如何選擇生物樣本檢測實驗室

1、楊啟成楊啟成 （Q. David Yang）北京邁康斯德醫(yī)藥技術有限公司北京邁康斯德醫(yī)藥技術有限公司MicroConstants China Inc.2016年年10月月企業(yè)一致性評價中如何選擇企業(yè)一致性評價中如何選擇PKPK生物分析檢測實驗室生物分析檢測實驗室國內(nèi)國內(nèi)PKPK實驗室的特征實驗室的特征n多數(shù)附屬于多數(shù)附屬于GLPGLP安評中心或安評中心或GCPGCP臨床機構臨床機構nCFDACFDA目前只認證安評中心和臨床機構目前只認證安評中心和臨床機構n管理法規(guī)、到底如何認證不清晰管理法規(guī)、到底如何認證不清晰n數(shù)量多，規(guī)模小，獨立運行的很少數(shù)量多，規(guī)模小，獨立運行的很少n注重技術，但總體技術

2、能力有限注重技術，但總體技術能力有限n大多質(zhì)量體系需要完善大多質(zhì)量體系需要完善nQAQA嚴重缺乏嚴重缺乏國內(nèi)藥企選擇國內(nèi)藥企選擇PK實驗室的困惑實驗室的困惑n7.227.22之前之前n全部外包給全部外包給CROCRO或者機構或者機構n機構機構PKPK生物分析實驗室是主流生物分析實驗室是主流n不需要操心不需要操心-有有CRO/CRO/機構托底機構托底n7.227.22之后之后n機構機構PKPK實驗室基本不接項目實驗室基本不接項目n新建新建PKPK實驗室眾多，良莠不齊實驗室眾多，良莠不齊n申辦方對所有外包工作負責申辦方對所有外包工作負責n壓力巨大壓力巨大- -沒有專業(yè)的團隊沒有專業(yè)的團隊國內(nèi)藥企選

3、擇國內(nèi)藥企選擇PK實驗室的要素實驗室的要素曾經(jīng)n價格價格n能力能力和服務范圍和服務范圍PK+PK+臨床資源臨床資源+CRO+CRO服務服務n項目執(zhí)行力項目執(zhí)行力時間時間n質(zhì)量質(zhì)量？國內(nèi)藥企選擇國內(nèi)藥企選擇PK實驗室的要素實驗室的要素現(xiàn)在n質(zhì)量質(zhì)量是否符合是否符合CFDACFDA（甚至（甚至FDAFDA）要求）要求n項目執(zhí)行力項目執(zhí)行力時間時間n能力和服務范圍能力和服務范圍PK+PK+臨床資源臨床資源+CRO+CRO服務服務n價格價格報告內(nèi)容報告內(nèi)容 報告內(nèi)容報告內(nèi)容 A.A.制劑工藝（制劑工藝（CMCCMC）：和參比制劑體外一致性）：和參比制劑體外一致性B.BEB.BE臨床試驗：和參比制劑體內(nèi)

4、一致性臨床試驗：和參比制劑體內(nèi)一致性1. 1. 臨床運行：交叉（平行）設計，給藥，采血臨床運行：交叉（平行）設計，給藥，采血2. 2. PKPK實驗室：實驗室：1 1）生物樣品分析）生物樣品分析-血藥濃度血藥濃度2 2）藥代參數(shù)）藥代參數(shù)AUC0-t、AUC0-、Cmax等等3 3）生物等效計算：上述參數(shù)比值）生物等效計算：上述參數(shù)比值80-125%80-125%之間之間 （90%90%置信區(qū)間）置信區(qū)間）仿制藥一致性評價仿制藥一致性評價l生物等效結論臨床試驗數(shù)據(jù)主要來源生物等效結論臨床試驗數(shù)據(jù)主要來源l支持支持ANDAANDA申請的最重要指標申請的最重要指標l要求要求PKPK實驗室按照實驗室

5、按照GLPGLP標準執(zhí)行標準執(zhí)行l(wèi)FDAFDA審查美國邁康斯德審查美國邁康斯德1. 20011. 2001年年 BEBE項目項目2. 20052. 2005年年 BEBE項目項目3. 20123. 2012年年 GLPGLP審查審查FDAFDA對對BEBE試驗試驗PKPK實驗室?guī)缀醣夭閷嶒炇規(guī)缀醣夭樗幈O(jiān)總局臨床試驗數(shù)據(jù)核查藥監(jiān)總局臨床試驗數(shù)據(jù)核查n第一批第一批8家企業(yè)家企業(yè)11個產(chǎn)品不予批準（個產(chǎn)品不予批準（15年年229號）號）n第二批第二批14家企業(yè)家企業(yè)13個產(chǎn)品不予批準（個產(chǎn)品不予批準（15年年260號）號）n第三批第三批7家企業(yè)家企業(yè)6個產(chǎn)品不予批準（個產(chǎn)品不予批準（16年年92號）

6、號）n PK生物分析實驗室是重災區(qū)生物分析實驗室是重災區(qū)藥監(jiān)總局藥監(jiān)總局PKPK數(shù)據(jù)核查主要發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)核查主要發(fā)現(xiàn)n數(shù)據(jù)造假，修改、偽造數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)造假，修改、偽造數(shù)據(jù)n選擇性使用數(shù)據(jù)，樣品重測沒有記錄選擇性使用數(shù)據(jù)，樣品重測沒有記錄n沒有數(shù)據(jù)留痕（美國沒有數(shù)據(jù)留痕（美國FDA 21CFR Part 11 要求）要求）n數(shù)據(jù)不可溯源數(shù)據(jù)不可溯源n樣品管理混亂樣品管理混亂n儀器維護不到位儀器維護不到位n。n沒有質(zhì)量體系，沒有質(zhì)量體系，SOP不完善、執(zhí)行不到位不完善、執(zhí)行不到位缺乏缺乏Regulated BioanalysisRegulated Bioanalysis概念概念國內(nèi)指導原則開始和國際接軌國

7、內(nèi)指導原則開始和國際接軌n關于生物樣品檢測實驗室的管理指南（試行）關于生物樣品檢測實驗室的管理指南（試行）n以藥代動力學參數(shù)為終點評價指標的化學藥以藥代動力學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則n借鑒借鑒EMAEMA，F(xiàn)DAFDA，ICHICH指導原則指導原則n中華人民共和國藥典中華人民共和國藥典20152015版版第第四部四部 n生物樣品定量分析方法驗證指導原則n藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則報告內(nèi)容報告內(nèi)容 中國中國PKPK實驗室的認證機構實驗室的認證機構nCNASCNAS認可（認可（ISO17025ISO1

8、7025）n和和CFDACFDA 沒有直接對接沒有直接對接n缺乏藥代動力學專業(yè)評審員缺乏藥代動力學專業(yè)評審員n更多是為認證而認證更多是為認證而認證n已經(jīng)開始室間質(zhì)評工作已經(jīng)開始室間質(zhì)評工作nOECD OECD （經(jīng)合組織）（經(jīng)合組織）GLPGLP認證認證n1 1家通過認證家通過認證PKPK生物分析生物分析n55家通過藥物毒理家通過藥物毒理n技術能力和質(zhì)量體系的全面審核技術能力和質(zhì)量體系的全面審核n兩個人兩個人2-32-3天時間天時間n體系加現(xiàn)場考核體系加現(xiàn)場考核n側重技術執(zhí)行能力和影響檢測結果的因素側重技術執(zhí)行能力和影響檢測結果的因素n人員技術能力人員技術能力n技術細節(jié)技術細節(jié)- -不確定度不

9、確定度p檢查員之間要求差異很大檢查員之間要求差異很大p日常執(zhí)行力度到位日常執(zhí)行力度到位p避免每次檢查的避免每次檢查的“ “頭痛頭痛” ”CNASCNAS認可檢查認可檢查n質(zhì)量體系的全面審核質(zhì)量體系的全面審核+ +項目核查項目核查n兩個人，一周時間兩個人，一周時間n側重法規(guī)遵從理念和質(zhì)量體系執(zhí)行能力側重法規(guī)遵從理念和質(zhì)量體系執(zhí)行能力n“ “要怎么做要怎么做” ” （SOPSOP，方案），方案），“ “實際怎么實際怎么做做” ”（記錄），（記錄）， “ “匯報匯報“ “（報告）一致性（報告）一致性n強調(diào)強調(diào)“ “細節(jié)細節(jié)” ”和和“ “可溯源可溯源” ”n要求要求SOPSOP可操作性強，記錄需要詳

10、盡可操作性強，記錄需要詳盡OECD GLPOECD GLP認證檢查認證檢查nCNASCNAS認可：認可：n側重技術能力側重技術能力n檢測準確性（檢測準確性（AccuracyAccuracy）n合同規(guī)定技術內(nèi)容的執(zhí)行能力（合同評審）合同規(guī)定技術內(nèi)容的執(zhí)行能力（合同評審）nOECD GLP OECD GLP 認證認證n側重質(zhì)量管理體系，強調(diào)過程細節(jié)控制側重質(zhì)量管理體系，強調(diào)過程細節(jié)控制n保證數(shù)據(jù)完整性（保證數(shù)據(jù)完整性（IntegrityIntegrity），包括準確性），包括準確性n方案和方案和SOPSOP偏離，法規(guī)遵從性偏離，法規(guī)遵從性CNASCNAS認可認可vs. OECD GLPvs. OE

11、CD GLP認證認證美國美國PKPK實驗室認證機構實驗室認證機構nCLIA CLIA 認證（認證（Clinical Lab Improvement AmendmentsClinical Lab Improvement Amendments）n19981998年開始年開始n42 CFR 49342 CFR 493nISO9001ISO9001、ISO17025ISO17025認證認證n美國邁康斯德美國邁康斯德CRO CRO 全球領袖獎全球領袖獎 ( (質(zhì)量、法規(guī)和創(chuàng)新質(zhì)量、法規(guī)和創(chuàng)新) )n市場化機制市場化機制- -和臨床機構及安評中心一樣和臨床機構及安評中心一樣n準入沒有條件，臨床樣品分析遵從

12、準入沒有條件，臨床樣品分析遵從GLPGLPn依賴自我生存能力依賴自我生存能力n藥廠和藥廠和CROCRO明白選擇錯誤的嚴重后果明白選擇錯誤的嚴重后果n需要藥廠擁有專業(yè)需要藥廠擁有專業(yè)QAQA團隊把關團隊把關n法規(guī)和執(zhí)法并重法規(guī)和執(zhí)法并重n詳盡的指導原則作為導向（詳盡的指導原則作為導向（white paper/guidelineswhite paper/guidelines）n違規(guī)黑名單違規(guī)黑名單n懲罰執(zhí)行力強懲罰執(zhí)行力強FDAFDA對對PKPK實驗室不認證實驗室不認證n質(zhì)量體系的全面審核質(zhì)量體系的全面審核- -數(shù)據(jù)記錄溯源數(shù)據(jù)記錄溯源n1-21-2人，一周時間人，一周時間n側重質(zhì)量體系的執(zhí)行側重

13、質(zhì)量體系的執(zhí)行n項目檢查（有因檢查）項目檢查（有因檢查）nBEBE項目幾乎必定現(xiàn)場檢查項目幾乎必定現(xiàn)場檢查nPKPK項目幾乎不檢查項目幾乎不檢查p法規(guī)問題，沒有商量余地法規(guī)問題，沒有商量余地p科學問題，可以探討科學問題，可以探討美國美國FDAFDA檢查檢查案例案例-FDA-FDA對印度對印度SemlerSemler的檢查的檢查FDA發(fā)現(xiàn)批準仿制藥有發(fā)現(xiàn)批準仿制藥有SAE追溯到印度追溯到印度PK實驗室實驗室 Semler2015年年9月月29日日-2015年年10月月9日日4個檢查官個檢查官4個項目核查個項目核查案例案例-FDA-FDA對印度對印度SemlerSemler的檢查的檢查n 發(fā)現(xiàn)血漿

14、樣本替換表發(fā)現(xiàn)血漿樣本替換表n每對樣品每對樣品PK曲線一致曲線一致n懷疑替換后稀釋懷疑替換后稀釋n導致導致41-60濃度低濃度低案例案例-FDA-FDA對印度對印度SemlerSemler的檢查的檢查案例案例-FDA-FDA對印度對印度SemlerSemler的檢查的檢查n替換受試者樣品致使分析無效替換受試者樣品致使分析無效n替補受試者和被替換者的替補受試者和被替換者的PKPK曲線非常一致曲線非常一致n無法解釋替補受試者的藥代動力學數(shù)據(jù)無法解釋替補受試者的藥代動力學數(shù)據(jù)nCROCRO以個體間變異高來解釋以個體間變異高來解釋n個體間變異不應該在第三撥受試者中都低個體間變異不應該在第三撥受試者中都

15、低n計算機文件表明有受試者樣品替換和篡改問題計算機文件表明有受試者樣品替換和篡改問題案例案例-FDA-FDA對印度對印度SemlerSemler的檢查的檢查案例案例-FDA-FDA對對SemlerSemler的懲罰的懲罰n要求藥廠在要求藥廠在Selmer Selmer 做的做的BE/BABE/BA都需要在其都需要在其它它CRO/PK CRO/PK 實驗室重做實驗室重做n客戶決定了客戶決定了SemlerSemler的命運的命運報告內(nèi)容報告內(nèi)容 標準操作規(guī)程（標準操作規(guī)程（SOPSOP）n涵蓋涵蓋n法規(guī)法規(guī)n工作流程工作流程n制度制度n表格表格n記錄記錄n模板模板n制定、修改、更新、審核、批準、回

16、收、歸檔、年審制定、修改、更新、審核、批準、回收、歸檔、年審n可執(zhí)行性和遵從性、涵蓋各個部門和要素可執(zhí)行性和遵從性、涵蓋各個部門和要素人員、組織結構和培訓人員、組織結構和培訓n組織結構組織結構n職責和分工職責和分工n獨立獨立QAQAn個人檔案個人檔案 ( (全職，全職，兼職，顧問，學生，實習生兼職，顧問，學生，實習生）n簡歷、職責、詳細培訓記錄、證書簡歷、職責、詳細培訓記錄、證書n審查和更新審查和更新n培訓培訓 （內(nèi)部和外部）（內(nèi)部和外部）n計劃、實施、記錄計劃、實施、記錄n能力培訓能力培訓nSOPSOP，GLP/GCPGLP/GCP，項目培訓項目培訓n培訓效果評估培訓效果評估n辦公區(qū)域辦公區(qū)

17、域n樣品接收、樣品存儲樣品接收、樣品存儲n樣品前處理樣品前處理n儀器設備室儀器設備室n標準品保存（受控藥品）標準品保存（受控藥品）n服務器房間服務器房間n檔案室檔案室p溫度監(jiān)測系統(tǒng)溫度監(jiān)測系統(tǒng) (24/7)(24/7)p出入控制、安全系統(tǒng)出入控制、安全系統(tǒng)場地、設施場地、設施n設備標簽設備標簽n儀器使用記錄、權限管理儀器使用記錄、權限管理n外部校準外部校準n內(nèi)部校正、維護頻率內(nèi)部校正、維護頻率n冰箱管理（樣品管理）冰箱管理（樣品管理）n溫度監(jiān)測系統(tǒng)溫度監(jiān)測系統(tǒng) (24/7)(24/7)n軟件驗證軟件驗證n探頭校準探頭校準n冰箱均一性測量冰箱均一性測量儀器、設備管理儀器、設備管理n實驗方案、實驗

18、中期和報告期審核實驗方案、實驗中期和報告期審核n長期項目期間審核長期項目期間審核n培訓計劃和執(zhí)行培訓計劃和執(zhí)行n每年每年GLP/GCPGLP/GCP培訓培訓, , 法規(guī)培訓法規(guī)培訓n每年質(zhì)量體系內(nèi)部審核每年質(zhì)量體系內(nèi)部審核n質(zhì)量保證部門年度審核（外部質(zhì)量保證部門年度審核（外部QAQA）質(zhì)量保證（質(zhì)量保證（QAQA）n文檔管理系統(tǒng)文檔管理系統(tǒng)n重要文檔通過模板形成重要文檔通過模板形成n文件審核、審批流程和記錄文件審核、審批流程和記錄n文件發(fā)放、回收、銷毀管理文件發(fā)放、回收、銷毀管理nSOP SOP 管理管理n記錄所有修改歷史記錄所有修改歷史n檔案室管理檔案室管理文檔、檔案管理文檔、檔案管理n硬件

19、和軟件防火墻硬件和軟件防火墻n數(shù)據(jù)異地備份數(shù)據(jù)異地備份 n應急拯救措施應急拯救措施n軟件驗證軟件驗證n權限管理權限管理n修改留痕（修改留痕（Audit TrailAudit Trail）n內(nèi)部網(wǎng)絡安全防護體系內(nèi)部網(wǎng)絡安全防護體系n用戶名、密碼驗證用戶名、密碼驗證n移動硬盤使用規(guī)定移動硬盤使用規(guī)定ITIT系統(tǒng)系統(tǒng)（FDA 21CFR Part 11 FDA 21CFR Part 11 要求）要求）n門禁系統(tǒng)、獨立樣品接收和保存房間門禁系統(tǒng)、獨立樣品接收和保存房間n樣品運輸、接收文件記錄系統(tǒng)樣品運輸、接收文件記錄系統(tǒng)n有異議樣品處理有異議樣品處理n專人管理、唯一專人管理、唯一SIDSID號碼號碼n

20、樣品保存、檢測通過樣品保存、檢測通過LIMSLIMS系統(tǒng)跟蹤系統(tǒng)跟蹤n樣品保存冰箱經(jīng)過應急測試，有應急方案樣品保存冰箱經(jīng)過應急測試，有應急方案n備用發(fā)電機備用發(fā)電機n斷電斷電, OOT, OOT報警系統(tǒng)報警系統(tǒng)樣品管理樣品管理n獨立房間、門禁系統(tǒng)獨立房間、門禁系統(tǒng)n專人管理專人管理nCOACOA過期日期過期日期nMSDSMSDSn唯一號碼唯一號碼n保存條件保存條件n溫度、濕度控制溫度、濕度控制n斷電斷電, OOT, OOT報警系統(tǒng)報警系統(tǒng)標準品管理標準品管理n化學試劑、耗材來源化學試劑、耗材來源n供應商審核供應商審核n化學試劑有效期規(guī)定化學試劑有效期規(guī)定n未開封未開封n配制好的試劑配制好的試劑

21、n色譜柱色譜柱nCOACOAn序列號序列號試劑、耗材管理試劑、耗材管理是否有不斷提升質(zhì)量的機制是否有不斷提升質(zhì)量的機制n質(zhì)量體系內(nèi)部全面審核（每年）質(zhì)量體系內(nèi)部全面審核（每年）nSOP SOP 按需更新按需更新nSOPSOP年審（每年或每兩年）年審（每年或每兩年）n新新SOPSOP培訓、閱讀確認（每月）培訓、閱讀確認（每月）n客戶審查客戶審查n監(jiān)管部門檢查監(jiān)管部門檢查n糾正和預防措施（糾正和預防措施（CAPACAPA）nCAPACAPA結果核查結果核查PKPK實驗室審核的建議實驗室審核的建議n做好準備工作做好準備工作審核計劃審核計劃n事先索要資料事先索要資料組織結構、平面圖、組織結構、平面圖、SOPSOP列表列表n聘請有經(jīng)驗的聘請有經(jīng)驗的QAQA人員人員n查看監(jiān)管機構核查發(fā)現(xiàn)和整改措施查看監(jiān)管機構核查發(fā)現(xiàn)和整改措施n查看查看SOPSOP的執(zhí)行力度的執(zhí)行力度n人員、設施、儀器設備、人員、設施、儀器設備、SOPSOP、檔案、檔案、ITIT、樣品、標準品、樣品、標準品、n最好在項目合作前開展最好在項目合作前開展報告內(nèi)容報告內(nèi)容 邁康斯德簡介邁康斯德簡介n美國邁康斯德，加州圣地亞哥n19981998年成立年成立, 70+ , 70+ 全職員工全職員工n藥代動力學和生物分析專業(yè)藥代動力學和生物分析專業(yè)CROCROn通過美國通