生理性止血過程

1、o血管收縮：反射性、血管肌源收縮、血小板釋放活性物質。o血小板止血栓的形成：1-2s內聚集、粘附內皮膠原上。o血液凝固：啟動凝血系統(tǒng)。o血小板在生理止血三個過程中居于中心地位。o是指血液流動的液體狀態(tài)變成不能流動的凝膠狀態(tài)的過程。實質是血漿中的可溶性纖維蛋白原轉變成不溶性的纖維蛋白的過程。o纖維蛋白交織成網，把血細胞和血液其他成分網絡在內，從而形成血凝塊。o其實，血凝塊形成并不是完結，纖維組織進一步增生，長入血凝塊，這才達到永久性止血。 o血液凝固是一系列復雜的酶促反應過程，需要多種凝血因子的參與。o血液凝固是由凝血因子按照一定順序相繼激活而生成的凝血酶，最終使纖維蛋白原轉變成纖維蛋白的過程。

2、o大體分為：凝血酶原激活復合物的形成、凝血酶的激活、纖維蛋白的生成三個步驟。o血漿與組織中直接參與血液凝固的物質，統(tǒng)稱凝血因子。o共14種，按照羅馬數字編號FF（F實際是F的活化成分所以不再單列）、高分子量激肽原、前激肽釋放酶；oF ：纖維蛋白原oF ：凝血酶原oF：組織因子oF：鈣離子oF：抗血友病因子oF：血漿凝血活酶oF：纖維蛋白穩(wěn)定因子。o多數凝血因子都是以無活性的酶原形式在血液中存在，一系列的凝血因子相繼被酶解激活(激活的凝血因子代號上加a表示)就產生一個逐級放大的效果。o凝血因子多數在肝臟合成（F組織因子、F鈣離子、F例外），其中F、F、F、F的合成都需要維生素K參與。o除F外都是

3、蛋白酶。oF、 F 、F、F、 F 、F 都是絲氨酸蛋白酶。o除F（組織因子）外，其他都存在于新鮮血漿中。oF 、F、 F、高分子量激肽原為輔因子的作用，可使相應絲氨酸蛋白酶凝血因子的催化速率增快成千上萬倍。o凝血酶原激活物的形成：分別通過內源性和外源性途徑，之后進入共同途徑-在（血小板或者損傷組織提供的）磷脂膜上形成Fa-a-Ca+-磷脂的復合物（凝血酶原激活物），o凝血酶的形成：凝血酶原激活物激活凝血酶原(F)為凝血酶(Fa)，o凝血酶再使得纖維蛋白原F分解，纖維蛋白單體繼而聚合，o在F以及Ca+的參與下，交聯(lián)形成穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體凝塊，這樣就形成比較牢靠的血凝塊堵住破口。 o是指參與凝

4、血的因子全部來源于血液。o當血管損傷，血液與帶有負電荷的膠原或者其他異物接觸，F(xiàn)首先被激活，繼而FFF逐級激活，最后激活F，成為Fa，之后就是進入共同途徑。內源性途徑最初的F表面激活還有HMW-K和Pre-K的參與，F(xiàn)活化以后的每一步都有Ca+的參與（鈣離子，即F，實際上參與凝血過程中除了內源性途徑最初兩步外的所有過程，）。 oF Fa， Fa主要激活F Fa啟動內源性途徑，此過程叫表面激活；高分子量激肽原作為輔因子參與表面激活，可加速表面激活。oFa同時還激活前激肽釋放酶，前激肽釋放酶再反過來促進Fa的形成。 Fa、激肽釋放酶也可激活纖溶酶原。oFa在鈣離子存在下激活F Fa， Fa在鈣離子

5、的作用下與F在活化的血小板提供的磷脂表面結合成復合物（凝血因子F酶復合物，激活物） Fa。oFa作為輔因子參與Fa Fa激活速度提高20萬倍。oF正常時與vWF以非共價鍵結合成復合物，防止被蛋白C滅活。oFa 、Fa是F重要激活物的組成成分。如兩者缺少可導致F激活物生成障礙，表現(xiàn)凝血過程緩慢，輕微外傷導致出血不止。如血友病。o所謂外源性，即始動因子是組織因子F（一種跨膜糖蛋白，存在多數組織細胞內，而不是血液中，細菌內毒素、免疫復合物、腫瘤壞死因子等均可刺激血管內皮細胞和單核細胞表達組織因子。），暴露于血液中而啟動的凝血過程，又稱組織因子途徑。血管損傷暴露的組織因子在Ca+的參與下和F形成復合物

6、，并使F激活為Fa，并進一步激活F成為Fa，進入共同途徑。另可同時激活F，在進一步激活F成為Fa（內源性）。 o在生理情況下，直接與血液循環(huán)接觸的血細胞和內皮細胞不表達組織因子。o但約0.5%的F處于活化狀態(tài)。o當血管損傷時，暴露出組織因子與Fa結合成Fa-組織因子復合物，后者進一步激活F成為Fa。o組織因子是F、Fa受體定位，又是作為輔因子能使Fa催化F激活增加1000倍。o生成Fa反過來F生成更多的Fa。oFa-組織因子復合物在鈣離子存在情況下還能激活F Fa， Fa在鈣離子的作用下與F在活化的血小板提供的磷脂表面結合成復合物（凝血因子F酶復合物，激活物） Fa。同時也能反饋激活F。o因此

7、，F(xiàn)a-組織因子復合物的形成，使內外源性凝血途徑相互聯(lián)系和促進，共同完成凝血。o內外源性途徑達到共同途徑：形成Fa-a-Ca+-磷脂的復合物（凝血酶原激活物）。o凝血酶原激活成凝血酶。oFa作為輔因子，可使Fa激活凝血酶原的速度提高10000倍。o凝血酶是一個多功能凝血因子。o主要是將纖維蛋白原轉變成纖維蛋白單體。o凝血酶激活F，在鈣離子參與下將纖維蛋白單體聚合不溶的交聯(lián)纖維蛋白多聚體凝塊。o凝血酶還可激活F、F、F，正反饋。o凝血酶使血小板活化提供磷脂。o當組織和器官損傷，暴露出組織因子和膠原，分別可啟動內外源性凝血途徑，但以外源性途徑最重要。o先天缺F、高分子量激肽原、前激肽釋放酶患者幾乎

8、不出血，說明不重要，生理情況下以組織因子啟動為重要。o但內源性凝血途徑可在外源性作用下起了“截短的”放大作用，最終產生大量凝血酶。oF、F缺乏可有明顯出血。o整個凝血過程呈現(xiàn)巨大放大現(xiàn)象。o通過外源性途徑僅能生成少量凝血酶，但這些凝血酶可激活F、F、F和血小板活化作用而產生放大效應，通過“截短的”內源性途徑生成大量的凝血因子F酶復合物， 進而激活足量的Fa和凝血酶，最終完成纖維蛋白原的轉化。o例如1分子Fa最終可產生上億分子的纖維蛋白。o日常生活中常有輕微血管損傷，有低水平凝血系統(tǒng)激活，但血液凝固在時間上和空間上收到嚴格的調控。o這是一個多因素綜合作用結果，其中血管內皮細胞在防止血液凝固反應的

9、蔓延中其中重要作用。o1、內皮細胞的抗凝作用。2、纖維蛋白的吸附、血流的稀釋和單核-巨噬細胞的吞噬作用。3、生理性抗凝物質。o內皮細胞屏障功能，避免血液凝血因子和血小板與內皮下的膠原和組織因子接觸，避免凝血系統(tǒng)及血小板激活。具有抗凝血和抗血小板作用。o內皮細胞合成硫酸乙酰肝素，能與血中抗凝血酶結合滅活凝血酶、FXa等多種活化凝血因子。o內皮細胞合成凝血酶調節(jié)蛋白，與蛋白質C系統(tǒng)滅活Fa、Fa。o內皮細胞合成組織因子途徑抑制劑，和抗凝血酶等抗凝物質。o內皮細胞合成前列環(huán)素和一氧化氮，抑制血小板聚集。o通過以上，內皮細胞可滅活自凝血部位擴散來的活化凝血因子，防止血栓擴大到完整內皮細胞部位。o內皮細

10、胞合成、分泌組織型纖溶酶原激活物，降解已形成的纖維蛋白，保證血管通暢。o纖維蛋白和凝血酶有高度親和力，85-90%被纖維蛋白吸附，防止擴散。o進入循環(huán)的活化凝血因子被血液稀釋，并被抗凝物質和單核巨噬細胞吞噬。o體內生理性抗凝物質可分為三類：分別抑制維生素k依賴的凝血因子（Fa除外）、激活的輔因子a、a以及外源性凝血系統(tǒng)。o1、絲氨酸蛋白酶抑制物；2、蛋白質C系統(tǒng)；3、組織因子途徑抑制物。o抗凝血酶：負責滅活60-70%的凝血酶。o肝素輔因子：負責滅活30%的凝血酶。o抗凝血酶由肝臟和血管內皮細胞產生，能與內源性途徑產生的蛋白酶如凝血酶（Fa），和凝血因子Fa、Fa、Fa、Fa等分子活性中心結合

11、而抑制其活性。但在缺乏肝素的情況下，抗凝血酶的作用慢而弱，但與肝素結合，作用增強2000倍。但正常體內只有內皮細胞的硫酸乙酰肝素與抗凝血酶結合發(fā)揮作用。o凝血過程，F(xiàn)a和F a是 F和凝血酶激活的限速因子。蛋白質C系統(tǒng)可滅活Fa和F a。o蛋白質C系統(tǒng)包括蛋白質C、凝血酶調節(jié)蛋白、蛋白質S。o蛋白質C在肝臟合成。o蛋白質C以酶原存在，當凝血酶離開損傷部位，而與正常細胞表面凝血酶調節(jié)蛋白結合后激活蛋白質C，后者滅活Fa和F a，抑制F和凝血酶原激活，避免凝血擴大。o蛋白質C還能促進纖維蛋白溶解作用。o蛋白質S是活化蛋白質C的的輔因子，使蛋白質C滅活Fa和F a大大增強。o組織因子途徑抑制物是一種

12、糖蛋白，目前認為是體內主要抗凝物質。o主要由內皮細胞產生，是外源性凝血途徑的特異性抑制物。o只有結合F a，才能結合Fa-組織因子復合物，抑制其活性。o由內皮細胞產生，覆蓋在內皮細胞表面。o能與血中抗凝血酶結合滅活凝血酶、FXa等多種活化凝血因子。o組織因子途徑抑制物可與硫酸乙酰肝素結合，注射肝素可引起內皮細胞結合的組織因子途徑抑制物釋放，達到抗凝作用。o是一種酸性粘多糖，主要由肥大細胞和嗜堿性粒細胞產生。o肺、心、肝和肌組織內含量豐富。 o主要通過加強抗凝血酶的活性而發(fā)揮間接抗凝作用。o此外還可刺激血管內皮釋放組織因子途徑抑制物，達到抗凝作用。o還能與血小板結合，不僅可抑制血小板表面凝血酶、

13、還能抑制血小板聚集與釋放o低分子肝素只能與抗凝血酶結合，對F a抑制作用大于對凝血酶的抑制。o血液凝固中Ca+參加多個環(huán)節(jié)，故通過枸櫞酸鈉結合Ca+作為體外抗凝劑。枸櫞酸鈉結合Ca+而除去血漿Ca+，從而起到抗凝作用。o維生素K 拮抗劑（華法令）可抑制F、F、F、F等維生素K依賴凝血因子的合成，因而在體內具有抗凝作用。o抗血小板功能、抗聚。o生理情況下止血栓纖溶在空間和時間上都受到嚴格控制：活動亢進可提前溶解血栓引起出血傾向，活動低下加重血栓栓塞，不利于血管再通。o纖溶系統(tǒng)包括纖溶酶原、纖溶酶、纖溶酶原激活物、纖溶抑制物（包括纖溶酶原激活物抑制劑、纖溶酶抑制劑）。o纖溶分為纖溶酶原激活與纖維蛋

14、白（或纖維蛋白原）的降解。o正常情況下，血漿中纖溶酶以無活性的纖溶酶原存在。o纖溶酶原主要由肝臟產生，嗜酸性粒細胞也可長生少量。o纖溶酶原在激活物下轉變成纖溶酶。o纖溶酶原激活物有組織型纖溶酶原激活物（t-pA)和尿激酶型纖溶酶原激活物。o組織型纖溶酶原激活物（t-pA)產生部位：血管內皮細胞o尿激酶型纖溶酶原激活物產生部位：腎小管、集合管上皮細胞o正常情況下， t-pA對纖溶酶原激活作用較低，在纖維蛋白存在下， t-pA對纖溶酶原親和力大大增加1000倍，有利于纖維蛋白生成即刻啟動纖溶和局限在血凝塊內。o此外， Fa、激肽釋放酶也可激活纖溶酶原。o纖溶酶最敏感的底物是纖維蛋白與纖維蛋白原。將

15、纖維蛋白與纖維蛋白原被分解為許多可溶性小肽，成為纖維蛋白降解產物，部分有抗凝作用。o纖溶酶是血漿活性最強的蛋白酶，特異性較低，除分解纖維蛋白與纖維蛋白原外，還能分解F、 F、 F 、F、 F等凝血因子。o當纖溶亢進時，可因凝血因子大量分解和纖維蛋白原降解產物的抗凝作用而有出血傾向。o體內可有多種物質抑制纖溶系統(tǒng)活性，主要有纖溶酶原激活物抑制物-1和2-抗纖溶酶。o纖溶酶原激活物抑制物-1主要由血管內皮細胞產生，通過與t-pA和尿激酶結合而使之滅活。o2-抗纖溶酶產生于肝細胞，通過與纖溶酶結合成復合物而抑制其活性。o因此，纖溶酶半衰期很短，約0.1-0.5s。但在血凝塊中， 2-抗纖溶酶被纖維蛋

16、白占領，不能滅活纖溶酶。o正常情況下，由于血管內皮細胞分泌的纖溶酶原激活物抑制物-1的量10倍于組織型纖溶酶原激活物（t-pA)，加之2-抗纖溶酶對纖溶酶的滅活作用，血液中纖溶活性很低。o當血管壁有纖維蛋白時，細胞分泌t-pA增多，同時由于纖維蛋白對t-pA和纖溶酶親和力較高， t-pA、纖溶酶、纖維蛋白的結合，避免纖溶酶原激活物抑制物-1和2-抗纖溶酶的滅活。這樣，保證有血栓的地方既有適度的纖溶過程，又不至于全身纖溶亢進。維持凝血和纖溶動態(tài)平衡。o生理性止血是多種因子和機制相互作用，維持精確平衡的結果。臨床上常用小針刺破耳垂或指尖，使血液自然流出，然后測定出血延續(xù)時間，稱出血時間。正常人不超

17、過9分鐘。o反應生理性止血功能狀態(tài)，生理性止血功能減退時，可有出血傾向；生理性止血功能過度激活，則可導致血栓形成。o將靜脈血放入玻璃管中，自采血開始到血液凝固所需時間稱為凝血時間。正常人為4-12分鐘。o主要反映自F凝血因子被異物表面（玻璃）激活到纖維蛋白形成所需時間。o是檢測外源性凝血途徑凝血因子有無缺陷的敏感篩查指標，是體外完全模擬外源性凝血的全部條件，測定血漿凝固所需的時間，用以外源性凝血因子是否正常。國際標準化比值（INR=病人的PT值/正常對照的 PT值，一般0.8-1.2）o方法：在抗凝血漿中加入足夠量的組織凝血活酶（含有組織因子），和適量鈣離子，即可滿足全部外源性凝血的全部條件。

18、從加鈣離子到血漿完全凝固所需時間即為血漿凝血酶原時間。 o較正常對照延長或縮短3秒為異常。o延長見于先天性凝血因子缺乏及纖維蛋白原缺乏，o后天凝血因子缺乏主要見于維生素K缺乏、嚴重的肝臟疾病、血液循環(huán)中抗凝物質（肝素、FDP等）纖溶亢進、DIC、口服抗凝劑等；o縮短見于血液高凝狀態(tài)和血栓性疾病、口服避孕藥等。 o是體外完全模擬內源性凝血的全部條件，測定血漿凝固所需的時間，用以內源性凝血因子是否正常。長短反映了內源性凝血因子因子、和因子XI、12水平，共同途徑F、F、F等。 o方法：在抗凝血漿中加入足夠量的活化接觸因子激活劑（如白陶土），和部分凝血活酶（代替血小板磷脂）和適量鈣離子，即可滿足全部

19、內源性凝血的全部條件。主要反映內源性凝血系統(tǒng)狀況，常用于監(jiān)測肝素用量。 o參考值相差10s為異常，參考37+-3.3秒。o增高見于先天性血漿因子、和因子XIF水平減低：如血友病A、血友病B及因子XI缺乏癥；獲得性：DIC、嚴重肝臟疾病。肝素抗凝血治療。o降低見于高凝狀態(tài)：如促凝物質進入血液及凝血因子的活性增高等情況：DIC高凝期；血栓疾病、如心梗、不穩(wěn)定心絞痛、腦血管疾病、肺栓塞、DVT； 妊高癥；腎病綜合征；嚴重燒傷等。o對內源凝血途徑因子（、）缺乏較CT敏感（血小板異常不影響APTT），能檢出：C小于25%的輕型血友病。對凝血酶原、纖維蛋白原缺乏則不夠敏感，故APTT延長的最常見疾病為血友

20、病。此時可進一步作糾正試驗，即于患者血漿中加入1/4量的正常新鮮血漿、硫酸鋇吸附血漿或正常血清（試劑參見凝血酶原消耗試驗的糾正試驗），再作APTT，如正常血漿和吸附血漿能糾正延長的結果而血清不能糾正，則為因子缺乏；如吸附血漿不能糾正，其余兩者都能糾正，則為因子缺乏；如三者都不能糾正，則為病理性循環(huán)抗凝物質。 o在使用肝素治療時，多用APTT監(jiān)測藥物用量，一般以維持結果為基礎值的2倍左右（1.53.0倍）為宜（75100s之間）。但應事先檢測所用部分凝血活酶試劑是否對肝素敏感，即向正常人血漿中加入不同量肝素（從每毫升0.11.0IU），看其APTT是否相應延長。o血管性血友病：由于患者vWF缺陷，使F不穩(wěn)定，導致F：C活性減低，故APTT延長。不同類型vWD F：C活性降低不一樣，故APTT延長的程度也不同。o異?？鼓镌龆?；血友病A患者長期輸注F，可產生F抑制物，引起APT