研制現(xiàn)場核查要點及判定原則

1、20132013年年0404月月2525日日藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則 一、藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點一、藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點（一）藥學(xué)方面（一）藥學(xué)方面1 1、工藝及處方研究、工藝及處方研究2 2、樣品試制、樣品試制3 3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗4 4、委托研究、委托研究 （二）藥理毒理方面（二）藥理毒理方面1 1、研究條件、研究條件2 2、實驗動物、實驗動物3 3、原始記錄、原始記錄 4 4、委托研究、委托研究 （三）臨床方面（三）臨床方面1 1、臨床試驗條件、臨床試驗條件 2 2、臨床試驗記錄、臨床試驗記錄 3

2、3、委托研究、委托研究 二、藥品注冊研制現(xiàn)場核查判定原則二、藥品注冊研制現(xiàn)場核查判定原則藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點及判定原則 為保證藥品注冊現(xiàn)場核查質(zhì)量，根據(jù)藥品注冊管理辦法制定本要點。要點從藥學(xué)、藥理毒理、臨床試驗及批量生產(chǎn)過程等四個方面列舉列舉了相應(yīng)的核查項目，旨在提示現(xiàn)場核查的重點環(huán)節(jié)和關(guān)鍵要素。并結(jié)合核查結(jié)果和依據(jù)判定原結(jié)合核查結(jié)果和依據(jù)判定原則則，對藥品注冊申請的研制和批量生產(chǎn)情況進(jìn)行綜合評定。一、藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點一、藥品注冊研制現(xiàn)場核查要點（一）藥學(xué)方面1.1.工藝及處方研究工藝及處方研究1.1研制人員是否從事過該項研制工作，并與申報資料的記

3、載一致。 （原始記錄中簽字與申報資料封面實驗人員一致，原始記錄中的簽字申（原始記錄中簽字與申報資料封面實驗人員一致，原始記錄中的簽字申報資料中不一定不體現(xiàn)，但申報資料中簽字一定有相關(guān)原始記錄）報資料中不一定不體現(xiàn)，但申報資料中簽字一定有相關(guān)原始記錄） 1.2工藝及處方研究是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致。 （研究內(nèi)容要有小試、中試、生產(chǎn)等研究過程，涉及到的時間與申報資（研究內(nèi)容要有小試、中試、生產(chǎn)等研究過程，涉及到的時間與申報資料一致，注意時間的相關(guān)性；轉(zhuǎn)讓臨床批件品

4、種相關(guān)問題較少）料一致，注意時間的相關(guān)性；轉(zhuǎn)讓臨床批件品種相關(guān)問題較少）2.2.樣品試制樣品試制2.1樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗用樣品和申報生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。申報生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行。 （提取、濃縮等相關(guān)設(shè)備需滿足樣品生產(chǎn)的要求；臨床試驗用樣（提取、濃縮等相關(guān)設(shè)備需滿足樣品生產(chǎn)的要求；臨床試驗用樣品必須是在符合品必須是在符合GMPGMP要求的車間內(nèi)生產(chǎn)；如不是在本企業(yè)生產(chǎn)，要求的車間內(nèi)生產(chǎn)；如不是在本企業(yè)生產(chǎn)，需提供委托生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)證明需提供委托生產(chǎn)企業(yè)的相關(guān)證明: :企業(yè)法

5、人營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品許可證、藥品GMPGMP證書）證書）2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源。（提供相關(guān)的供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件、相（提供相關(guān)的供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件、相關(guān)企業(yè)資質(zhì)證明等）關(guān)企業(yè)資質(zhì)證明等）2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時間或供貨時間與樣品試制時間是否對應(yīng)，購入量是否滿足樣品試制的需求。（注意購入時間或供貨時間與樣品試制時間的相關(guān)性，購入量大（注意購入時間或供貨時間與樣品試制時間的相關(guān)性，購入量大于樣品試制所需量）于樣品試制所需量）2

6、.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗報告書。 （提供原輔料及包材的檢驗報告書，無檢驗報告的提供相關(guān)檢驗（提供原輔料及包材的檢驗報告書，無檢驗報告的提供相關(guān)檢驗記錄；及時收集相關(guān)檢驗報告）記錄；及時收集相關(guān)檢驗報告）2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項目及其內(nèi)容應(yīng)是否齊全。（提供樣品制備批生產(chǎn)記錄，申報生產(chǎn)需十批以上；批記錄中應(yīng)（提供樣品制備批生產(chǎn)記錄，申報生產(chǎn)需十批以上；批記錄中應(yīng)包括試制時間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗記錄包括試制時間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗記錄等）等）2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對應(yīng)

7、一致。（樣品試制量、使用量、剩余量、銷毀量需對應(yīng)一致；注意臨床（樣品試制量、使用量、剩余量、銷毀量需對應(yīng)一致；注意臨床用樣品使用量，臨床樣品交接單與實驗各中心藥品清單；樣品暫用樣品使用量，臨床樣品交接單與實驗各中心藥品清單；樣品暫存庫出入庫記錄、常溫、加速穩(wěn)定性樣品出入庫記錄、銷毀記錄存庫出入庫記錄、常溫、加速穩(wěn)定性樣品出入庫記錄、銷毀記錄數(shù)量相關(guān)）數(shù)量相關(guān)）2.7尚在進(jìn)行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報資料一致。（穩(wěn)定性研究用樣品包裝與申報資料一致，穩(wěn)定性研究結(jié)束后樣（穩(wěn)定性研究用樣品包裝與申報資料一致，穩(wěn)定性研究結(jié)束后樣品處理情況說明）品處理情況說明）

8、2.8申報生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報工藝對應(yīng)。（申報生產(chǎn)樣品的批生產(chǎn)記錄與申報工藝不一致時，應(yīng)對變更內(nèi)（申報生產(chǎn)樣品的批生產(chǎn)記錄與申報工藝不一致時，應(yīng)對變更內(nèi)容進(jìn)行充分的研究，確定變更是否對產(chǎn)品的質(zhì)量有影響容進(jìn)行充分的研究，確定變更是否對產(chǎn)品的質(zhì)量有影響）3.3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗3.1研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。（原始記錄中簽字與申報資料封面實驗人員一致原始記錄中簽字與申報資料封面實驗人員一致）3.2質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗現(xiàn)場是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。（設(shè)備如紫外燈、液相色譜儀等；場所如常溫、加速留樣

9、室等）（設(shè)備如紫外燈、液相色譜儀等；場所如常溫、加速留樣室等）3.3研究期間的儀器設(shè)備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報資料一致。（儀器、設(shè)備需有相關(guān)校驗記錄；儀器使用記錄與研究時間、研究內(nèi)容（儀器、設(shè)備需有相關(guān)校驗記錄；儀器使用記錄與研究時間、研究內(nèi)容一致）一致）3.3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗3.4用于質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關(guān)系是否相對應(yīng)。（樣品制備時間與質(zhì)量、穩(wěn)定性研究時間一致；樣品制備批號與質(zhì)量、（樣品制備時間與質(zhì)量、穩(wěn)定性研究時間一致；樣品制備批號與質(zhì)量、穩(wěn)定性研制批號一致）穩(wěn)定

10、性研制批號一致）3.5對照研究所用對照藥品是否具有來源證明。3.6所用的對照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標(biāo)化記錄標(biāo)化記錄。（提供對照品及對照藥材的供貨協(xié)議、發(fā)票、贈與說明等；工作對照品（提供對照品及對照藥材的供貨協(xié)議、發(fā)票、贈與說明等；工作對照品需完整標(biāo)化記錄）需完整標(biāo)化記錄）3.7質(zhì)量研究各項目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項目（鑒別、檢查、含量測定等）是否有實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學(xué)考察內(nèi)容。3.8質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究是否可溯源，IR、UV、HPL

11、C、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。（原輔料、中間體、成品檢驗的所有實驗圖譜、照片的可溯源性）（原輔料、中間體、成品檢驗的所有實驗圖譜、照片的可溯源性）3.9質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究原始實驗圖譜是否真實可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時間）、一圖多用等現(xiàn)象。（原輔料、中間體、成品檢驗的所有實驗圖譜、照片的真實性）（原輔料、中間體、成品檢驗的所有實驗圖譜、照片的真實性）3.10穩(wěn)定性研究過程

12、中各時間點的實驗數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報資料是否一致。 （實驗數(shù)據(jù)符合常規(guī)，如稱樣量的小數(shù)點位數(shù)等；原始記錄數(shù)據(jù)與申報（實驗數(shù)據(jù)符合常規(guī)，如稱樣量的小數(shù)點位數(shù)等；原始記錄數(shù)據(jù)與申報資料一致，如液相圖譜的峰面積等）資料一致，如液相圖譜的峰面積等） 4.4.委托研究委托研究其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托委托證明材料證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。 （二）藥理毒理方面1.1.研究條件研究條件1.1是否建

13、立實驗研究相關(guān)的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。1.2研究人員人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。1.3研究現(xiàn)場是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器場所、設(shè)備和儀器。1.4研究期間的儀器設(shè)備是否校驗合格校驗合格，是否具有使用記錄使用記錄，記錄時間時間與研究時間是否對應(yīng)一致一致，記錄內(nèi)容內(nèi)容是否與申報資料一致一致。 2.2.實驗動物實驗動物2.1是否具有購置實驗所用動物動物的確切憑證確切憑證。2.2實驗動物購置時間和數(shù)量是否與申報資料對應(yīng)一致。2.3購置實驗動物的種系、等級、合格證號、個體特征等是否與申報資料對應(yīng)一致。2.4實驗動物的飼養(yǎng)單位應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)資質(zhì)，實驗動物為本

14、單位飼養(yǎng)繁殖的，是否能提供本單位具有飼養(yǎng)動物的資質(zhì)證明資質(zhì)證明及動物飼養(yǎng)繁殖的記錄繁殖的記錄。3.3.原始記錄原始記錄3.1各項實驗原始記錄原始記錄是否真實、準(zhǔn)確、完整，是否與申報資料一致。3.2原始記錄中的實驗單位、人員、日期、數(shù)據(jù)、以及實驗結(jié)果等是否與申報資料一致。3.3原始資料中供試品、對照品的配制、儲存等記錄是否完整，是否和申報資料中反映的情況相對應(yīng)。3.4原始圖表原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報資料一致。3.5組織病理切片、病理報告組織病理切片、病理報告及病理試驗病理試驗記錄是否保存完整并與申報資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。4.4.委托研究委托研究其他

15、部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報資料記載一致。被委托機構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時，可對被委托機構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。（三）臨床方面1.1.臨床試驗條件臨床試驗條件1.1臨床試驗單位及相關(guān)專業(yè)是否具備承擔(dān)藥物臨床試驗的資格資格，是否具有藥物臨床試驗批件及倫理委員會批件。1.2臨床試驗管理制度的制定與執(zhí)行情況是否一致。1.3試驗人員人員是否從事過該項研究工作，其承擔(dān)的相應(yīng)工作、研究時間是否與原始記錄和申報資料的記載一致。1.4臨床試驗設(shè)備、儀器設(shè)備、儀器是否與試驗項目相

16、適應(yīng)，其設(shè)備型號、性能、使用記錄等是否與申報資料一致。 2.2.臨床試驗記錄臨床試驗記錄2.1知情同意書的簽署知情同意書是否由受試者或其法定代理人簽署。必要時對受試者進(jìn)行電話核實，以了解其是否在試驗期間參加過該項臨床試驗，是否知情等情況。2.2臨床試驗用藥物的接收和使用2.2.1試驗用藥品的批號是否與質(zhì)量檢驗報告、臨床試驗總結(jié)報告、申報資料對應(yīng)一致。2.2.2試驗用藥品的接受、使用和回收是否有原始記錄，發(fā)放者是否均有簽名。藥物的接受數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。2.2.3試驗用藥品的用法用量及使用總量是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗報告對應(yīng)一致。 2.32.3臨床試驗數(shù)據(jù)的

17、溯源臨床試驗數(shù)據(jù)的溯源2.3.1病例報告表（CRFCRF）與原始資料原始資料（如：原始病歷、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、ECG、Holter、胃鏡、腸鏡等檢查的原始記錄等）以及申報資料申報資料是否對應(yīng)一致一致。2.3.2原始資料中的臨床檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源溯源，必要時對臨床檢驗部門（如臨床檢驗科、影像室、各種檢查室等）進(jìn)行核查，以核實臨床檢查數(shù)據(jù)的真實性。2.3.3臨床試驗過程中是否對發(fā)生嚴(yán)重不良事件嚴(yán)重不良事件（SAE）、合并用藥情況進(jìn)行記錄，是否與臨床總結(jié)報告一致。2.3.4申報資料臨床試驗總結(jié)報告中完成臨床試驗的病例數(shù)病例數(shù)與實際臨床試驗病例數(shù)應(yīng)對應(yīng)一致。 2.4 藥代動力學(xué)與生物等效性試驗中原始圖譜原始圖譜是否能夠溯源2.4.1紙質(zhì)圖譜紙質(zhì)圖譜是否包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫中電子圖譜電子圖譜一致。2.4.2原始圖譜及數(shù)據(jù)是否與臨床試驗總結(jié)報告對應(yīng)一致一致。2.4.3進(jìn)樣時間(或采集時間)是否與試驗時間、儀器使用時間對應(yīng)一致。2.4.4圖譜記錄的測試樣品編號是否與相應(yīng)受試者血標(biāo)本編號的記錄對應(yīng)一致。2.5 統(tǒng)計報告是否與臨床試驗總結(jié)報告一致。3.3.委托研究委托研究其他部門或單位進(jìn)行的研究、檢測等工作，是否有委托