EGFR基因突變陽性患者的全程管理

1、EGFR基因突變陽性患者的全程管理劉曉晴北京307醫(yī)院l EGFR基因突變陽性患者的為什么需要進行全程管理？目錄l EGFR基因突變陽性患者的如何進行全程管理？l EGFR基因突變陽性患者的為什么需要進行全程管理？目錄l EGFR基因突變陽性患者的如何進行全程管理？肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)從精準(zhǔn)診斷到精準(zhǔn)治療4分子靶點分子靶點藥物藥物EGFR吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、阿法替尼、CO-1686, AZD9291ALK克唑替尼、AlectinibMet克唑替尼Tivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab)Cabozantinib(XL184)FGFR1Nintedanib,

2、 XL999HER-2阿法替尼RET/ROS融合基因克唑替尼, AP 26113, ASP 3026RAS/MAPK通路威羅菲尼、TrametinibPI3K/PTEN/AKTBEZ235, XL-765PD-1/PDL-1Nivolumab,MPDL3280AHSP 90 .Ganetespib精準(zhǔn)診斷精準(zhǔn)治療基因指導(dǎo)下的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)延長肺癌患者的OSl279例(28%)伴某種驅(qū)動突變患者的數(shù)據(jù)用于選擇靶向治療或入組靶向研究l938例具有臨床隨訪和治療數(shù)據(jù)的患者的中位生存時間Johnson BE, et al, 2013 ASCO Abstract 8019.中位生存時間 (年)伴驅(qū)動突變沒有接

3、受靶向治療的患者(n=313)伴某種驅(qū)動突變接受靶向治療的患者(n=264)不伴驅(qū)動突變的患者 (n=361)P0.0001 在伴有已確定驅(qū)動突變的患者中，接受靶向治療者的生存時間較未接受靶向治療者長 多重基因組檢測有助于臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)幕颊哌M行靶向治療和臨床研究NCCN指南推薦分子檢測指導(dǎo)靶向治療l包括所有非鱗NSCLC和非吸煙、小標(biāo)本、混合組織型的鱗癌NSCLC6NCCN guideline 2015 V7根據(jù)檢測結(jié)果應(yīng)用相應(yīng)靶向藥物真實世界一線治療決策調(diào)查-IGNITE研究晚期NSCLC病理類型是腺癌（ADC）和非腺癌（non-ADC）的亞洲人和俄羅斯人的EGFR基因突變的流行性調(diào)查E

4、GFRn/ N (%)亞太俄羅斯M+M-M+M-全部809/941 (85.9)1004/1350 (74.4)86/110 (78.2)555/814 (68.2)治療吉非替尼299/809 (37.0)11/1004 (1.1)24/86 (27.9)9/555 (1.6)厄洛替尼83/809 (10.3)7/1004 (0.7)3/86 (3.5)1/555 (0.2)阿法替尼18/809 (2.2)0/1004 (0.0)13/86 (15.1)0/555 (0.0)克唑替尼0/809 (0.0)10/1004 (1.0)0/86 (0.0)3/555 (0.5)順鉑131/809 (

5、16.2)350/1004 (34.9)15/86 (17.4)286/555 (51.5)卡鉑128/809 (15.8)368/1004 (36.7)28/86 (32.6)207/555 (37.3)吉西他濱74/809 (9.1)291/1004 (29.0)2/86 (2.3)44/555 (7.9)紫杉醇58/809 (7.2)168/1004 (16.7)18/86 (20.9)148/555 (26.7)培美曲賽143/809 (17.7)249/1004 (24.8)1/86 (1.2)27/555 (4.9)依托泊苷4/809 (0.5)24/1004 (2.4)18/86

6、 (20.9)226/555 (40.7)n/N (%)歐洲日本總體M+M-M+M-M+M-接受治療93/105(88.6)676/798(84.7)81/86(94.2)133/195(68.2)174/191(91.1)809/993(81.5)治療吉非替尼42/105(40.0)0/798(0.0)55/86(64.0)0/195(0.0)97/191(50.8)0/993(0.0)厄洛替尼25/105(23.8)5/798(0.6)14/86(16.3)0/195(0.0)39/191(20.4)5/993(0.5)阿法替尼15/105(14.3)0/798(0.0)0/86(0.0)

7、0/195(0.0)15/191(7.9)0/993(0.0)培美曲賽10/105(9.5)358/798(44.9)8/86(9.3)65/195(33.3)18/191(9.4)423/993(42.6)放療9/105(8.6)103/798(12.9)3/86(3.5)26/195(13.3)12/191(6.3)129/993(13.0)卡鉑2/105(1.9)264/798(33.1)9/86(10.5)75/195(38.5)11/191(5.8)339/993(34.1)順鉑8/105(7.6)256/798(32.1)1/86(1.2)26/195(13.3)9/191(4.7

8、)282/993(28.4)貝伐珠單抗1/105(1.0)56/798(7.0)3/86(3.5)22/195(11.3)4/191(2.1)78/993(7.9)利用血漿ctDNA對歐洲和日本晚期NSCLC患者EGFR突變狀態(tài)的調(diào)查研究真實世界一線治療決策調(diào)查-ASSESS研究l EGFR基因突變陽性患者的為什么需要進行全程管理？目錄l EGFR基因突變陽性患者的如何進行全程管理？第一步：所有患者，常規(guī)檢測 腫瘤時間和空間異質(zhì)性可能導(dǎo)致臨床診斷偏倚腺癌鱗癌EGFR突變型EGFR野生型ALK非融合性ALK融合性l 腫瘤異質(zhì)性是導(dǎo)致晚期肺癌小標(biāo)本取材偏倚的根本原因Annu. Rev. Patho

9、l. Mech. Dis. 2013克服腫瘤異質(zhì)性：二次活檢，動態(tài)監(jiān)測l 由于腫瘤異質(zhì)性，僅根據(jù)初診時標(biāo)本指導(dǎo)后續(xù)治療可能產(chǎn)生偏倚作為無法獲取組織標(biāo)本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測，提高全程管理水平指導(dǎo)用藥指導(dǎo)用藥實時監(jiān)測實時監(jiān)測循環(huán)而勻質(zhì)的血液標(biāo)本，在一定程度有效克服異質(zhì)性勻質(zhì)標(biāo)本勻質(zhì)標(biāo)本組織活檢補充：液體活檢（ctDNA血液檢測）外周血ctDNA中T790M的狀態(tài)在EGFR-TKI獲得性耐藥NSCLC中的預(yù)后作用的研究14l在影像學(xué)PD前中位2個月時即可在血漿cfDNA中檢測到T790M (范圍：1.5-3.5個月)時間 (月)EGFR突變率 (%)僅T790M雙

10、突變僅外顯子19缺失/L858R80.00%60.00%40.00%20.00%0.00%m-2(n=12)-2m0(n=16)0m 2(n=44)2m 4(n=20)4m(n=33)15.15%5.00%30.00%34.09%4.55%0.00%37.50%11.36%12.50%5.00%54.55%3.03%0.00%8.33%16.67%l 研究入組66例EGFR突變陽性NSCLC患者EGFR TKI治療，動態(tài)監(jiān)測血漿EGFR敏感突變及T790M突變狀態(tài)，在影像學(xué)進展前中位2個月前即可在血漿cfDNA中檢測到T790M突變Zheng D, et al. 2014 ASCO Abstr

11、act 11049.15回顧性入組IIIB-IV期NSCLC，EGFR TKI治療獲得超過6個月PFS（135例）EGFR TKI治療（一、二線及以后）PD收集TKI治療前、TKI治療后和TKI治療進展后血液標(biāo)本采用ddPCR、ARMS方法檢測T790M，并采用RT PCR對進展后標(biāo)本進行c-MET擴增的檢測定量分析及動態(tài)檢測血漿游離DNA EGFR T790M突變對EGFR TKI治療的進展期NSCLC預(yù)后的研究Wang ZJ, et al. PLos One. 201416T790MARMSddPCREGFR TKI治療前5.5%31.1%EGFR TKI治療后25.2%43.0%T790

12、M突變(+)T790M突變(-)P值PFS8.9m12.1m0.007OS19.3m31.9m0.001TKI治療前采用ddPCR檢測血液T790M突變狀態(tài)與TKI治療預(yù)后關(guān)系A(chǔ)RMS Vs ddPCR方法檢測TKI治療前、治療后血漿T790M陽性率l 對于T790M的血液檢測，無論在EGFR TKI治療前或治療后，ddPCR較ARMS方法檢測陽性率更高，所有ARMS檢測陽性的標(biāo)本ddPCR檢測也呈陽性l EGFR TKI治療前，采用ARMS方法檢測的T790M狀態(tài)與EGFR TKI治療PFS、OS無顯著相關(guān)性，采用ddPCR方法檢測T790M陽性患者與陰性患者相比EGFR TKI治療PFS、

13、OS顯著更短Wang ZJ, et al. PLos One. 2014定量分析及動態(tài)檢測血漿游離DNA EGFR T790M突變對EGFR TKI治療的進展期NSCLC預(yù)后的研究17l 在組織確認EGFR敏感突變的83例患者中，以ddPCR檢測TKI治療前血液T790M突變豐度5%為界值，劃分高豐度與低豐度人群，T790M突變高豐度患者較低豐度EGFR TKI治療PFS更短Wang ZJ, et al. PLos One. 2014定量分析及動態(tài)檢測血漿游離DNA EGFR T790M突變對EGFR TKI治療的進展期NSCLC預(yù)后的研究18l 對比53例組織確認EGFR敏感突變、且EGFR

14、 TKI治療前后至少一個標(biāo)本T790M陽性的患者中，ddPCR血液檢測T790M突變豐度升高較降低患者EGFR TKI治療PFS、OS更長。l T790M豐度降低組EGFR TKI治療后32%（6/19）血液檢測c-MET擴增，而豐度升高組僅12%（4/34）Wang ZJ, et al. PLos One. 2014定量分析及動態(tài)檢測血漿游離DNA EGFR T790M突變對EGFR TKI治療的進展期NSCLC預(yù)后的研究血液EGFR檢測中國專家共識Author | 00 Month YearSet area descriptor | Sub level 119第二步：突變患者，靶向先行EG

15、FR-TKI使EGFR敏感突變陽性患者顯著受益21研究研究 RR 中位中位PFS（月）（月）IPASS 71.2% vs 47.3% 9.8 vs 6.4 First-SIGNAL 84.6% vs 37.5% 8.4 vs 6.7 WJTOG 3405 62.1% vs 32.2% 9.6 vs 6.6 NEJGSG002 73.7% vs 30.7% 10.8 vs 5.4 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2 LUX-LUNG 3 61% vs 22% 11.1 vs 6.9 LUX-LUNG 6 67%

16、vs 23%11.0 vs5.6TKITKI化療化療TKITKI化療化療緩解率緩解率無進展生存無進展生存約約70%70%約約30%30%10-1110-11個月個月5-65-6個月個月Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010, Rossell et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012最佳治療優(yōu)先原則哪個才是我們需要解決的主要矛盾？ 一線T

17、KI治療后部分患者會錯失化療機會A 一線化療后部分患者會錯失TKI治療機會B對于EGFR基因敏感突變患者吉非替尼一線治療緩解率高于二線治療，化療一線治療緩解率與二線治療相似化療不受EGFR突變狀態(tài)的影響客觀緩解率 (%)一線二線一線二線Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388.NEJ002研究對于明確的突變陽性患者，首選推薦的應(yīng)為TKI治療第三步：細節(jié)優(yōu)化19 DEL與21 L858R需區(qū)別對待Zhang L, et al, 2014 ASCO Abstract 8107.l八項 III 期隨機對照多中心研究的Meta分析EGFR-TKI治療伴單一

18、突變(G719X/L861Q/S768I)的NSCLC也具有較好的療效,但是不及敏感突變回顧性分析166例EGFR罕見突變NSCLC34例接受厄洛替尼替尼，150mg qd127例接受吉非替尼，250mg qd483例EGFR敏感突變的NSCLC接受EGFR-TKI治療作為對照ORRDCRPFSOSG719X/L861Q/S768I (n=161) 40.5%75.8%7.7m17.2mL858R mutation (n=253)67.6%95.7%10.4m27.8mExon 19 deletions (n=223)64.5%94.6%14.1mChiu C, et al. 2014 ESM

19、O Abstract 1228PD.EGFR-TKI治療合并罕見突變療效與EGFR敏感突變相似第一代EGFR-TIK治療各種突變亞組組間療效對比阿法替尼治療特定罕見EGFR突變的療效對比*Chiu C, et al. 2014 ESMO Abstract 1228PD. Yang JC, et al. 2013 WCLC O03.05 .ORORR%DCR%CRPRSDPDNA少見突變少見突變 G719X0282721236.872.4 L861Q0211913439.675.5 S768I0222133.366.7 G719X+L861Q0810088.9100 G719X+S768I055

20、0050.0100 小計小計0645436741.676.6經(jīng)典突變經(jīng)典突變 外顯子外顯子19缺失缺失31406412365.394.5 L858R21687111467.595.6 小計小計530813523766.595.1基因型基因型ORR, n(%)中位中位PFS; (95%CI),m中位中位OS; (95%CI),mG719X(n=18)G719X(n=8)G719X+T790M(n=1)G719X+S768I(n=5)G719X+L861Q(n=3)G719X+T790M+L858R(n=1)14(78)13.8(6.8-NE)26.9(16.4-NE)L861Q(n=16)L86

21、1Q(n=12)L861Q+G719X(n=3)L861Q+Del19(n=1)9(56)8.2(4.5-16.6)16.9(15.3-22.0)S768I(n=8)S768I(n=1)S768I+G719X(n=5)S768I+L858R(n=2) 9(100) 14.7(2.6-NE)NE(3.4-NE)第四步：未知患者，TKI多線嘗試亞裔肺腺癌患者EGFR基因突變率高于歐美Shi YK, et al. Presented at 2013 ESMO.EGFR 55%KRAS, 5%HER2, 3%ROS1, 1%RET, 1%PIK3CA, 1%BRAF, 1%MET, 5%EML4-AL

22、K, 5%其他, 20%PIONEER研究(n=1482)法國生物標(biāo)志物研究 (8000)9%1%27%2%3%4%54%EGFRHER2 KRASBRAFPI3KCAEML4-ALK其他PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013EGFR基因突變陽性患者不應(yīng)錯失TKI的治療nEventsn (%)Median(months)95% CI單用化療組2117 (81)11.707.2922.87單用TKI組3322 (67)20.6716.6228.32化療聯(lián)合TKI組9450 (53)30.3925.99NR*Chemo only, no EGFR TK

23、I: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5)EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1)EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm

24、who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time (months)OS probabilityPatients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo on

25、ly p=0.057Log-rank p value 0.0001OPTIMAL研究OS分析臨床上不應(yīng)讓任何一個可能的EGFR突變陽性患者錯失TKI的治療。臨床指南推薦TKI用于突變未知的復(fù)治NSCLC患者第五步：理念革新一線治療二線治療三線治療 四線治療肺癌患者能夠堅持到哪里？化療TKI抗血管免疫EGFR突變陽性EGFR野生型EGFR突變未知TKI與化療的合理組合，是全程化管理的方向維持治療吉非替尼250mg qd + 培美曲塞500mg/m2 iv d1,Q3w (n=126) 吉非替尼 250mg qd (n=65)N=1912:1l 入組時間：2012年2月-2013年8月 數(shù)據(jù)截止日

26、期：2015年4月22日l 主要終點：PFSl 關(guān)鍵次要終點： OS，緩解率，疾病控制率，緩解持續(xù)時間，生活質(zhì)量QoL，安全性Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02 18歲（日本和臺灣歲（日本和臺灣20歲）歲） 證實為晚期（證實為晚期（期）期）或復(fù)發(fā)的或復(fù)發(fā)的NSCLC 具有具有EGFR活化突活化突變變 ECOG PS1 既往未接受過化療，既往未接受過化療，免疫治療或生物治療免疫治療或生物治療PDPDEGFR突變陽性一線治療-JMIT研究EGFR突變陽性一線治療-JMIT研究Ying Cheng, et al. 2015 WCLC, ORAL17.02l

27、主要終點：PFSl次要終點：OS，ORR，安全性l分層因素：性別；臨床分期非鱗NSCLC一線治療IIIB/IV期/復(fù)發(fā)20-75歲PS 0-1EGFR突變陽性N=80吉非替尼(每日)同期聯(lián)合卡鉑+培美曲塞(4-6個周期，q21d)吉非替尼(8周，每日)序貫卡鉑+培美曲塞(2個周期，q21d)吉非替尼(每日)同期聯(lián)合培美曲塞(q21d)吉非替尼(8周，每日)序貫培美曲塞(2個周期，q21d)誘導(dǎo)治療維持治療PDROizumi S, et al. 2014 ASCO Abstract 8016.EGFR突變陽性一線治療- NEJ005研究Oizumi S, et al. 2014 ASCO Abs

28、tract 8016.PFS同期序貫中位(95%CI)，月18.315.31年%61.061.22年%29.125.23年%20.618.9OS同期序貫中位(95%CI)，月41.930.71年%87.887.22年%80.564.03年%58.939,81008060402000122436486010080604020001224364860同期 (n=41)序貫 (n=39)PFSOSPFS (%)OS (%)HR=0.55P=0.042時間 (月)時間 (月)同期 (n=41)序貫 (n=39)EGFR突變陽性一線治療- NEJ005研究EGFR突變陽性一線治療-JO25567l主要終

29、點：PFS（獨立審核基于RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)）l次要終點：OS、ORR、QoL、安全性l探索性終點：生物標(biāo)志物評估分層分層因素因素：性別，吸煙狀態(tài)性別，吸煙狀態(tài)臨床分期臨床分期EGFR突變類型突變類型KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15（11）: 1236-44.EB聯(lián)合治療組聯(lián)合治療組厄洛替尼厄洛替尼 150mg qd+貝伐珠單抗貝伐珠單抗 15mg/kg q3wN=75E單藥治療組單藥治療組厄洛替尼厄洛替尼 150mg qdN=75R1: 1PDPD N=150 既往

30、未接受化療的既往未接受化療的IIIB/IV期期或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗或術(shù)后復(fù)發(fā)的非鱗NSCLC* 活化活化EGFR突變突變* 19號外顯子缺失號外顯子缺失 21號外顯子號外顯子L858R 年齡年齡20歲歲 ECOG PS 0-1 無腦轉(zhuǎn)移無腦轉(zhuǎn)移EB（n=75）E（n=77）HR=0.54（95%CI 0.36-0.79）P=0.0015時間（月）時間（月）PFS1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATO T, et al. 2014 ASCO Abstract 8005.Takashi Seto,et al.2014.Lancet Oncol.15（11）:

31、1236-44.EGFR突變陽性一線治療-JO25567EB （n=75）E （n=77）P值值*CR（%）41-PR（%）6562-SD（%）2925-PD（%）08-NE（%）14-ORR（%）69640.4951DCR（%）99880.0177BEV+TKI較較TKI單藥并未提高緩解率單藥并未提高緩解率中位緩解中位緩解持續(xù)時間：持續(xù)時間：EB組組13.3個月個月 vs. E組組9.3個月個月EGFR突變狀態(tài)未知一線治療-FAST-ACT2主要終點：PFS (獨立審查委員會評估)次要終點：亞組分析、所有患者與亞組的OS、ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、16周未進展、安全性、QOL安慰劑厄洛替

32、尼150mg/d既往未經(jīng)治療的IIIB/IV期NSCLC (n=451)R11PD吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+安慰劑吉西他濱+順鉑/卡鉑6個周期+厄洛替尼PD分層因素：分期、組織學(xué)、吸煙狀態(tài)、化療方案研究后Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.1.00.80.60.40.20時間 (月)估算PFS1.00.80.60.40.20時間 (月)估算OS048121620242832048121620242832366.916.820.631.4GC-厄洛替尼 (n=49)GC-安慰劑(n=48)HR=0.48 (0.270.84)p=0.0092GC-厄洛

33、替尼 (n=49)GC-安慰劑 (n=48)HR=0.25 (0.160.39)p0.0001RR: 83.7% vs. 14.6%PFSOSMok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.EGFR突變狀態(tài)未知一線治療-FAST-ACT2EGFR突變狀態(tài)未知維持治療-ISCAN研究GC: 吉西他濱(1,250 mg/m2 第1 和 8 天) + 卡鉑 (AUC=5, 第1天)2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lul 主要研究終點: PFSl 次要研究終點: OS, ORR, 安全性 IIIB/

34、IV 期 NSCLC 腺癌 EGFR 基因狀態(tài)不明 (無法獲得足夠組織) 不吸煙 兩周期化療(GC*)后，疾病穩(wěn)定（SD） ECOG 評分 0-1 N =219A 組 (N=109)GC IV Q4W 4 cycles+吉非替尼 250mg/d, d15-25B 組 (N=110)GC IV Q4W 4 cycles吉非替尼 250mg/d 觀察PDPDl 入組時間：2011年6月-2014年9月2015 WCLC Abstract 2108: ISCAN study- Hong Jian/Shun Lu組別患者例數(shù)事件數(shù)中位 PFS(月) HR(95CI)P 值A(chǔ)組10984100.475(

35、0.349,0.646)2分)癥狀評分=2緩慢進展疾病控制6個月與以往評估相比，腫瘤負荷快速增加(2分)癥狀評分1局部進展疾病控制3個月孤立性顱外進展或顱內(nèi)進展癥狀評分1化療持續(xù)TKI化療持續(xù)TKI治療+局部治療The Journal of Evidence-based Medicine Vol.13 No. 2.進展后持續(xù)TKI治療-ASPIRATION研究18歲IV期EGFR M+NSCLCPD(醫(yī)師評估)PD(RECIST 1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2l入組標(biāo)準(zhǔn)： 18歲，確認為IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，外顯子18-21突變(除外T790M)，有可測量病灶，ECOG PS 0-

36、2l排除標(biāo)準(zhǔn)：T790M突變，既往接受過化療，既往接受過抗HER治療，未得到控制的全身性疾病，之前已經(jīng)存在的肺部疾病，使用華法林l主要終點：PFS1(至RECIST PD或死亡的時間)l次要終點：PFS2(如RECIST PD后繼續(xù)使用厄洛替尼，則為至終止厄洛替尼治療的PD的時間)，OS，ORR/DCR/最佳總體療效(BOR)，安全性K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 12230 ASPIRATION 研究結(jié)果PFS93例患者PD后持續(xù)接受厄洛替尼治療0.00.20.40.60.81.00102030時間 (月)PFSPFS2：14.1個月PFS1：11.0

37、個月K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 1223o.l ASPIRATION研究顯示，RECIST PD后持續(xù)TKI治療可延長 患者PFS K. Park , et al. 2014 ESMO Abstract 12230 進展后持續(xù)TKI治療-一線EGFR-TKI治療影像學(xué)進展后EGFR-TKI用于EGFR突變陽性突變晚期或復(fù)發(fā)NSCLC的觀察研究l目的：評估EGFR+的NSCLC患者接受一線TKI治療，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷PD中止治療后，臨床上實際治療模式l患者：一線EGFR-TKI治療失敗的晚期EGFR突變/復(fù)發(fā)NSCLCl主要終點：根據(jù)自RECI

38、ST判斷PD后繼續(xù)EGFR-TKI治療至臨床PD的時間l次要終點： RECIST判斷PD后繼續(xù)接受EGFR-TKI或合并其它治療的患者比例 EGFR-TKI中止治療后的“疾病反彈”事件發(fā)生率 RECIST-PD時對器官的評估 EGFR-TKI的總體治療持續(xù)時間 EGF-TKI中治療后的生存時間 EGFR-TKI RECIST-PD后的生存時間 EGFR-TKI 臨床PD后的生存時間 EGFR-TKI中止治療的原因 總生存期EGFR突變的晚期NSCLC(N=511)無R-PD仍接受TKI治療(E組，N=61)因毒性等其他原因中止TKI (D組，N=64)PD后持續(xù)TKI(C組，N=92)R-PD

39、但未C-PD時中止TKI (B組，N=165)同時出現(xiàn)R-PD/C-PD時中止TKI (A組，N=161)R-PDEGFR-TKIHosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071. 研究結(jié)果HosomI Y, et al. 2015 ASCO Abstract e19124.組B (n=165)R-PD但未C-PD時中止TKI 組C (n=92)PD后持續(xù)TKIN中位OS(月)N中位OS(月)R-PD 至 C-PD(月)R-PD后繼續(xù)接受吉非替尼的比例男(n=77)572120

40、222.626%女(n=180)1082871355.740%非老年(n=143)942749283.734%老年 (n=114)712243355.638%l 老年患者和女性在 R-PD后繼續(xù)使用TKI比不使用有更長的OS (延長到C-PD將近6個月的間歇期)Hosomi Y, et al. 2014 ASCO Abstract 8071. 進展后局部治療 ：MSKCC經(jīng)驗l184顱外PD患者 (7+年)中，18例接受局部治療排除CNS PDl自局部治療時間中位TTP：10個月中位至新的全身治療時間：22個月中位OS：41個月局部治療方法N=18N=18肺1515 射頻消融 (RFA)2 2

41、 放療2 2 肺葉切除7 7 楔形切除1 1 全肺切除3 3淋巴結(jié)放療 (縱隔/鎖骨上)1 1腎上腺切除2 200012243648204060801002040608010012243648600時間 (月)時間 (月)無進展生存率總生存率TTP (%)OS (%)Yu HA, et al. 2012 ASCO Abstract 7527.進展后局部治療聯(lián)合TKI治療l研究結(jié)果38例ALK+患者，28例 (74%)進展中位PFS1 = 9.0個月27例EGFR突變患者，23例 (85%)進展中位PFS1 = 13.8個月所有患者中位PFS1 = 10.3個月51例進展患者中，25例適合局部治

42、療并繼續(xù)原靶向治療PFS1: 9.8mPFS1 + PFS2: 9.8m+6.2m0255075100061218243036時間 (月)PFS (%)首先進展部位NPFS1 (95% CI)PFS2 (95% CI)CNS和/或eCNS259.8個月8.8 13.86.2個月3.7 8.0Weickhardt AJ, et al. J Thorac Oncol 2012; 7(12):1807-1814. 來自科羅拉多大學(xué)的65例致癌基因驅(qū)動患者 (EGFR突變或ALK陽性)； 所有患者接受EGFR TKI或克唑替尼 PFS 1定義為進展4個部位，所有侵犯部位均給予局部治療和持續(xù)TKI治療 PFS 2定義為自局部治療起至二次進展的時間進展后化療 吉非替尼-IMPRESSEGFR突變的晚期NSCLC根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷為PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類主要終點：PFS共同PI：Soria J; Mok TIMPRESS結(jié)果PFS（主要研究終點）0.00.20.40.60.81.0028144610121331102508840126132100170853954吉非替尼