第23章病毒的感染與免疫

1、第第2424章章 病毒的病毒的感染與免疫感染與免疫2第一節(jié)第一節(jié) 病毒的致病作用病毒的致病作用病毒進入機體后，首先進入易感細胞并在病毒進入機體后，首先進入易感細胞并在細胞中增殖，進而對宿主產(chǎn)生致病作用。細胞中增殖，進而對宿主產(chǎn)生致病作用。 病毒能否感染機體以及病毒能否感染機體以及 能否引起疾病，取決于能否引起疾病，取決于 病毒致病性病毒致病性和和宿主免疫力宿主免疫力兩方面因素。兩方面因素。宿主因素宿主因素病毒因素病毒因素PK3病毒感染的傳播方式 水平傳播（水平傳播（horizontal transmission)horizontal transmission)：在：在人群不同個體間的傳播，也包

2、括從動物到動人群不同個體間的傳播，也包括從動物到動物再到人的傳播物再到人的傳播 是大多數(shù)病毒的傳播方式。是大多數(shù)病毒的傳播方式。 垂直傳播垂直傳播(vertical infection)(vertical infection)：由宿主的：由宿主的親代傳給子代的傳播方式。主要通過胎盤或親代傳給子代的傳播方式。主要通過胎盤或產(chǎn)道。產(chǎn)道。 4 (horizontal transmission) -病毒在人群個體間的傳播。病毒在人群個體間的傳播。 呼吸道傳播呼吸道傳播：腺病毒、流感病毒、皰疹病毒等。腺病毒、流感病毒、皰疹病毒等。 消化道傳播消化道傳播：甲型肝炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、甲型肝炎病毒、脊髓灰

3、質(zhì)炎病毒、 輪狀病毒等。輪狀病毒等。 泌尿生殖道泌尿生殖道：皰疹病毒、乳頭瘤病毒、皰疹病毒、乳頭瘤病毒、 人類免疫缺陷病毒等。人類免疫缺陷病毒等。 破損的皮膚破損的皮膚：乙型腦炎病毒、狂犬病毒等乙型腦炎病毒、狂犬病毒等。 血血 液液：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、 巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒等。巨細胞病毒、人類免疫缺陷病毒等。 5 (vertical transmission) -病毒經(jīng)胎盤或產(chǎn)道由親代傳播給子代的方式。病毒經(jīng)胎盤或產(chǎn)道由親代傳播給子代的方式。 胎盤傳播胎盤傳播：風疹病毒、巨細胞病毒、：風疹病毒、巨細胞病毒、 人類免疫缺陷病毒等。人類免疫缺陷病毒等。

4、 產(chǎn)道傳播產(chǎn)道傳播：巨細胞病毒、乙型肝炎病毒、：巨細胞病毒、乙型肝炎病毒、 單純包疹病毒等。單純包疹病毒等。6風疹病毒感染風疹病毒感染巨細胞病毒感染巨細胞病毒感染7病毒感染的致病機制病毒感染的致病機制（一）對宿主細胞的致病作用（二）病毒感染的免疫病理作用（三）病毒的免疫逃逸8一、病毒感染對宿主細胞的直接作用一、病毒感染對宿主細胞的直接作用1.殺細胞效應(yīng)(cytocidal effect)(cytocidal effect) -病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制完畢，可在很短時病毒在宿主細胞內(nèi)復(fù)制完畢，可在很短時間內(nèi)一次釋放大量子代病毒，細胞被裂解死亡，間內(nèi)一次釋放大量子代病毒，細胞被裂解死亡，稱殺細胞感染，

5、主要見于無包膜、殺傷性強的稱殺細胞感染，主要見于無包膜、殺傷性強的病毒。病毒。 常見于裸露病毒，如：脊髓灰質(zhì)炎病毒常見于裸露病毒，如：脊髓灰質(zhì)炎病毒 CPE(cytopathic effect )-CPE(cytopathic effect )-細胞致病變作用細胞致病變作用 病毒編碼的早期蛋白阻斷細胞大分子的合成。病毒編碼的早期蛋白阻斷細胞大分子的合成。 細胞溶酶體結(jié)構(gòu)和通透性改變，致細胞自溶。細胞溶酶體結(jié)構(gòu)和通透性改變，致細胞自溶。 病毒抗原成分插入細胞膜表面，引起抗原改變，病毒抗原成分插入細胞膜表面，引起抗原改變， 造成細胞融合。造成細胞融合。 病毒產(chǎn)生的毒性蛋白對細胞有毒性作用。病毒產(chǎn)生

6、的毒性蛋白對細胞有毒性作用。 病毒感染可損傷宿主細胞的細胞器。病毒感染可損傷宿主細胞的細胞器。9正常細胞正常細胞病變細胞病變細胞CPE10 2.穩(wěn)定狀態(tài)感染（steady state infectionsteady state infection） 有些病毒在宿主細胞內(nèi)增殖過程中，對細胞代謝、有些病毒在宿主細胞內(nèi)增殖過程中，對細胞代謝、溶酶體膜影響不大，以出芽方式釋放病毒，過程緩慢，溶酶體膜影響不大，以出芽方式釋放病毒，過程緩慢，病變較輕、細胞暫時也不會出現(xiàn)溶解和死亡。病變較輕、細胞暫時也不會出現(xiàn)溶解和死亡。 常見于常見于包膜病毒包膜病毒，如：麻疹病毒。，如：麻疹病毒。 細胞融合細胞融合 細胞

7、表面出現(xiàn)病毒基因編碼的抗原細胞表面出現(xiàn)病毒基因編碼的抗原11 3.包涵體形成 包涵體包涵體(inclusion body)在某些受病毒感染的在某些受病毒感染的 細胞內(nèi)，用普通光學顯微鏡可看到由與細胞內(nèi)，用普通光學顯微鏡可看到由與 正常細胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形或橢圓正常細胞結(jié)構(gòu)和著色不同的圓形或橢圓 形斑塊。形斑塊。 包涵體破壞細胞的正常結(jié)構(gòu)和功能，包涵體破壞細胞的正常結(jié)構(gòu)和功能， 有時引起細胞死亡有時引起細胞死亡。 因包涵體與病毒的增殖、存在有關(guān)，而且因包涵體與病毒的增殖、存在有關(guān)，而且 各具有本病毒的特征，故可作為診斷依據(jù)。各具有本病毒的特征，故可作為診斷依據(jù)。12包涵體有的位于胞質(zhì)內(nèi)有的位

8、于胞質(zhì)內(nèi)( (痘病毒痘病毒) )，有的位于，有的位于胞核中胞核中( (皰疹病毒皰疹病毒) )；或兩者都有；或兩者都有( (麻疹麻疹病毒病毒) )。有嗜酸性的或嗜堿性的，因病毒種類有嗜酸性的或嗜堿性的，因病毒種類而異。而異。 包涵體可作為診斷依據(jù)。包涵體可作為診斷依據(jù)。13內(nèi)基小體（Negri body）144.4.細胞凋亡(apoptosis)有些病毒感染細胞后，病毒可直接或由有些病毒感染細胞后，病毒可直接或由病毒編碼蛋白間接作為誘導因子誘發(fā)病毒編碼蛋白間接作為誘導因子誘發(fā)細胞凋亡。細胞凋亡。15 基因控制的程序性細胞死亡，屬正常生物學現(xiàn)象。 HIV感染引起CD4+ Th細胞發(fā)生凋亡。165.

9、5.基因整合與轉(zhuǎn)化整合作用整合作用 (integration)(integration)： 某些某些DNADNA病毒和反轉(zhuǎn)錄病病毒和反轉(zhuǎn)錄病毒在感染中可將基因整合于宿主細胞染色體基因毒在感染中可將基因整合于宿主細胞染色體基因組中。組中?？稍斐扇旧w整合處基因的失活、附近基因激活可造成染色體整合處基因的失活、附近基因激活等現(xiàn)象；等現(xiàn)象；可使細胞增殖變快，失去細胞間接觸抑制，導致可使細胞增殖變快，失去細胞間接觸抑制，導致細胞轉(zhuǎn)化。細胞轉(zhuǎn)化?；蛘匣蚱渌麢C制引起的細胞轉(zhuǎn)化與腫瘤形成密基因整合或其他機制引起的細胞轉(zhuǎn)化與腫瘤形成密切相關(guān)，如人乳頭瘤病毒、乙型肝炎病毒分別與切相關(guān)，如人乳頭瘤病毒、乙型肝

10、炎病毒分別與宮頸癌、肝癌相關(guān)。宮頸癌、肝癌相關(guān)。 u見于某些見于某些DNADNA病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒17 二、病毒感染的免疫病理作用二、病毒感染的免疫病理作用 免疫病理損傷免疫病理損傷通過誘發(fā)機體的免疫反通過誘發(fā)機體的免疫反 應(yīng)，致組織器官損傷。應(yīng)，致組織器官損傷。 抗體介導的免疫病理作用抗體介導的免疫病理作用 細胞介導的免疫病理作用細胞介導的免疫病理作用 致炎性細胞因子的病理作用致炎性細胞因子的病理作用 免疫抑制作用免疫抑制作用 18 抗抗體介導的免疫病理作用體介導的免疫病理作用由于病毒感染，細胞表面出現(xiàn)了新抗原，與特異性由于病毒感染，細胞表面出現(xiàn)了新抗原，與特異性抗體結(jié)合后，在

11、補體參與下引起細胞破壞抗體結(jié)合后，在補體參與下引起細胞破壞( (IIII型變型變態(tài)反應(yīng)態(tài)反應(yīng)) )。有些病毒抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，可有些病毒抗原與相應(yīng)抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，可長期存在于血液中。當這種免疫復(fù)合物沉積在某些長期存在于血液中。當這種免疫復(fù)合物沉積在某些器官組織的膜表面時，激活補體引起器官組織的膜表面時，激活補體引起IIIIII型變態(tài)反型變態(tài)反應(yīng)應(yīng)，造成局部損傷和炎癥。，造成局部損傷和炎癥。 u細胞介導的免疫病理作用細胞介導的免疫病理作用 -特異性細胞毒性特異性細胞毒性T T細胞對感染細胞造成損傷，屬細胞對感染細胞造成損傷，屬IVIV 型變態(tài)反應(yīng)型變態(tài)反應(yīng)。19 免疫抑制

12、作用免疫抑制作用 -許多病毒感染可引起機體免疫應(yīng)答降許多病毒感染可引起機體免疫應(yīng)答降低低 或暫時性免疫抑制。如：麻疹病毒或暫時性免疫抑制。如：麻疹病毒 -殺傷免疫活性細胞殺傷免疫活性細胞。如：。如：人類免疫缺陷人類免疫缺陷 病毒對病毒對CDCD4 4+ +細胞具有強的親和性和殺傷性細胞具有強的親和性和殺傷性, 使其數(shù)量大量減少使其數(shù)量大量減少,細胞免疫功能低下。細胞免疫功能低下。 20（三）病毒的免疫逃逸機制（三）病毒的免疫逃逸機制病毒的免疫逃逸是反映病毒毒力的另一重要因素病毒的免疫逃逸是反映病毒毒力的另一重要因素病毒通過逃避免疫監(jiān)視、防止免疫激活或阻止免病毒通過逃避免疫監(jiān)視、防止免疫激活或阻

13、止免疫反應(yīng)發(fā)生等方式來逃脫免疫應(yīng)答。疫反應(yīng)發(fā)生等方式來逃脫免疫應(yīng)答。 -有些病毒通過編碼特異性抑制免疫反應(yīng)蛋白質(zhì)實現(xiàn)免有些病毒通過編碼特異性抑制免疫反應(yīng)蛋白質(zhì)實現(xiàn)免疫逃逸。疫逃逸。 -有些病毒形成合胞體讓病毒在細胞間傳播逃避抗體作有些病毒形成合胞體讓病毒在細胞間傳播逃避抗體作用。用。21病毒感染的類型病毒感染的類型22隱性感染和顯性感染隱性感染和顯性感染 急性病毒感染（病原消滅型感染）急性病毒感染（病原消滅型感染） 持續(xù)性病毒感染持續(xù)性病毒感染 潛伏感染潛伏感染 慢性感染慢性感染 慢發(fā)病毒感染慢發(fā)病毒感染 急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥 23 1、隱性感染、隱性感染(inap

14、parent viral infection)： 病毒進入機體后，不引起臨床癥狀的感染。病毒進入機體后，不引起臨床癥狀的感染。 亞臨床感染亞臨床感染( (subclinical viral infection) 這可能與病毒的種類不同、毒力較弱和機體免疫力較強有關(guān)，結(jié)果病毒在這可能與病毒的種類不同、毒力較弱和機體免疫力較強有關(guān)，結(jié)果病毒在體內(nèi)不能大量增殖，對細胞和組織造成的損傷不明顯；有時病毒雖進入機體，體內(nèi)不能大量增殖，對細胞和組織造成的損傷不明顯；有時病毒雖進入機體，但不能到達靶細胞，也不表現(xiàn)出臨床癥狀但不能到達靶細胞，也不表現(xiàn)出臨床癥狀。 2、顯性感染、顯性感染(apparent vir

15、al infection ) 病毒進入機體，到達靶細胞后大量增殖，使細病毒進入機體，到達靶細胞后大量增殖，使細胞損傷，致使機體出現(xiàn)臨床癥狀的感染。胞損傷，致使機體出現(xiàn)臨床癥狀的感染。24 （二）急性病毒感染二）急性病毒感染(acute viral infection) -病毒在宿主細胞內(nèi)大量增殖，引起細胞病毒在宿主細胞內(nèi)大量增殖，引起細胞 破壞、死亡，機體出現(xiàn)典型的臨床癥狀。破壞、死亡，機體出現(xiàn)典型的臨床癥狀。 如：流感如：流感 特點特點 ：潛伏期短、發(fā)病急，病程數(shù)日或數(shù)周，潛伏期短、發(fā)病急，病程數(shù)日或數(shù)周， 除死亡外，恢復(fù)后機體內(nèi)不再有病毒除死亡外，恢復(fù)后機體內(nèi)不再有病毒, , 并常獲得特異

16、性免疫。并常獲得特異性免疫。 25（三）持續(xù)性病毒感染（三）持續(xù)性病毒感染(persistent viral infection ) -病毒在宿主體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)月至病毒在宿主體內(nèi)持續(xù)存在數(shù)月至數(shù)十年，甚至終生。但不一定持續(xù)增數(shù)十年，甚至終生。但不一定持續(xù)增殖和持續(xù)引起癥狀。殖和持續(xù)引起癥狀。機體免疫功能弱機體免疫功能弱病毒存在于受保護的部位病毒存在于受保護的部位病毒的抗原性太弱病毒的抗原性太弱病毒在感染過程中產(chǎn)生缺損干擾顆粒病毒在感染過程中產(chǎn)生缺損干擾顆粒病毒基因整合在宿主細胞的基因組中病毒基因整合在宿主細胞的基因組中26 慢性感染慢性感染(chronic infection) -經(jīng)顯性或隱性

17、感染后，病毒持續(xù)存經(jīng)顯性或隱性感染后，病毒持續(xù)存在于機體血液或組織中，經(jīng)?；蜷g斷地在于機體血液或組織中，經(jīng)?；蜷g斷地排出體外；發(fā)病進展緩慢。排出體外；發(fā)病進展緩慢。 如：如： 傳染性軟疣；慢性肝炎傳染性軟疣；慢性肝炎27 潛伏感染潛伏感染 (latent infection ) -經(jīng)顯性或隱性感染后，病毒潛伏在特經(jīng)顯性或隱性感染后，病毒潛伏在特定的組織或細胞內(nèi)，不進行增殖；定的組織或細胞內(nèi)，不進行增殖； 在一定條件下如機體免疫力降低時，病在一定條件下如機體免疫力降低時，病毒被激活又開始復(fù)制，使疾病復(fù)發(fā)。毒被激活又開始復(fù)制，使疾病復(fù)發(fā)。 引起引起與初次癥狀極為相似的或截然不同的病變。與初次癥狀極

18、為相似的或截然不同的病變。 如：唇皰疹；帶狀皰疹如：唇皰疹；帶狀皰疹 2829 慢發(fā)病毒感染慢發(fā)病毒感染 （slow virus infection) -為慢性發(fā)展的進行性加重的病毒感染，較為少見但后果嚴重。病毒感染后有很長的潛伏期，可達數(shù)月，數(shù)年甚至數(shù)十年。在癥狀出現(xiàn)后呈進行性加重，最重患者死亡。如人類免疫缺陷病毒感染、朊粒感染。 如：艾滋病如：艾滋病; ; 瘋牛病瘋牛病; ; 庫魯病庫魯病30瘋牛病瘋牛病31 4.4.急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥急性病毒感染的遲發(fā)并發(fā)癥(delayed (delayed complication after acute viral infection)comp

19、lication after acute viral infection) -急性感染后一年或數(shù)年，發(fā)生致死性急性感染后一年或數(shù)年，發(fā)生致死性的并發(fā)癥的并發(fā)癥 如亞急性硬化性全腦炎如亞急性硬化性全腦炎感染麻疹病毒。感染麻疹病毒。32四、病毒與腫瘤大量研究資料顯示許多病毒與人類腫瘤密切相關(guān)。大量研究資料顯示許多病毒與人類腫瘤密切相關(guān)。病毒與腫瘤的關(guān)系可分為兩種：病毒與腫瘤的關(guān)系可分為兩種：-一種是肯定的一種是肯定的，即腫瘤由病毒感染所致，即腫瘤由病毒感染所致，人乳頭瘤病毒引起的人疣，為良性腫瘤，人乳頭瘤病毒引起的人疣，為良性腫瘤，人類嗜人類嗜T T細胞病毒所致的人細胞病毒所致的人T T細胞白血病

20、，為惡性腫瘤；細胞白血病，為惡性腫瘤；-另一種是密切相關(guān)另一種是密切相關(guān)，但尚未獲肯定；，但尚未獲肯定；人乳頭瘤病毒、單純皰疹病毒人乳頭瘤病毒、單純皰疹病毒-2-2型與宮頸癌型與宮頸癌乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒與原發(fā)性肝癌乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒與原發(fā)性肝癌EBEB病毒與鼻咽癌、惡性淋巴瘤病毒與鼻咽癌、惡性淋巴瘤人皰疹病毒人皰疹病毒-8-8與卡波氏肉瘤與卡波氏肉瘤3335 非特異性免疫 特異性免疫36一、非特異免疫一、非特異免疫 干擾素和NK細胞起主要作用。 37（一）干擾（一）干擾素素（interferon, IFN） IFN是病毒或其他干擾素誘生劑刺激細胞所產(chǎn)生的一類分泌性蛋白，具有抗病

21、毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等多種生物學活性。 病毒 細菌內(nèi)毒素 人工合成的雙鏈RNA等38 人IFN（Hu IFN） 鼠IFN （Mu IFN） IFN IFN IFN 。 39 干干 擾擾 素素 性質(zhì)性質(zhì) 來源細胞來源細胞 白細胞上皮細胞白細胞上皮細胞 成纖維細胞成纖維細胞 淋巴細胞淋巴細胞 亞型亞型 14 1 1 基因位置基因位置 第第9對染色體對染色體 第第9對染色體對染色體 第第12對染色體對染色體分子量分子量 1623 kD 23 kD 20-25 kD糖基化糖基化 多數(shù)型無多數(shù)型無 有有 有有PH2穩(wěn)定穩(wěn)定 多數(shù)型穩(wěn)定多數(shù)型穩(wěn)定 穩(wěn)定穩(wěn)定 不穩(wěn)定不穩(wěn)定 誘導誘導 病毒病毒 病毒病毒 有絲

22、分裂原有絲分裂原內(nèi)含子內(nèi)含子 無無 無無 有有抗病毒活性抗病毒活性 + + +免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié) + + +40 IFN不能直接滅活病毒，而是通過誘導細胞合成不能直接滅活病毒，而是通過誘導細胞合成抗病毒蛋白抗病毒蛋白(antiviral protein, AVP ) )發(fā)揮抗病毒效應(yīng)發(fā)揮抗病毒效應(yīng)（抑制病毒復(fù)制抑制病毒復(fù)制 ）。）。 抗病毒蛋白抗病毒蛋白(AVP)(AVP)：干擾素與敏感細胞表面的受體：干擾素與敏感細胞表面的受體結(jié)合后，激活細胞內(nèi)基因合成的多種具有抗病毒活結(jié)合后，激活細胞內(nèi)基因合成的多種具有抗病毒活性的蛋白質(zhì)，通過這些蛋白質(zhì)實現(xiàn)對病毒的抑制作性的蛋白質(zhì)，通過這些蛋白質(zhì)實現(xiàn)對病毒的

23、抑制作用?？共《镜鞍字饕ㄓ谩？共《镜鞍字饕?-5A2-5A合成酶和蛋白激合成酶和蛋白激酶酶 （1）2-5A 合成酶途徑：降解病毒mRNA，阻斷轉(zhuǎn)錄。 （2）蛋白激酶PKR途徑：抑制病毒多肽鏈的合成，抑制病毒蛋白的合成，使病毒復(fù)制終止。 41421 1）間接性：）間接性：通過誘導細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白 （AVP）發(fā)揮抗病毒作用。2 2）抑制性：）抑制性：IFN的抗病毒作用是抑制，而不是殺滅。3 3）廣譜性：）廣譜性：AVP是一類酶類，作用無特異性. 一般來說，IFN對多種病毒都有一定的作 用，但不同病毒對IFN敏感性有差異。不 同細胞的敏感性也不相同。4 4）種屬特異性）種屬特異性：受種屬特

24、異性的限制，一般在同 種細胞中活性高，對異種細胞無活性。5 5）發(fā)揮作用迅速）發(fā)揮作用迅速：感染后幾小時內(nèi)就能起作用。43 抗腫瘤活性：抗腫瘤活性： 1）直接抑制腫瘤細胞分裂 ; 2）抑制腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤生長; 3）調(diào)動免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞;免疫調(diào)節(jié)活性：免疫調(diào)節(jié)活性： 1）增強NK細胞 、M活性； 2）增強MHC-I類分子表達；44 （二）（二）能非特異殺傷受病毒感染的細胞 無需抗原預(yù)先刺激，不受MHC限制，就可直接殺傷病毒感染的靶細胞和腫瘤細胞。在感染早期發(fā)揮重要的作用自自 然然 殺殺 傷傷 細細 胞胞 (NK)45獲獲 得得 性性 免免 疫疫體液免疫體液免疫細胞免疫細胞免疫IgGIgDIgMIgEIgACD+4Th1CD + 8CTL穿孔素穿孔素絲氨酸蛋白酶絲氨酸蛋白酶IFN-IL-2、TNF- 粘粘膜膜免免疫疫46二特異性免疫二特異性免疫 （一）體液免疫 中和性抗體可中和中和游離的病毒體游離的病毒體，主要對再次入侵的病毒體有預(yù)防作用。 抗體（包括中和抗體和非中和抗體）也可通過調(diào)理作用調(diào)