性心肌病的心電圖演變的分析中，Wilensky等發(fā)現(xiàn)PR間期由初時的180ms，經(jīng)2.9年的隨訪逐漸延長至210ms（P0.001）。正常心臟房室傳導存在生理性房室延遲，確保心房在心室舒張晚期收縮，提供20%30%的心輸出量。心力衰竭患者AV間期或PR間期延長后，阻滯程度不同使心房收縮發(fā)生在心室舒張的中期或早期，喪失了對心室充盈的輔助泵功能，并使充盈時間明顯縮短，充盈減少，而這20%30%的心輸出量對于心力衰竭患者尤為重要。此時超聲心動圖上的表現(xiàn)為二尖瓣A峰和E峰融合。當運動心率增快時，

18、因射血時間相對固定，心室充盈時間進一步縮短，加上心室快速充盈不良，可導致患者運動耐量下降。心房對心室充盈減少降低了心室的前負荷，使心室肌收縮力同時下降。如AV間期過度延長，心電圖上表現(xiàn)為嚴重的度房室阻滯，PR間期大于300ms時，房室激動順序喪失，可引起心悸、氣短、面紅、頭暈、冷汗、低血壓等癥狀，類似起搏器綜合癥，此時也是植入起搏器的a 類適應證。 在正常傳導的心臟，舒張末期心房收縮后隨即心室收縮，心室內壓力迅速升高超過心房壓力，二尖瓣受壓力作用關閉防止血液向左心房內返流。當房室阻滯時，左心房收縮后開始舒張，心房壓力下降，而這時沖動尚未傳導至左心室，左心室處于舒張晚期，壓力的上升程度不足以有效

19、地關閉二尖瓣。由于舒張晚期二尖瓣的提前關閉的不完全和心房壓力過早下降，導致舒張期二尖瓣不同程度返流，進一步影響心功能。如前所述，在嚴重的心力衰竭患者中，即使AV間期或PR間期在正常的范圍內，仍然可以出現(xiàn)異常的舒張相，產(chǎn)生和房室阻滯相同的血液動力學改變，機理可能與同時存在的心室間（內）傳導阻滯有關，稱為隱匿性PR間期延長綜合癥。CRT除了使左心室收縮同步以外，還可以通過優(yōu)化AV間期，校正異常的血液動力學障礙，房室順序起搏對血液動力學的影響明顯要比心室起搏優(yōu)越。優(yōu)化的AV間期可以增加左室舒張末心肌纖維張力，根據(jù)Frank-Starling定律，加強了收縮末期心肌纖維縮短，從而提高每搏輸出量。通過有

20、創(chuàng)和無創(chuàng)的檢查均發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化的AV間期同單純心室起搏相比可以增加舒張末壓力，平均動脈壓力和收縮壓，而不增加平均肺靜脈壓力，并且降低右房壓和肺毛細血管楔壓，最終會提高心輸出量約1053。Nishimura 及其同事觀察了15例嚴重心功能障礙的患者，根據(jù)心導管監(jiān)測發(fā)現(xiàn)左心室收縮曲線上升支起自左心室舒張壓力曲線頂點時為最佳AV延遲（6080ms），AV間期過長或過短均能引起心功能下降，最佳AV間期以VDD模式起搏時全部舒張期二尖瓣返流消失，左心室充盈時間延長，左心室舒張末壓提高，心排血量明顯增加。而Navinder等把CRT治療的心力衰竭患者分成兩組，一組通過超聲技術調整最佳AV間期，另一組則根據(jù)經(jīng)驗

21、把AV間期設為120ms，結果發(fā)現(xiàn)心臟超聲指導下個體化AV優(yōu)化可以提高即刻和3個月時的心功能和生活質量評分。3 房內和/或房間阻滯在嚴重心力衰竭患者中，心室收縮和舒張功能受損，心房負荷加重，心房增大，這種心房肌重塑最終導致心房電重塑。心力衰竭是各種房性心律失常，特別是心房顫動的主要病因之一?？焖俜啃孕穆墒СＪ剐姆枯o助泵功能喪失，損害心功能。心房內或心房間的傳導阻滯也并非少見。正常情況下竇性電沖動先激動右心房，在右心房內傳導時間約為50ms。右心房電沖動主要經(jīng)過前結間束的Bachman肌束傳導至左心房，心房間的傳導時間為6070ms。當右心房電沖動經(jīng)Bachman肌束傳導至左心房的傳導明顯延緩時

22、，稱為房內/間傳導阻滯（intraatrial/interatrial conduction block，IACB），許多學者認為Bachman束的損害是IACB的病理基礎，僅當心房肌出現(xiàn)廣泛而嚴重的病變時才會發(fā)生，阻滯的部位以左心房多見。IACD在一般人群中發(fā)生率僅為1%，隨年齡的增長及器質性心臟病發(fā)生率增高，約90%IACD患者有不同程度的器質性心臟病，83%患者左心房擴大（55mm）。竇性心率時房內/間傳導阻滯患者，右房至左房傳導時間為120180ms（平均150ms），右心房起搏時150240ms（平均200ms）。超聲心動圖上表現(xiàn)為A波振幅降低，持續(xù)時限短而且延遲發(fā)生。體表心電圖診斷

23、標準為：P波時限延長，120ms；I導聯(lián)出現(xiàn)切跡，雙峰間距40ms，、導聯(lián)P波呈正負雙向，可出現(xiàn)等電位線。在電生理檢查中左右房間傳導時間100ms。IACD與房性心律時常的發(fā)生密切相關，有半數(shù)患者伴有陣發(fā)性心房顫動或心房撲動史，40%有房性早搏及房性心動過速史。IACD對血液動力學也有一定影響，左心房激動延遲，使左心房室收縮順序喪失，甚至左心房和左心室同時收縮，左心房喪失了對左心室的充盈作用，左心房收縮時二尖瓣關閉導致心房肺靜脈血液反向流動產(chǎn)生上述起搏器綜合征癥狀。廣義的心臟同步化起搏治療包括雙心房起搏可改善心房內和心房間的傳導障礙，使各個心腔均能協(xié)調工作。CRT同DDD起搏器一樣，通過心房起

24、搏可以使房性心律失常，尤其是心房顫動發(fā)生率下降，保證心衰患者心房對心功能的作用。此外，心房是產(chǎn)生如心房利鈉肽等神經(jīng)內分泌激素的部位，過度的心房牽張可以激活神經(jīng)-體液因子，加重心力衰竭的惡性循環(huán)。4 竇房結功能障礙 慢性心力衰竭的病因常常也會造成竇房結功能障礙，如冠心病、風濕性心臟病等。盡管沒有確切的流行病學資料，CHF患者竇房結功能障礙發(fā)生率肯定高于一般人群。心率儲備是心臟功能的主要儲備能力之一，可以根據(jù)身體的需要增加數(shù)倍的心輸出量。機體依靠增加每搏輸出量僅能使心排血量增加25%30%，而依靠心率加快則可使心排血量增加35倍。慢性心力衰竭患者由于心臟收縮能力已經(jīng)嚴重受損，如果竇房結功能出現(xiàn)障礙

25、，會出現(xiàn)活動耐量進一步下降，使心功能進一步惡化。有些患者靜息時心率并不慢，而在活動后心率的增加不能適應機體活動的需要，即變時功能不全。有試驗表明，慢性心力衰竭患者的代謝-變時性斜率降低，即變時性低于正常人。老年人活動量較低，但日?；顒蛹葱枰獎佑酶嗟男穆蕛洌孕牧λソ叨喟l(fā)生于65歲以上的老年人，竇房結變時性在慢性心力衰竭患者中更為重要。此外，由于腎上腺素能受體阻滯劑在CHF治療中日益廣泛的使用，這一問題更為突出。由于受體阻滯劑的負性變時作用，竇房結功能不全限制了受體阻滯劑在慢性心力衰竭患者的使用，受體阻滯劑的作用與劑量相關，只有盡可能用到治療指南推薦的靶劑量才能獲得最大益處。受體阻滯劑可

26、以損害變時性反應，在極量運動中對峰值心率的影響是呈劑量相關的，當受體阻滯劑用到最大劑量時運動后心率很少能超過115次。CRT特別是帶頻率適應功能的起搏器可以糾正竇房結功能障礙，恢復變時性反應，改善心功能，增加慢性心力衰竭患者活動耐量，并確保受體阻滯劑的正常應用。在對50例CRT治療的慢性心力衰竭患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，靜息心率從植入前的7612 次/分顯著降至7212 beats/min，（p0.05）, 而運動中的最大心率從植入前11920顯著增加至12524次/分，(p 0.05)，變時功能不全患者比例從50%減少至34.7%，其機理尚不清楚，作者推論可能是由于心室感覺神經(jīng)受體的壓力減輕或

27、心室充盈功能改善所致。第三節(jié) CRT治療慢性心力衰竭機制心臟再同步治療（Cardiac Resynchronization Therapy CRT），通常是指心房同步的雙心室起搏治療慢性心力衰竭。2001年從研究進入臨床實踐，2002年的成為AHA/ACC/NASPE制定的起搏器指南中治療CHF的IIa類指征。當前的一些研究熱點，如雙心房起搏、多部位起搏治療房性心律失常從廣義上講也是使心臟同步化的治療。本章主要講述雙心室起搏治療慢性心力衰竭的機制，當然目前的CRT通常會植入心房電極以確保房室同步。CRT的主要作用在于通過雙心室起搏糾正室間或心室內的不同步，增加心室排空和充盈；以及通過優(yōu)化房室傳

28、導，增加心室充盈時間，減少二尖瓣返流，提高射血分數(shù)。1 CRT對急性血流動力學影響心室再同步起搏治療后，置于左心室電極可以按照設置提前激動左心室最為延遲收縮的部位，通常為左心室側壁或后側壁，使室間隔和左心室游離壁同步球形收縮，恢復室間隔對左心室收縮的支持作用，左心室壓力上升速率加快，縮短左心室等容收縮時間，相應的增加了左心室的充盈時間，左心室充盈的增加相應增加了前負荷，提高心肌收縮力。通過程控AV或PV間期優(yōu)化房室傳導，提高心房收縮對心輸出量的作用，減少因為房室延遲造成的舒張期二尖瓣返流，增加前向射血和有效EF值，增加了心室充盈時間（圖46-46）。圖46-4 CRT起搏后迅速出現(xiàn)心電圖QRS

29、時限縮短，左室主動脈壓力dP/dT升高圖46-5 CRT起搏后超聲心動圖上融合的E峰和A峰分開，充盈時間延長圖46-6 CRT起搏后超聲心動圖上二尖瓣返流明顯減少2 CRT對心臟的慢性改善和逆轉心室重塑除了急性機械作用，CRT對心力衰竭還存在慢性作用，使CHF患者長時間受益。不同的心臟模型中證實電機械不同步導致異常的負荷和做功分布，會誘導改變心肌能量代謝、基因表達和蛋白合成。這些變化引起收縮和非收縮細胞重新分布，纖維化和細胞凋亡。試驗誘導的LBBB引起離心性肥厚改變，激酶和鈣調蛋白不均一合成，并且使血流再分布，長期負荷輕的區(qū)域血流低灌注。12這種電機械失同步化促進了心肌重塑進程。在已經(jīng)公布的一

30、些隨機、對照、嚴格控制的多中心研究，如PATH-CHF（Pacing Therapies for Congestive Heart Failure），MUSTIC（Multisite Stimulation Cardioyopathies），MIRACLE（Multicenter Insync Randomized Clinical Evaluation），COMPANION（Comparison of Medical Therapy，Pacing and Defibrillation in Chronic Heart Failure），MIRACLE ICD（Multicenter Insy

31、nc ICD Randomized Clinical Evaluation ）及CARE-HF（Cardiac Resynchronization-Heart Failure）試驗中，均顯示了比較一致的正性結果，所有這些試驗均證實了CRT顯著減少住院率，提高生活質量評分、改善NYHA分級、以及用6分鐘步行距離和運動峰值耗氧量（MVO2）反應的運動耐量，提高左室射血分數(shù)及降低左室舒張末和收縮末內徑，部分逆轉了左室重塑，且這種作用至少可持續(xù)6個月至1年。Yu 和同事評估了25例心功能NYHA分級 III 或 IV級的患者，所有患者基礎射血分數(shù)40%及QRS時限140ms，在雙心室起搏3個月和隨后停

32、止起搏4周內進行一系列測定。在CRT治療期間，心臟結構和功能進行性改善。在雙心室起搏3個月后，確實發(fā)現(xiàn)EF、dP/dt,、CI（心臟指數(shù)）顯著提高，左室收縮和舒張末內徑顯著減小。 然而當停止起搏后這種效益并不立即消失而是逐漸減弱。作者得出結論：雙心室起搏能逆轉心力衰竭的心室重塑，其中左心室機械性同步占主導作用。3 CRT減少心肌耗氧量如上述章節(jié)所述，慢性心力衰竭心臟失同步化使額外的能量消耗在心室內分流和無效射血中，降低了心肌的工作效率。CRT由于提高了各個心腔協(xié)調工作的效率，減少了室間隔反常運動和血液在心室的分流，減少二尖瓣返流和無效EF，提高了能量利用的效率。有研究表明，CRT可以降低心臟做

33、功和能量消耗的比值，降低磷酸肌酶和三磷酸腺苷（ATP）總量的比值。長期而論主要降低心肌耗氧量并能改善心臟功能的是受體阻滯劑，然而由于受體阻滯劑的負性肌力作用和負性變時作用，使受體阻滯劑的應用受到限制。絕大多數(shù)慢性心力衰竭患者對于受體阻滯劑只能逐漸適應，尤其伴有竇房結功能障礙的患者，受體阻滯劑很難加到CHF治療指南推薦的靶劑量，大大限制了受體阻滯劑治療慢性心力衰竭的有益作用。過慢的心率不僅使患者心臟儲備功能下降，甚至出現(xiàn)危險。CRT通過心房電極的起搏使患者能耐受最大劑量的受體阻滯劑，獲得最大的益處。需要強調的是，CRT同許多擬交感活性藥物如多巴酚丁胺、異丙腎上腺素等不同，后者在提高心臟功能同時增

34、加了心肌耗氧量。血管擴張藥物如硝普鈉雖然降低心肌耗氧量，其作用機制很大程度上與減低心室壁張力和后負荷有關。磷酸二酯酶抑制劑依諾昔酮能增加cAMP而擴張血管和增加心肌收縮，對每搏凈耗氧量的減少主要由于血管擴張作用。CRT提高心臟功能并不是通過降低心率及心臟負荷，它在提高心臟功能的同時并不增加心肌耗氧量，甚至中等程度降低心肌耗氧量，主要原因可能是由于降低延遲收縮的左室側壁張力（圖46-7）。圖46-7 CRT增加心臟收縮功能同時伴有氧耗量輕度減少，而多巴胺增加氧耗量4 CRT對慢性心力衰竭的神經(jīng)內分泌作用CRT可以改善心力衰竭導致的神經(jīng)內分泌紊亂。有證據(jù)表明長期心臟同步化治療會增加腦鈉肽等神經(jīng)激素

35、，并且能重建自主神經(jīng)平衡。Saxon等在 Vigor CHF 試驗中報道，在同步化起搏治療18周后62%的患者循環(huán)去甲腎上腺素水平下降了40%以上。在一項對28例心衰患者CRT治療的研究中發(fā)現(xiàn)，植入CRT 10個月后有明顯心功能改善的患者中腦鈉肽（Brain natriuretic peptide，BNP）顯著下降，而對CRT無反應的患者BNP反呈上升趨勢，證實CRT部分是通過對BNP的影響改善心功能。心臟功能下降會引起自主神經(jīng)系統(tǒng)失去平衡，交感神經(jīng)興奮而迷走神經(jīng)張力下降。臨床上通常用心率變異性（HRV）反應自主神經(jīng)張力，預測患病率和病死率。Adamson等對入選MIRACLE試驗中的50例心

36、衰患者進行研究，2個月隨訪發(fā)現(xiàn)CRT治療組比CRT關閉組心率變異性顯著增加，而循環(huán)中兒茶酚胺水平并沒有變化，表明CRT對HRV的影響主要是增加副交感神經(jīng)對心率的控制。 第四節(jié) 問題隨著CRT在治療機制上逐漸闡明，以及一些隨機、對照、嚴格控制的多中心研究，特別是COMPANION和CARE-HF試驗結果的公布，心臟再同步治療已被廣泛接受。然而，并非所有CRT治療的慢性心力衰竭患者都能從中獲益，尚需要回答的問題包括房顫患者是否適合CRT?早期心衰是否適合CRT？除左束支阻滯以外，右束支阻滯的心衰患者是否適合CRT？不同病因心衰患者是否同樣能在CRT中受益？深入認識這些狀態(tài)下的病理生理機制將有利于回

37、答這些問題。1 CRT對伴有心房顫動的慢性心力衰竭的作用在慢性心力衰竭患者中，大約1030的患者合并房顫。這部分患者是否適合CRT治療尚存在爭議，因為伴有心房顫動的慢性心力衰竭有其特殊的病理生理學機制。心房由于存在不規(guī)律顫動，喪失了對心室的主動充盈而使心臟輸出量減少了2030%，即喪失了輔助泵功能；房顫經(jīng)房室結快速下傳，心室率快速而不規(guī)則，增加心肌耗氧量，減少心室充盈，使原本功能受損的心臟進一步惡化；快速的心室反應可能加重心室內傳導延緩，使不同步加重；快速的心室反應使CRT心室電極不起搏，喪失了CRT同步化起搏的作用。盡管早期的研究結果支持房顫的心衰患者能從CRT獲益，目前判定左室的收縮不同步

38、的方法大多依靠超聲心動圖，由于房顫患者心律不穩(wěn)定、左室充盈時間變化較大，很難進行系統(tǒng)評價?，F(xiàn)在的一些CRT研究一般不包括房顫患者，或入選數(shù)量很少，因此現(xiàn)有的資料尚不足以定論，可喜的是這些少量研究似乎仍然為CRT在房顫心衰患者的治療提供了希望。 并且CRT起搏器的工藝和算法上的發(fā)展為CRT治療伴有房顫的心衰提供了技術支持，例如可以通過程控或自動模式轉換，將起搏方式轉換成VAT模式，最大可能進行雙心室起搏，發(fā)揮CRT的同步化作用，有些公司CRT產(chǎn)品可以設為右室電極感知左室或雙心室電極起搏，同樣保證了CRT在房顫時的同步化起搏。MUSTIC AF是單盲隨機交叉的比較房顫患者CRT療效的研究。遺憾的是

39、，由于退出率較高，最后只有37名患者完成研究。雖然在主要終點及次要終點均沒有統(tǒng)計學差異，但是在有效雙室起搏的患者中，運動耐量均顯著提高。并且84.6%的患者傾向于接受雙室起搏治療。因此雙室起搏似乎可以提高心功能III級的房顫患者的運動耐量。在一項即刻血流動力學研究中，把9名房顫合并房室阻滯的心衰患者中進行不同部位起搏，通過壓力容積分析發(fā)現(xiàn)，雙心室起搏后的dP/dt max顯著高于右心室起搏或單獨的左心室起搏, （983102 mm與81083, 92498, Hg/s，P0.05），并且能夠改善舒張功能。Molhek等比較房顫（n=30）及竇性心律（n=30）心衰患者的CRT反應，在6個月隨訪

40、時，房顫患者的心功能、6分鐘步行距離、生活質量、左室內徑及射血分數(shù)均獲改善。雖然房顫患者CRT后臨床狀況改善的百分比低于竇性心律組（64與80），但在將近2年的隨訪中，兩組的生存率沒有顯著性差異。最近Sutherland等的一項研究中比較了CRT對房顫與竇性心律患者的作用，入選的房顫患者中雙室起搏均大于90%。在接受CRT的心功能III級的患者中，房顫（n=31）與竇性心律（n=91）相比，兩組患者CRT后的臨床改善率類似，分別為87%與83%；但在竇律患者中，CRT后EF明顯提高，而房顫患者的EF僅輕度提高并沒有達到統(tǒng)計學意義。對于心功能IV級的患者，房顫患者中CRT后的臨床改善率則明顯低于

41、竇律患者（13%與73%，P0.01）。因此，心功能III級合并心動過緩的患者可能從CRT中獲益。但是在房顫患者中，盡管聯(lián)合藥物治療，仍有相當一部分病人存在比較快的心室反應。因此在這部分患者中，CRT后雙室起搏在總心率中所占的比例將影響CRT的效果。只有當患者大部分時間處在雙室起搏狀態(tài)下時，才能真正實現(xiàn)心臟再同步。有研究證實，在既往進行房室結消融植入右室起搏的慢性房顫的心衰患者中，將原有起搏器升級為雙心室起搏，可以改善患者的心臟功能NYHA分級，縮小左室收縮和舒張末內徑，提高射血分數(shù)，降低肺動脈壓力，減少二尖瓣返流。最近進行的PAVE（Post AV Nodal Ablation Evalua

42、tion）試驗中，前瞻性評價慢性房顫，房室結消融后起搏治療的長期效果。其中的亞組分析顯示，在雙室起搏（n=116）與右室起搏患者中（n=86），起搏治療的早期兩組的6分鐘步行距離均顯著增加。但在6個月時，右室起搏的患者開始出現(xiàn)運動耐量的下降。根據(jù)射血分數(shù)進行分層比較發(fā)現(xiàn)，在射血分數(shù)45%的患者中，雙室起搏優(yōu)于右室起搏，在EF35%的患者中，雙室起搏的獲益更大。而EF45%的患者中，右室起搏與雙室起搏類似。如果根據(jù)術前心功能分級進行分層研究，也顯示出類似的作用。在心功能I級的患者中，患者臨床狀況改善在雙室起搏與右室起搏間類似；而在心功能II-III級的患者中，雙室起搏患者運動耐量的提高則顯著優(yōu)于

43、右室起搏。因此，現(xiàn)有資料顯示，對于心功能I到III級的慢性房顫的心衰患者，當出現(xiàn)嚴重心動過緩（由于本身傳導系統(tǒng)疾患或為控制心室率而消融房室結）需要起搏治療時，采用雙心室起搏治療是合理的。而對于心功能IV級的患者，目前沒有充分證據(jù)證明CRT的作用，仍有待于進一步評估。而對于心衰的房顫患者，單純?yōu)榱酥委熜乃ザM行房室結消融，植入雙心室起搏時，仍應慎重考慮。2 CRT在窄QRS心力衰竭中的作用如上面所述，QRS時限一直被用做篩選適合CRT治療的重要標準，然而最新的研究對此提出了質疑。增寬的QRS提示心臟機械的不同步，早期CRT的研究顯示，QRS寬度一般與CRT后的即刻效果相關，因此QRS的寬度成為早

44、期篩選心衰病人接受CRT治療的主要指標。在較早的InSync及MUSTIC試驗中，心電圖的入選標準為QRS150ms，但隨后的試驗已經(jīng)逐漸降低QRS寬度的標準，最近的COMPANION及CARE-HF試驗已經(jīng)將心電圖QRS120ms作為入選標準。這樣的變化趨勢提示，QRS的寬度已經(jīng)不再作為判斷心衰患者是否存在心室失同步的唯一指標。在體表心電圖上，QRS的寬度包括整個心室的電活動。當存在左室的機械不同步時，如果右室快速激動，可以抵消一部分左室的延遲激動，因此在體表心電圖可以表現(xiàn)出正常范圍的QRS。另一方面，當患者存在彌漫的傳導延遲或主要為右室延遲時，體表出現(xiàn)寬的QRS，并不能夠說明患者一定存在左

45、室內的不同步。因此，單純的QRS寬度并不能精確反映出是否存在心室的機械不同步。Fauchier等對103例擴張性心肌病患者進行核素研究，經(jīng)過平均27月的隨訪發(fā)現(xiàn)，QRS寬度僅能反映室間不同步，單純QRS寬度并不能反映室內的不同步，而患者臨床心衰狀況加重及預后與室內不同步相關，而與室間不同步的相關性差。Yu等對112名心衰患者與88名正常人群通過組織多普勒超聲（TDI）對照研究發(fā)現(xiàn)，在窄QRS（QRS150ms作為預測患者臨床改善的指標時，其敏感性可以達到100%，而特異性僅13%，陽性預測值63%，準確度為65%，遠不如超聲心動圖。因此，QRS寬度只能作為初步篩選病人的參考指標，不能僅僅依靠Q

46、RS寬度來預測患者CRT后的反應，目前普遍認為組織多普勒超聲是最有前景的判斷心臟失同步化和CRT治療獲益的指標。3 CRT在右束支阻滯心衰中的作用目前的研究主要集中在LBBB對慢性心力衰竭患者心功能的影響和CRT對LBBB的作用機制，而對于右束支阻滯（RBBB）研究甚少。在慢性心力衰竭患者中約有10%體表心電圖上表現(xiàn)為RBBB。最新的研究結果表明，RBBB和LBBB一樣，也是預示心衰患者病死率的重要指標。Fantoni等使用三維標測系統(tǒng)監(jiān)測，對連續(xù)入選的100名CHF患者進行右室和左室起搏研究，其中有RBBB者6例，LBBB者94例。結果發(fā)現(xiàn)伴有RBBB患者血液動力學顯著差于伴有LBBB者，左

47、心室激動延遲在二者是一樣的，RBBB患者右側傳導延遲更為顯著。這種RBBB對心臟電生理影響為CRT治療伴有RBBB的心力衰竭提供了合理性。當把MIRACLE試驗中入選的患者按照體表心電圖顯示的阻滯類型重新分組進行分析，發(fā)現(xiàn)CRT治療顯著提高伴有RBBB心衰患者心功能NYHA分級，提高運動時間和峰值耗氧量，為CRT治療伴有RBBB的心衰提供了循證醫(yī)學證據(jù)，值得指出的是，所研究RBBB患者幾乎都伴左前或左后束支傳導障礙，提示這些患者同時伴有左心室收縮不協(xié)調，這也可能是為什么RBBB心衰患者獲益于CRT的原因。4 CRT在不同病因心力衰竭中的作用由于風濕性心臟病發(fā)病率逐漸減少，冠心病和擴張性心肌病成

48、為引起慢性心力衰竭的主要病因，在接受CRT的心衰患者中，主要是擴張性心肌病及冠心病的心衰患者。這兩種病在病理生理上有相同也有不同之處。擴張性心肌病心肌壁彌漫性變薄，心腔擴大，收縮功能下降，可以伴有各種傳導阻滯等心律失常。冠心病可以由于缺血造成彌漫心肌病變，心臟擴大，類似擴張性心肌病，有時臨床上難以區(qū)別。心臟也可以由于局部缺血或梗塞，使病變血管供應區(qū)域心肌細胞減少，功能下降，收縮不同步表現(xiàn)更為明顯。那么CRT的效果，是否因患者心衰病因的差別而不同？在COMPANION研究中的亞組分析顯示，CRT可以同時減少缺血性心肌病及非缺血性心肌病的危險。最新的CARE-HF 研究中，證實CRT可以降低患者病死率，并且對擴張性心肌?。ㄎｋU比為0.68，95%可信區(qū)間為0.52-0.8）與非擴張性心肌病（危險比為0.51，95%可信區(qū)間為0.36-0.73）同樣有效。因此現(xiàn)有的證據(jù)顯示，無論擴張性心肌病還是缺血性心肌病，均能從CRT中獲益。但是，以上兩個研究都沒有更進一步的亞組分析，并沒有專門比較CRT對兩種心肌病的作用。最近Molhoek等的一項研究中專門比較缺血性心肌?。╪=40）與擴張性心肌病