第十二章 海洋天然藥

1、第十二章第十二章 海洋天然產(chǎn)物海洋天然產(chǎn)物o第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 o一、海洋知多少？一、海洋知多少？o海洋占地球表面積的海洋占地球表面積的70.8%70.8%；o海洋生物量占地球總生物量的海洋生物量占地球總生物量的87%87%； o海洋生物種類達(dá)海洋生物種類達(dá)2020多萬種；多萬種； o我國海岸線長我國海岸線長1.81.8萬多公里，海域面積約萬多公里，海域面積約500500萬平方公里；萬平方公里； o海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物海洋藥用資源蘊(yùn)藏十分豐富，涉及海洋生物5 5個(gè)生物界、個(gè)生物界、4444個(gè)生物個(gè)生物門、門、2027820278種。種。二、海洋生物的特點(diǎn)二、海洋生物的特

2、點(diǎn)o生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、生活環(huán)境與陸生生物迥然不同：有一定的水壓、高鹽度、小溫差、有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系；有限的溶解氧、有限的光照及化學(xué)緩沖海水體系； o次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨(dú)特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、次生代謝產(chǎn)物較陸生生物獨(dú)特新穎：新陳代謝、生存繁殖方式、適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性；適應(yīng)機(jī)制具有顯著特性； o化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣；化合物結(jié)構(gòu)獨(dú)特、生物活性多樣； o開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。開展海洋藥物研究具有重要的理論意義與實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。三、海洋藥物的研究概況三、海洋藥物的研究概況1 1、 國外概況國

3、外概況 o1964 1964 年日本學(xué)者研究河豚毒素年日本學(xué)者研究河豚毒素 (tetrodotoxin, TTX) (tetrodotoxin, TTX) 為開端，為開端， o1968 1968 年美國年美國NICNIC對(duì)海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研對(duì)海洋生物資源的抗癌活性篩選使海洋藥物的研究成為一個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域。究成為一個(gè)獨(dú)立的領(lǐng)域。 oNICNIC每年研究、檢測(cè)的上萬個(gè)天然產(chǎn)物中，每年研究、檢測(cè)的上萬個(gè)天然產(chǎn)物中，1/4 1/4 來自海洋生物。來自海洋生物。o頭孢菌素鈉頭孢菌素鈉 (cephalosporin natrium) 為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)為海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開發(fā)成功

4、的第一個(gè)成功的第一個(gè)“海洋新抗海洋新抗”，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生藥的先例。 o海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷海綿中獲得海綿尿嘧啶核苷 (spongouridine)，后研究成功合成方，后研究成功合成方法，獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷法，獲得有效抗癌藥物阿糖胞苷 (arabinoside cytosine, Ara-C)，目，目前在市場(chǎng)上獲得廣泛應(yīng)用。前在市場(chǎng)上獲得廣泛應(yīng)用。o80 年代后期，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術(shù)，使海年代后期，科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，尤其是現(xiàn)代生物工程技術(shù)，使海洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對(duì)海洋藥物的研究與開發(fā)獲得不少洋藥物的廣泛開發(fā)成為可能。對(duì)海洋

5、藥物的研究與開發(fā)獲得不少具有突破性的成果，已從海葵、海綿、腔腸動(dòng)物、被囊動(dòng)物、棘具有突破性的成果，已從?？⒑＞d、腔腸動(dòng)物、被囊動(dòng)物、棘皮動(dòng)物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、皮動(dòng)物和微生物體內(nèi)分離得到具有抗菌、抗病毒、止血、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物?？寡住⒖鼓[瘤和心血管等生物活性的多種新型化合物。 o如從海蛤提取的蛤素如從海蛤提取的蛤素 (mercenene) 有很好的抗癌作用；存在于海鞘有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素中的膜海鞘素 (didemnin) 為強(qiáng)的抗腫瘤、免疫抑制劑；為強(qiáng)的抗腫瘤、免疫抑制劑； o鯨鯊軟骨中提取的鯨鯊軟骨中提取

6、的 6-硫酸軟骨素硫酸軟骨素(chondroitin sulfate A)具有降血脂、具有降血脂、抗動(dòng)脈硬化的作用?？箘?dòng)脈硬化的作用。 o從黃?？崛〉男滦蛷?qiáng)心藥物?？緩狞S?？崛〉男滦蛷?qiáng)心藥物?？?(anthoplearin) A 和和 B等。等。 o1994年年聯(lián)合國海洋法公約聯(lián)合國海洋法公約正式生效，許多沿海國家都把開發(fā)正式生效，許多沿海國家都把開發(fā)利用海洋作為基本國策。利用海洋作為基本國策。 o美、日、英、法、俄等國分別推出包括開發(fā)海洋藥物在內(nèi)的美、日、英、法、俄等國分別推出包括開發(fā)海洋藥物在內(nèi)的“海海洋生物技術(shù)計(jì)劃洋生物技術(shù)計(jì)劃”、“海洋藍(lán)寶石計(jì)劃海洋藍(lán)寶石計(jì)劃”、“海洋生物開發(fā)

7、計(jì)劃海洋生物開發(fā)計(jì)劃”等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術(shù)。等，投入巨資發(fā)展海洋藥物及其他海洋生物技術(shù)。 o世界上一些著名大學(xué)也相繼建立了海洋藥物研究機(jī)構(gòu)。世界上一些著名大學(xué)也相繼建立了海洋藥物研究機(jī)構(gòu)。 o由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，使復(fù)雜的海洋生物微量活由于現(xiàn)代分離分析技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，使復(fù)雜的海洋生物微量活性成分得以快速地分離和鑒定。性成分得以快速地分離和鑒定。 o新的基因工程、細(xì)胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研究與應(yīng)用，進(jìn)新的基因工程、細(xì)胞工程和酶工程等生物技術(shù)的研究與應(yīng)用，進(jìn)一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開發(fā)。一步促進(jìn)了海洋藥物的研究與開發(fā)。 o海洋藥物這一新生領(lǐng)域已成為世界關(guān)注

8、的熱點(diǎn)。海洋藥物這一新生領(lǐng)域已成為世界關(guān)注的熱點(diǎn)。2 2、國內(nèi)概況、國內(nèi)概況o我國是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國家。我國是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國家。 o寫成于公元一世紀(jì)的寫成于公元一世紀(jì)的神農(nóng)本草經(jīng)神農(nóng)本草經(jīng)中收載海洋藥物約為中收載海洋藥物約為10種。種。 o到到1596年李時(shí)珍所寫的年李時(shí)珍所寫的本草綱目本草綱目中海洋藥物中海洋藥物90余種。余種。 o至至1765年，年，本草綱目拾遺本草綱目拾遺中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到中海洋藥物總數(shù)發(fā)展到100余種。余種。 o目前，可作藥用的海洋生物達(dá)目前，可作藥用的海洋生物達(dá)1 000余種。余種。o我國現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在我國現(xiàn)代海洋藥物的發(fā)展是在1978

9、1978年全國科學(xué)大會(huì)上提出年全國科學(xué)大會(huì)上提出“向海向海洋要藥洋要藥” ” 、“開發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國藍(lán)色藥業(yè)開發(fā)海洋湖沼資源，創(chuàng)建中國藍(lán)色藥業(yè)”的戰(zhàn)略設(shè)的戰(zhàn)略設(shè)想之后，結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進(jìn)入高速發(fā)展的新時(shí)期的。想之后，結(jié)束了緩慢發(fā)展的歷史，進(jìn)入高速發(fā)展的新時(shí)期的。 o相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋相繼成立了中科院海洋所、植物所，及農(nóng)業(yè)部黃海所，青島海洋大學(xué)，中山大學(xué)，北京大學(xué)等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。大學(xué)，中山大學(xué)，北京大學(xué)等一批海洋生物研究及藥物開發(fā)基地。 o隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，也給我國的海洋生隨著生物工程技術(shù)和分子生物學(xué)的飛

10、速發(fā)展，也給我國的海洋生物研究注入了新的活力。物研究注入了新的活力。 o我國同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。我國同世界先進(jìn)水平的差距正逐步縮短。3 3、目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域、目前海洋生物研究的主要領(lǐng)域（1）目前對(duì)海洋產(chǎn)物的研究主要集中在：）目前對(duì)海洋產(chǎn)物的研究主要集中在： o生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。生物活性化合物的研究與開發(fā)：包括發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)修飾、合成。 o發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)。 o海洋生物工程。海洋生物工程。（2）目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域）目前海洋生物生物活性研究的主要領(lǐng)域o預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物預(yù)防、治療心腦血管疾病的藥用海洋生物

11、 o海洋生物不飽和脂肪酸海洋生物不飽和脂肪酸 、抗心腦血管疾病海洋藥物、抗心腦血管疾病海洋藥物 、海洋生物毒素、海洋生物毒素o具有抗癌活性的海洋生物具有抗癌活性的海洋生物 o抗微生物感染海洋生物抗微生物感染海洋生物 o5050年前第一個(gè)海洋生物抗生素年前第一個(gè)海洋生物抗生素頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素頭孢菌素，開創(chuàng)了開發(fā)海洋新抗生素的先河；的先河； o廣譜低毒抗生素廣譜低毒抗生素伊他霉素；伊他霉素； o海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)海參中提取的海參皂苷抗真菌的有效率達(dá)88.5%88.5%，是人類歷史上從動(dòng)，是人類歷史上從動(dòng)物界找到的第一種抗真菌皂苷。物界找到的第一種抗真菌皂苷。 o其

12、他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、其他如皮膚抗炎作用、抗放射性活性物質(zhì)，海洋醫(yī)用生物材料鱟試劑、河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。河豚毒素試劑、甲殼素、珊瑚骨材料，海洋生物滋補(bǔ)保健品等。四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)四、海洋藥物研究的發(fā)展趨勢(shì)o半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。半合成技術(shù)在海洋藥物研究開發(fā)中十分重要。 o海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段海洋生物技術(shù)是海洋藥物產(chǎn)業(yè)化的主導(dǎo)技術(shù)和關(guān)鍵手段 。 o現(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑?，F(xiàn)有技術(shù)集成組裝是現(xiàn)實(shí)可行的新途徑。 o以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然藥物化

13、學(xué)已經(jīng)成以研究海洋生物活性物質(zhì)為中心任務(wù)的海洋天然藥物化學(xué)已經(jīng)成為天然藥物研究中最為活躍的分支。為天然藥物研究中最為活躍的分支。 o相信相信21世紀(jì)我國海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破，真正的藍(lán)色世紀(jì)我國海洋藥物研究與開發(fā)將有重大突破，真正的藍(lán)色藥業(yè)必將成為我國國民經(jīng)濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。藥業(yè)必將成為我國國民經(jīng)濟(jì)中舉足輕重的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。 五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型五、海洋天然產(chǎn)物的化合物類型o目前人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)相當(dāng)有限，利用率僅為目前人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)相當(dāng)有限，利用率僅為1%1%左右。左右。 o已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)千差萬別，新的骨架結(jié)構(gòu)已有的研究表明：海洋天然產(chǎn)物

14、的結(jié)構(gòu)千差萬別，新的骨架結(jié)構(gòu)不斷被發(fā)現(xiàn)。不斷被發(fā)現(xiàn)。 o就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有：萜類、甾體、就目前的研究積累，海洋天然產(chǎn)物常見的化合物有：萜類、甾體、多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。多糖、蛋白質(zhì)、脂肪烴以及海洋生物特有的結(jié)構(gòu)類型。 o目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類目前發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)特殊、生物活性明顯的化合物類型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、型有：大環(huán)內(nèi)酯、聚醚、肽類、C15C15乙酸原化合物、前列腺素類似乙酸原化合物、前列腺素類似物等。物等。第二節(jié)第二節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類一、特點(diǎn)一、特點(diǎn) o是海洋生物中最常見的一類化合物

15、；是海洋生物中最常見的一類化合物； o結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)；結(jié)構(gòu)中均含有內(nèi)酯環(huán)； o環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有；環(huán)的大小差別較大，從十到六十元都有； o多具有明顯的抗腫瘤活性。多具有明顯的抗腫瘤活性。二、簡(jiǎn)單大環(huán)內(nèi)酯類化合物二、簡(jiǎn)單大環(huán)內(nèi)酯類化合物o特點(diǎn)：僅有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有特點(diǎn)：僅有一個(gè)內(nèi)酯環(huán)、環(huán)上僅有OH或烷基取代、為長鏈脂肪酸或烷基取代、為長鏈脂肪酸形成的內(nèi)酯。形成的內(nèi)酯。 如如aplyolide A、B、Co為海洋動(dòng)物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚活性。為海洋動(dòng)物的化學(xué)防御物質(zhì)，有強(qiáng)的毒魚活性。o又如又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin Eo具有

16、抗病毒活性。具有抗病毒活性。三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類三、內(nèi)酯環(huán)含有氧環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類o特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上含有氧環(huán)，氧環(huán)可為三元、五元、六元不等。 o氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過程中氧氧環(huán)的生物合成可能為大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上雙鍵、羥基在代謝過程中氧化、脫水所致?；⒚撍?。 如如bryostatin-1o具有免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥物活性具有免疫增強(qiáng)、誘導(dǎo)分化、增強(qiáng)其他細(xì)胞毒藥物活性又如又如swinholide A、B、C, 具有抗腫瘤和抗真菌活性。具有抗腫瘤和抗真菌活性。四、多聚內(nèi)酯類四、多聚內(nèi)酯類o特點(diǎn)

17、：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個(gè)以上的酯鍵。特點(diǎn)：大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上具有一個(gè)以上的酯鍵。 如如15G25615G256和和15G256 15G256 o具有抗真菌活性。具有抗真菌活性。五、其他大環(huán)內(nèi)酯類五、其他大環(huán)內(nèi)酯類o大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有氫化吡喃螺環(huán)的化合物。 如如altohyrtin A、B、C和和cinactryolide A等。等。o抗瘤譜特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類?？沽鲎V特殊、活性高，是目前細(xì)胞毒活性最高的一類。o大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有大環(huán)內(nèi)酯環(huán)含有N原子原子 如如ecteinascidin 743(ET743)。o為一特殊烷化劑，作用于為一特殊烷化劑，作用于D

18、NA雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗雙螺旋間的溝槽，表現(xiàn)出特殊的抗腫瘤作用機(jī)理。對(duì)晚期軟組織癌癥具有較好的療效。腫瘤作用機(jī)理。對(duì)晚期軟組織癌癥具有較好的療效。第三節(jié)第三節(jié) 聚醚類化合物聚醚類化合物o是海洋生物中的一類毒性成分；是海洋生物中的一類毒性成分； 一、脂溶性聚醚一、脂溶性聚醚 o特點(diǎn)：特點(diǎn)： o結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)；結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)以六元環(huán)為主的醚環(huán)內(nèi)酯環(huán)； o醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)、氧原子相醚環(huán)間反式并合、形成并和后聚醚的同側(cè)為順式結(jié)構(gòu)、氧原子相間排列成一個(gè)梯子樣結(jié)構(gòu)，故有聚醚梯之稱。間排列成一個(gè)梯子樣結(jié)構(gòu)，故有聚醚梯之稱。 o聚醚梯上有無規(guī)則取

19、代的甲基；聚醚梯上有無規(guī)則取代的甲基； o極性低，為脂溶性毒素。極性低，為脂溶性毒素。如如maitotoxin, 是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認(rèn)為是是目前分離得到的結(jié)構(gòu)最大的聚醚類化合物，被認(rèn)為是毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。毒性最大的非蛋白質(zhì)類化合物。二、水溶性聚醚二、水溶性聚醚 特點(diǎn)：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為特點(diǎn)：有高度氧化的碳鏈、僅部分羥基成醚環(huán)、多數(shù)羥基游離、多為線型，極性較大、為水溶解性聚醚。線型，極性較大、為水溶解性聚醚。 如如palytoxin三、聚醚三萜三、聚醚三萜o特點(diǎn)：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。特點(diǎn)：高氧化度，由角鯊烯衍生而來。 如如sipholenone B、sipholenol、sipholenone Asipholenone BSipholenol R1=H, R2=OH第四節(jié)第四節(jié) 肽類化合物肽類化合物 o是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。是海洋生物中另一大類生物活性物質(zhì)。 組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量特殊氨基酸，組成海洋多肽化合物的氨基酸除常見的外，尚有大量特殊氨基酸，如軟骨藻酸如軟骨藻酸(domoic acid)海人酸海人酸(-kainic acid)等。等。 常見的海洋肽常見的海洋肽類化合