治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案資料演示教學(xué)

1、治療藥物監(jiān)測(cè)與給藥方案資料第一節(jié)第一節(jié) 治療藥物監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè) 一、一、 概述概述 治療藥物監(jiān)測(cè)（治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug mornitoring，TDM）又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)）又稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)（測(cè)（clinicalpharmacokinetic mornitoring，CPM）。）。TDM的定義的定義 通過(guò)靈敏可靠的方法，檢測(cè)病人血液或其它體液中的藥物通過(guò)靈敏可靠的方法，檢測(cè)病人血液或其它體液中的藥物濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)理論，指導(dǎo)臨床濃度，獲取有關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)理論，指導(dǎo)臨床合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，

2、以合理用藥方案的制定和調(diào)整，以及藥物中毒的診斷和治療，以保證藥物治療的有效性和安全性。保證藥物治療的有效性和安全性。 傳統(tǒng)上按平均劑量給藥傳統(tǒng)上按平均劑量給藥? ?不能使所有病人都不能使所有病人都獲得滿意療效，為什么？獲得滿意療效，為什么？w例如：癲癇病人服用苯妥英鈉例如：癲癇病人服用苯妥英鈉300mg/d,300mg/d,血清苯妥血清苯妥英鈉濃度英鈉濃度：n只有只有26.%的病人在有效濃度范圍（的病人在有效濃度范圍（10-20ug/ml)n54%病人：病人： 20ug/mln7%病人病人: 30ug/mlw 同一給藥劑量，不同個(gè)體間血藥濃度有很大差異；TDM的臨床意義的臨床意義w使給藥方案?jìng)€(gè)

3、體化使給藥方案?jìng)€(gè)體化 w診斷和處理藥物過(guò)量中毒診斷和處理藥物過(guò)量中毒 w進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的研究，探討新藥的給藥方案給藥方案 w節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率節(jié)省患者治療時(shí)間，提高治療成功率 w降低治療費(fèi)用降低治療費(fèi)用 w避免法律糾紛避免法律糾紛藥物體內(nèi)過(guò)程與血液中的藥物的關(guān)系 名稱名稱濃度范圍濃度范圍名稱名稱濃度范圍濃度范圍洋地黃毒甙洋地黃毒甙1430g/L普魯卡因胺普魯卡因胺48mg/L地地 高高 辛辛0.92g/L普萘洛爾普萘洛爾2050g/L苯妥英鈉苯妥英鈉1020mg/L安安 定定0.52.5g/L撲撲 米米 酮酮1020mg/L

4、格魯米特格魯米特0.2mg/L苯巴比妥苯巴比妥1020mg/L甲丙氨酯甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪酰胺咪嗪38mg/L甲甲 喹喹 酮酮5mg/L乙乙 琥琥 胺胺3050mL/l奎奎 尼尼 丁丁25mg/L利多卡因利多卡因1.54mg/L磺胺嘧啶磺胺嘧啶80150mg/L去甲替林去甲替林50140g/L磺胺異噁唑磺胺異噁唑90100mg/L茶茶 堿堿1020mg/L水楊酸鹽水楊酸鹽150300mg/L甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲5396mg/L丙丙 咪咪 嗪嗪50160g/L 一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍一些藥物的安全有效血清藥物濃度范圍 傳統(tǒng)的治療方法是傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥平均劑量給藥，

5、其結(jié)果，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對(duì)劑量的需求是不同的。然，不同的患者對(duì)劑量的需求是不同的。 這一不同源于下列多種因素這一不同源于下列多種因素: 個(gè)體差異個(gè)體差異。 藥物劑型給藥途徑及生物利用度藥物劑型給藥途徑及生物利用度。 疾病狀況疾病狀況。 合并用藥合并用藥引起的藥物相互作用等等引起的藥物相互作用等等。 w只有針對(duì)每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案(個(gè)體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。w在沒(méi)有TDM技術(shù)以前，很難做到個(gè)體化給藥。因?yàn)?/p>

6、臨床醫(yī)生缺少判斷藥物在體內(nèi)狀況的客觀指標(biāo)客觀指標(biāo)，也就無(wú)從找出上述因素中是哪些在起作用。w抗心律失常藥普魯卡因胺普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當(dāng)過(guò)量時(shí)亦會(huì)引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時(shí)無(wú)法區(qū)別是劑量不無(wú)法區(qū)別是劑量不足未達(dá)到療效還是過(guò)量引起的毒性反應(yīng)足未達(dá)到療效還是過(guò)量引起的毒性反應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。w按常規(guī)劑量給藥時(shí)，對(duì)有些人而言可能過(guò)低，導(dǎo)致治療失敗；而對(duì)另一些人而言，則可能引起毒性反應(yīng)。舉例： 前者常被誤認(rèn)為是藥物無(wú)效(或選擇不當(dāng))，后者則被認(rèn)為是病人對(duì)藥物的耐受性太差，因此放棄使用，甚至最終有可能認(rèn)為該例心律失常難以治療。而實(shí)際上，患者的心臟卻可能一直未能處于有效的藥物濃度

7、控制之下。 多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外以充分肯定TDM對(duì)藥物治療的指導(dǎo)與評(píng)價(jià)作用: 例如，通過(guò)TDM和個(gè)體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47：提高到74。 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5以下。 二二 血藥濃度與藥理效應(yīng)血藥濃度與藥理效應(yīng)w對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。比。w直接測(cè)定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無(wú)法做到w通常我們只能測(cè)定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個(gè)可逆的平衡。此平衡遵

8、守質(zhì)量作用定律。w因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度物在受體部位的濃度。w藥理作用與血藥濃度相關(guān)性藥理作用與血藥濃度相關(guān)性 強(qiáng)于與每日總劑量的相關(guān)性強(qiáng)于與每日總劑量的相關(guān)性血藥濃度與藥理效應(yīng)血藥濃度與藥理效應(yīng)w血藥濃度血藥濃度 間接反映間接反映- -藥物在靶器官的濃度。藥物在靶器官的濃度。w血藥濃度與藥效密切相關(guān)血藥濃度與藥效密切相關(guān)，而不是給藥劑量，而不是給藥劑量w給藥劑量與藥理效應(yīng)相關(guān)性較差給藥劑量與藥理效應(yīng)相關(guān)性較差靶器官的藥物濃度藥效強(qiáng)弱血藥濃度劑量受體部位的濃度藥效強(qiáng)弱 影響血藥濃度的因素影響血藥濃度的因素 1.藥物因素藥物因素 藥物劑型

9、（粒徑、晶型、制備工藝）、給藥途徑及生藥物劑型（粒徑、晶型、制備工藝）、給藥途徑及生物利用度。物利用度。 2.機(jī)體因素機(jī)體因素:n生理因素：年齡、性別生理因素：年齡、性別n病理因素：肝腎功能損害病理因素：肝腎功能損害n遺傳因素：肝臟乙?；x，羥基化代謝，細(xì)胞色素遺傳因素：肝臟乙酰化代謝，羥基化代謝，細(xì)胞色素P450P450，3.環(huán)境因素環(huán)境因素：n肝藥酶要誘導(dǎo)、抑制（酒精，農(nóng)藥、食品添加劑）肝藥酶要誘導(dǎo)、抑制（酒精，農(nóng)藥、食品添加劑）n合并用藥引起的藥物相互作用等等。合并用藥引起的藥物相互作用等等。相同劑量相同劑量 不同血藥濃度不同血藥濃度？ From PK to PDPharmacokin

10、eticsConcentration vs TimeConc.Conc.TimeTimePharmacodynamicsEffet vs ConcentrationEffectEffectConc.Conc.PK/PDEffect vs TimeEffectEffectTimeTime舉例：w如如保泰松保泰松的抗炎的抗炎有效劑量有效劑量在兔與人分別在兔與人分別為為300mgkg及及10mgkg，相差達(dá)幾十，相差達(dá)幾十倍，但有效血濃度都在倍，但有效血濃度都在1020gml之之間。而劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。間。而劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。三三 需要需要TDM的藥物的藥物 w在臨床上，并不

11、是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM。w血藥濃度只是藥效的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡(jiǎn)便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血濃監(jiān)測(cè)。w一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)。藥物的有效血濃度范圍狹窄藥物的有效血濃度范圍狹窄。同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物（同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物（血藥濃血藥濃度個(gè)體差異大的藥物度個(gè)體差異大的藥物），如三環(huán)類抗抑郁藥；），如三環(huán)類抗抑郁藥；具有具有非線形藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物非線形藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物，如苯妥英鈉、茶堿、水如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等楊酸等；肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)

12、肝代謝消除肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（茶堿等）（茶堿等）或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時(shí)。以及胃腸道功能或腎排泄（氨基甙類抗生素等）的藥物時(shí)。以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時(shí)；不良的患者口服某些藥物時(shí)；長(zhǎng)期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥長(zhǎng)期用藥的患者，依從性差，不按醫(yī)囑用藥；或者某些藥物；或者某些藥物長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而長(zhǎng)期使用后產(chǎn)生耐藥性；或誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起的藥效降低（或升高），以及原因不引起的藥效降低（或升高），以及原因不明明的藥效變化；的藥效變化；懷疑患者藥物中毒懷疑患者藥物中毒，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量

13、不足的，尤其有的藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能辨別的。癥狀類似，而臨床又不能辨別的。合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的合并用藥產(chǎn)生相互作用而影響療效的；需進(jìn)行需進(jìn)行TDM的藥物的藥物 分分 類類 藥藥 品品強(qiáng)心甙強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒甙地高辛、洋地黃毒甙抗癲癇藥抗癲癇藥苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺丙戊酸鈉、乙琥胺抗心律失常藥抗心律失常藥利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等利多卡因、普魯卡因胺、奎尼丁等受體阻斷劑受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等平喘藥平喘藥氨茶堿氨茶堿抗抑郁藥抗抑郁藥丙

14、米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗躁狂癥藥抗躁狂癥藥碳酸鋰碳酸鋰免疫抑制藥免疫抑制藥環(huán)孢素環(huán)孢素A抗生素抗生素氨基甙類、萬(wàn)古霉素、氯霉素等氨基甙類、萬(wàn)古霉素、氯霉素等抗惡性腫瘤藥抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素等下列情況下不必測(cè)血藥濃度：下列情況下不必測(cè)血藥濃度：1. .毒性低，不需要?jiǎng)┝總€(gè)體化毒性低，不需要?jiǎng)┝總€(gè)體化2.2.有客觀的、簡(jiǎn)單的觀察藥物作用的指標(biāo)有客觀的、簡(jiǎn)單的觀察藥物作用的指標(biāo)（一（一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度）個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度）下列情況下測(cè)血藥濃度不能說(shuō)明問(wèn)題：下列情況下測(cè)血藥濃度不

15、能說(shuō)明問(wèn)題： 1.1.血藥濃度不能預(yù)測(cè)藥效強(qiáng)度血藥濃度不能預(yù)測(cè)藥效強(qiáng)度 2.2.作用于局部的藥物。但測(cè)定局麻藥血藥濃度可以作用于局部的藥物。但測(cè)定局麻藥血藥濃度可以了解藥物自局部消失和全身中毒情況。了解藥物自局部消失和全身中毒情況。決定是否進(jìn)行TDM的原則w并不是所有的情況下都要進(jìn)行TDM的。w即使那些需要TDM的藥物也沒(méi)有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。wTDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問(wèn)題是進(jìn)年來(lái)有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則一般性原則，在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確。 a.病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物最佳藥物？b.藥效是否不易判斷不易判斷？c.血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情關(guān)系是否適

16、用于病情？d.藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄有效范圍是否很窄？e. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測(cè)不可預(yù)測(cè)？f. 療程長(zhǎng)短療程長(zhǎng)短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g.血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨床決策并顯著改變臨床決策并提供更多的信息提供更多的信息？如果上述問(wèn)題都得到了肯定的回答，則如果上述問(wèn)題都得到了肯定的回答，則TDMTDM將是合理將是合理和有意義的。和有意義的。四、四、TDMTDM的實(shí)施方法的實(shí)施方法（一）TDM流程申請(qǐng)申請(qǐng)取樣取樣數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)處理處理測(cè)定測(cè)定結(jié)果的結(jié)果的解釋解釋(二二)取樣時(shí)間取樣時(shí)間w單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇

17、藥物單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。w多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度察與目標(biāo)濃度( (安全有效范圍安全有效范圍) )的符合程度。多在下的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱偏偏谷濃度谷濃度。w懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。（三）測(cè)定什么（三）測(cè)定什么1.原形藥物濃度原形藥物濃度2.游離藥物濃度游離藥物濃度3.活性代謝物活性代謝物4.對(duì)映體的監(jiān)測(cè)對(duì)映體的監(jiān)測(cè)(四四)血藥濃度的測(cè)定方法血藥濃度

18、的測(cè)定方法w光譜法光譜法w色譜法色譜法w免疫法免疫法1.光譜法w紫外分光光度法w熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單 b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差 2.色譜法w薄層層析w氣相色譜w高效液相色譜法（HPLC）優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：a：靈敏度、特異性、重復(fù)性均佳 b：可對(duì)多種藥物同時(shí)檢測(cè)缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：a：技術(shù)要求高b：預(yù)處理繁瑣c：通量不夠 w液質(zhì)聯(lián)用（LC-MS）確定分子結(jié)構(gòu)w高效毛細(xì)管電泳法(HPCE)手性藥物2.免疫法w放射免疫法(RIA)w熒光偏振免疫法(FPIA)w受體結(jié)合法(RBA)w微粒子酶免分析法（MEIA）五五 TDM TDM結(jié)果的解釋結(jié)果的解釋w對(duì)對(duì)TDM

19、TDM結(jié)果的結(jié)果的解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大解釋關(guān)系到臨床決策，意義重大，必須結(jié)合病人的臨床情況仔細(xì)分析，才能對(duì)藥效必須結(jié)合病人的臨床情況仔細(xì)分析，才能對(duì)藥效及安全性作出判斷。及安全性作出判斷。（一）TDM結(jié)果解釋的內(nèi)容w了解患者情況，建立藥歷了解患者情況，建立藥歷w根據(jù)信息，設(shè)計(jì)個(gè)體化方案根據(jù)信息，設(shè)計(jì)個(gè)體化方案w治療方案調(diào)整治療方案調(diào)整( (二二) ) 有效血藥濃度范圍有效血藥濃度范圍w多數(shù)藥物的血藥濃度血藥濃度與藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)具有良好的相關(guān)性。這種相關(guān)性甚至持續(xù)到血藥濃度與毒副反應(yīng)毒副反應(yīng)程度相關(guān)上。w有效血藥濃度范圍(therapeutic range)通常是指最低有效濃度最低有效

20、濃度(minimum effect (minimum effect concentrationconcentration，MEC)MEC)與最低中毒濃度與最低中毒濃度(minimum toxic concentration(minimum toxic concentration，MTC)MTC)之間的血藥濃度范圍。之間的血藥濃度范圍。根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分根據(jù)血藥濃度與藥效的關(guān)系，可將血藥濃度劃分為三個(gè)范圍：無(wú)效范圍、治療范圍與中毒范圍為三個(gè)范圍：無(wú)效范圍、治療范圍與中毒范圍 血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系血漿藥物濃度與藥效的關(guān)系 治療范圍治療范圍中毒范圍中毒范圍無(wú)效范圍無(wú)效范圍

21、最大耐受濃度最大耐受濃度最小最小有效濃度有效濃度w有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對(duì)大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況況。第二節(jié) 給藥方案 臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應(yīng)證選定最佳臨床給藥方案，在根據(jù)病情和適應(yīng)證選定最佳藥物之后，通常指確定藥物的藥物之后，通常指確定藥物的劑型、給藥途徑、劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時(shí)間、療程等劑量、給藥間隔及給藥時(shí)間、療程等。 設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點(diǎn)：設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案，首先必須明確兩點(diǎn)： (1)(1)目標(biāo)血藥濃度范圍目標(biāo)血藥濃度范圍 (2) (2)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的確定一、給藥方案的設(shè)計(jì)一、給藥方案的設(shè)計(jì)（一）負(fù)荷劑量（一）負(fù)荷劑量（DL）和維持劑量（）和維持劑量（ DM ）（二）給藥方案（二）給藥方案1.半衰期短的藥物半衰期短的藥物2.半衰期中等的藥物半衰期中等的藥物3.半衰期長(zhǎng)的藥物半衰期長(zhǎng)的藥物二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案 ( (