第六章主要組織相容性復(fù)合體定稿PPT課件

1、2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/要求要求 掌握概念：掌握概念：MHC、 HLA 、MHC限制性、限制性、 MHC多態(tài)性多態(tài)性 、連鎖不平衡、連鎖不平衡 掌握經(jīng)典掌握經(jīng)典HLA-類、類、類基因定位和分區(qū)類基因定位和分區(qū) 掌握經(jīng)典掌握經(jīng)典HLA-類、類、HLA-類分子類分子 結(jié)構(gòu)、分結(jié)構(gòu)、分布、功能特點(diǎn)布、功能特點(diǎn) 熟悉熟悉HLA與臨床的關(guān)系、與臨床的關(guān)系、MHC分子生物學(xué)功能分子生物學(xué)功能 了解了解MHC分子和抗原肽結(jié)合的特點(diǎn)分子和抗原肽結(jié)合的特點(diǎn)2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ MHC ：表達(dá)于脊椎動(dòng)物細(xì)胞表面的一表達(dá)于脊椎動(dòng)物細(xì)胞表面的一類類具有高

2、度多態(tài)性、含有多個(gè)基因座位具有高度多態(tài)性、含有多個(gè)基因座位并緊密連鎖并緊密連鎖的基因群。的基因群。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)：20世紀(jì)世紀(jì)40年代確定，小鼠自交系之間皮年代確定，小鼠自交系之間皮膚移植物的排斥由分布在某一對(duì)染色體上的多膚移植物的排斥由分布在某一對(duì)染色體上的多個(gè)基因決定。個(gè)基因決定。 主要組織相容性抗原：主要組織相容性抗原：由由MHC編碼、分布在編碼、分布在細(xì)胞膜表面、代表個(gè)體特異性的同種抗原。細(xì)胞膜表面、代表個(gè)體特異性的同種抗原。 參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，能引起強(qiáng)而迅參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主

3、要組織相容性抗原。速排斥反應(yīng)的抗原被稱為主要組織相容性抗原。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 參與抗原遞呈、制約細(xì)胞間相互識(shí)別及參與抗原遞呈、制約細(xì)胞間相互識(shí)別及誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。 不同種類哺乳動(dòng)物不同種類哺乳動(dòng)物MHC及其編碼產(chǎn)物的及其編碼產(chǎn)物的名稱各異。名稱各異。 小鼠的小鼠的MHC稱為稱為H-2H-2復(fù)合體復(fù)合體。 人類的人類的MHC通常稱為通常稱為HLA基因基因或或HLA復(fù)合體復(fù)合體。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/一、一、MHC的基因組成的基因組成 MHC結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜，表現(xiàn)為多基因性多基因性和和多態(tài)性多態(tài)性。 第二節(jié)第二節(jié) 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng)

4、 http:/1.1.定位定位 第第6 6號(hào)染色體的短臂號(hào)染色體的短臂2.2.分區(qū)分區(qū) 分分、類基因區(qū)類基因區(qū) HLA-I類基因類基因：集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，主要集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，主要包括包括B、C、A三個(gè)座位，其產(chǎn)物是三個(gè)座位，其產(chǎn)物是HLA-I類分子類分子鏈，與移植關(guān)系密切。鏈，與移植關(guān)系密切。（一）人類（一）人類MHC基因（基因（HLA復(fù)合體復(fù)合體）2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ HLA-II類基因 位于近著絲點(diǎn)一端，由DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)（座位）組成，編碼HLA-II的、鏈，與免疫反應(yīng)密切相關(guān)2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ HLA-類基因類基因（免疫功能相關(guān)基因

5、免疫功能相關(guān)基因） 在抗原的加工和胞內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。在抗原的加工和胞內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用?！?】抗原加工提呈相關(guān)基因抗原加工提呈相關(guān)基因位于位于類基因區(qū)類基因區(qū) 抗原肽轉(zhuǎn)移物基因（抗原肽轉(zhuǎn)移物基因（TAP1、TAP2 參與內(nèi)源性抗原肽向內(nèi)質(zhì)參與內(nèi)源性抗原肽向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔的轉(zhuǎn)移）；網(wǎng)腔的轉(zhuǎn)移）； 巨大多功能蛋白酶體基因（巨大多功能蛋白酶體基因（LMP參與內(nèi)源性抗原肽的酶解）；參與內(nèi)源性抗原肽的酶解）； HLA-DM基因（參與外源性抗原分子的提呈）；基因（參與外源性抗原分子的提呈）； TAP相關(guān)蛋白基因（作用于相關(guān)蛋白基因（作用于類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的裝配）。類

6、分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的裝配）。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/【2】血清補(bǔ)體成分編碼基因血清補(bǔ)體成分編碼基因 C2、C4、Bf。不。不參與抗原提呈。位于參與抗原提呈。位于、類基因之間。類基因之間?！尽垦装Y相關(guān)基因炎癥相關(guān)基因 位于位于、類基因之間。類基因之間。 TNF基因家族：參與炎癥、抗病毒、抗腫瘤免基因家族：參與炎癥、抗病毒、抗腫瘤免疫應(yīng)答。疫應(yīng)答。 HSP70基因：參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分基因：參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原提呈中發(fā)揮作用。子伴侶在內(nèi)源性抗原提呈中發(fā)揮作用。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （二）（二）小鼠的小鼠的M

7、HC基因（基因（H-2復(fù)合體復(fù)合體）1.1.定位定位 第第1717對(duì)染色體上。對(duì)染色體上。2.分為分為、類類基因區(qū)基因區(qū) 類基因區(qū)有類基因區(qū)有K、D、L 3個(gè)座位個(gè)座位 類基因區(qū)（含類基因區(qū)（含Ir基因）基因）4個(gè)座位，組成個(gè)座位，組成I-A和和I-E亞區(qū)。亞區(qū)。 類基因區(qū)（類基因區(qū)（S區(qū)基因）編碼血清補(bǔ)體成分編碼血清補(bǔ)體成分（C4和B因子等）、性限制蛋白 (sex-limited protein, Slp)以及TNF等因子。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/HLA復(fù)合體遺傳特征復(fù)合體遺傳特征 （一）（一） 單元型遺傳方式單元型遺傳方式 通常將通常將HLA

8、單元型以一個(gè)完整的遺傳單位由單元型以一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代，親代傳給子代， 稱之為稱之為單元型遺傳單元型遺傳。 表型：表型：某一個(gè)體某一個(gè)體HLA抗原特異性型別?？乖禺愋孕蛣e。 單元型單元型：同一條染色體上緊密連鎖的：同一條染色體上緊密連鎖的HLA等位等位基因的組合?；虻慕M合。 基因型：基因型：HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合。合。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/13812001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （二）（二） 多態(tài)性現(xiàn)象多態(tài)性現(xiàn)象 多態(tài)性：多態(tài)性：是指在一隨機(jī)分

9、配的群體中，染色是指在一隨機(jī)分配的群體中，染色體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能體同一基因座位有兩種以上基因型，即可能編碼兩種以上的產(chǎn)物。編碼兩種以上的產(chǎn)物。 多態(tài)性可導(dǎo)致群體中不同個(gè)體所擁有的等位多態(tài)性可導(dǎo)致群體中不同個(gè)體所擁有的等位基因的差別。基因的差別。 現(xiàn)知現(xiàn)知HLA復(fù)合體是人體多態(tài)性最為明顯的基因系統(tǒng)。復(fù)合體是人體多態(tài)性最為明顯的基因系統(tǒng)。 2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ MHC類基因類基因 MHC類基因類基因352371134142237892384512001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/HLA多態(tài)性形成的原因主要有：多態(tài)性形成的原因主要有： HLA基因結(jié)構(gòu)變異（選擇的基

10、礎(chǔ)）基因結(jié)構(gòu)變異（選擇的基礎(chǔ)） 多基因座位、復(fù)等位基因多基因座位、復(fù)等位基因 共顯性表達(dá)共顯性表達(dá)2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/多態(tài)性生物學(xué)意義多態(tài)性生物學(xué)意義 ：1. 賦予賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件2. 實(shí)現(xiàn)實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的遺傳控制 3. 使使MHC成為個(gè)體的終身成為個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志遺傳標(biāo)志4. 增加增加尋找合適同種器官移植供者的難度。尋找合適同種器官移植供者的難度。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （三）共顯性（三）共顯性 一對(duì)等位基因同為顯性，或一個(gè)一對(duì)等位基因同為顯性，或一個(gè)細(xì)胞細(xì)胞2個(gè)拷貝的基因都得到表達(dá)。個(gè)拷貝的基因都得

11、到表達(dá)。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ （四）連鎖不平衡（四）連鎖不平衡 某些基因比其他基因更多或更少地連鎖在一起某些基因比其他基因更多或更少地連鎖在一起（高于或低于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率）。（高于或低于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率）。 基因頻率基因頻率：指群體中攜帶某一等位基因的個(gè)體：指群體中攜帶某一等位基因的個(gè)體數(shù)目與攜帶該基因座位各等位基因個(gè)體數(shù)目總數(shù)目與攜帶該基因座位各等位基因個(gè)體數(shù)目總和的比例。和的比例。 由于由于HLA復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，使得復(fù)合體的各座位是緊密連鎖的，使得實(shí)際上實(shí)際上各基因并非隨機(jī)地組成單元型各基因并非隨機(jī)地組成單元型，某些等某些等位基因經(jīng)常（或很少）連鎖在一起位基因經(jīng)常

12、（或很少）連鎖在一起，從而出現(xiàn)，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。連鎖不平衡。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/第三節(jié)第三節(jié) HLA抗原系統(tǒng)抗原系統(tǒng)1.HLA-I類分子類分子 由由鏈鏈(HLA基因編碼基因編碼)和和2m(15號(hào)染色體非號(hào)染色體非HLA基因編碼基因編碼)組成，分布于所有有核細(xì)胞表組成，分布于所有有核細(xì)胞表面。面。 多肽結(jié)合區(qū)多肽結(jié)合區(qū):氨基端、細(xì)胞外、氨基端、細(xì)胞外、1、 2（各（各90AA）、是）、是HLA-I類分子與抗原肽（類分子與抗原肽（810AA）結(jié)合的區(qū)域（結(jié)合的區(qū)域（8條條片層、片層、2條條螺旋）螺旋） 、被、被T細(xì)細(xì)胞識(shí)別的部位，也是多態(tài)性部位。胞識(shí)別的部位，也是多態(tài)性部位。2

13、001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 免疫球蛋白樣區(qū)免疫球蛋白樣區(qū)：序列高度保守，與序列高度保守，與Ig恒定區(qū)恒定區(qū)有高度同源性，與有高度同源性，與T細(xì)胞表面細(xì)胞表面CD8結(jié)合，結(jié)合，2m也也結(jié)合在該區(qū)，以維持結(jié)合在該區(qū)，以維持類分子的構(gòu)型穩(wěn)定性。類分子的構(gòu)型穩(wěn)定性。 跨膜區(qū)跨膜區(qū)：螺旋狀，將螺旋狀，將類分子錨定在膜上。類分子錨定在膜上。 胞內(nèi)區(qū)胞內(nèi)區(qū)：調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)類抗原與其他膜蛋白的相互作類抗原與其他膜蛋白的相互作用，與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞有關(guān)（含磷酸化位點(diǎn)）。用，與細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞有關(guān)（含磷酸化位點(diǎn)）。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 2m： 無(wú)種屬特?zé)o種屬特異性異性， 有助于維有助于維持持類分類分

14、子天然構(gòu)子天然構(gòu)象的穩(wěn)定象的穩(wěn)定性。性。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2.HLA-II類分子類分子 由由和和鏈組成異源二聚體。僅表達(dá)于淋巴樣鏈組成異源二聚體。僅表達(dá)于淋巴樣組織中的各種細(xì)胞表面，如組織中的各種細(xì)胞表面，如APC細(xì)胞、胸腺上細(xì)胞、胸腺上皮細(xì)胞和人的活化皮細(xì)胞和人的活化T細(xì)胞。某些組織細(xì)胞在某細(xì)胞。某些組織細(xì)胞在某些病理狀況下也可表達(dá)。些病理狀況下也可表達(dá)。 肽結(jié)合區(qū)肽結(jié)合區(qū)： 1、1（各（各90AA）、）、 1、 1構(gòu)成構(gòu)成開放的肽結(jié)合槽、也決定了多態(tài)性、被開放的肽結(jié)合槽、也決定了多態(tài)性、被T細(xì)胞細(xì)胞識(shí)別識(shí)別 Ig樣區(qū)樣區(qū)：2、 2，在抗

15、原提呈中，在抗原提呈中，TH細(xì)胞細(xì)胞CD4結(jié)合部位。結(jié)合部位。 跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)：分別有錨定、信號(hào)傳遞作用。：分別有錨定、信號(hào)傳遞作用。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/ 分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu) HLA-I類分子類分子 HLA-II類分子類分子l肽結(jié)合區(qū)肽結(jié)合區(qū) 1+2 1+1 （多態(tài)區(qū)）（多態(tài)區(qū)） 封閉槽封閉槽 開放槽開放槽 （容納（容納8-10AA） （容納（容納13-17AA）l Ig樣區(qū)樣區(qū) 3+2m 2 +2 組織分布組織分布 有核有

16、核C（淋巴（淋巴C） B、M、DC等等APC（細(xì)胞膜（細(xì)胞膜 ） 除神經(jīng)除神經(jīng)C、 胸腺上皮胸腺上皮C、活化、活化T 滋養(yǎng)層滋養(yǎng)層C 外外 血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮C、 功能功能 識(shí)別內(nèi)源性抗原肽識(shí)別內(nèi)源性抗原肽 識(shí)別外源性抗原肽識(shí)別外源性抗原肽（輔助受體）（輔助受體） CD8-3 CD4-2 限制限制CTL的識(shí)別的識(shí)別 限制限制TH的識(shí)別的識(shí)別2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/MHC分子分子-抗原肽復(fù)合物的特征和意義抗原肽復(fù)合物的特征和意義 MHC分子抗原結(jié)合凹槽與抗原肽結(jié)合的特點(diǎn)分子抗原結(jié)合凹槽與抗原肽結(jié)合的特點(diǎn) （1）MHC分子接納與遞呈抗原肽分子接納與遞呈抗原肽 有一定的有一定的選擇性選擇性

17、小袋可選擇性結(jié)合抗原肽（錨定殘基）。小袋可選擇性結(jié)合抗原肽（錨定殘基）。 導(dǎo)致導(dǎo)致不同個(gè)體對(duì)同一抗原出現(xiàn)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱不同個(gè)體對(duì)同一抗原出現(xiàn)免疫應(yīng)答強(qiáng)弱的差異。的差異。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/（2）MHC分子接納和遞呈抗原肽分子接納和遞呈抗原肽 具有相當(dāng)?shù)木哂邢喈?dāng)?shù)撵`活性靈活性 一種一種MHC分子可以識(shí)別并結(jié)合帶有特征性分子可以識(shí)別并結(jié)合帶有特征性共同基序一群肽段，由此顯示兩者相互作用的共同基序一群肽段，由此顯示兩者相互作用的靈活性。靈活性。 靈活性可導(dǎo)致靈活性可導(dǎo)致某一個(gè)體對(duì)不同抗原均出現(xiàn)某一個(gè)體對(duì)不同抗原均出現(xiàn)免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答。2001 免疫學(xué)

18、信息網(wǎng) http:/L亮、M蛋、R精、V纈、F苯丙、I異亮、Y酪、E谷、S絲、T蘇、Q谷氨、D天冬、N天冬酰氨2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/（3）MHC分子與抗原肽結(jié)合具有分子與抗原肽結(jié)合具有低親和性低親和性 二者結(jié)合與解離均很緩慢，一旦結(jié)合，可維二者結(jié)合與解離均很緩慢，一旦結(jié)合，可維持?jǐn)?shù)小時(shí)甚至數(shù)天，確保被持?jǐn)?shù)小時(shí)甚至數(shù)天，確保被T細(xì)胞識(shí)別。細(xì)胞識(shí)別。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/MHC分子分子-抗原肽復(fù)合物的生物學(xué)意義抗原肽復(fù)合物的生物學(xué)意義 若某種蛋白質(zhì)缺乏適合若某種蛋白質(zhì)缺乏適合MHC分子結(jié)合的分子結(jié)合的序列基序，該個(gè)體將不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。序列基序，該個(gè)體將不產(chǎn)生免疫應(yīng)答。

19、序列基序序列基序的認(rèn)識(shí)為設(shè)計(jì)多肽疫苗提供線的認(rèn)識(shí)為設(shè)計(jì)多肽疫苗提供線索索2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/第四節(jié)第四節(jié) HLAHLA的生物學(xué)功能的生物學(xué)功能（1 1）參與對(duì)抗原處理）參與對(duì)抗原處理： 外源性抗原外源性抗原由由MHC-IIMHC-II類提呈，被類提呈，被CD4CD4+ +ThTh識(shí)別，協(xié)助識(shí)別，協(xié)助B B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。細(xì)胞產(chǎn)生抗體。 內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原由由MHC-MHC-分子提呈，被分子提呈，被CD8CD8+ +TcTc識(shí)別識(shí)別, ,并溶解并溶解APCAPC。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/（2 2）約束免疫細(xì)胞間的相互作用）約束免疫細(xì)胞間的相互作用： 具有同一具有同一M

20、HCMHC表型的免疫細(xì)胞才能有效地表型的免疫細(xì)胞才能有效地相互作用，稱為相互作用，稱為MHCMHC限制性限制性。 巨噬細(xì)胞與巨噬細(xì)胞與T TH H細(xì)胞間細(xì)胞間：受：受MHC-IIMHC-II類抗原的類抗原的約束。約束。CD4CD4作為共受體。作為共受體。 TcTc與病毒感染的靶細(xì)胞間與病毒感染的靶細(xì)胞間：受：受MHC-IMHC-I類抗原類抗原的約束。的約束。CD8CD8作為共受體。作為共受體。 T TH H-B-B間、間、T TH H-T-Tc c間間均存在。均存在。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/（3 3）參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制）參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制： 機(jī)體對(duì)抗原是否產(chǎn)生應(yīng)答以及應(yīng)答的強(qiáng)弱機(jī)體對(duì)抗原是否產(chǎn)生應(yīng)答以及應(yīng)答的強(qiáng)弱受遺傳控制。受遺傳控制。 控制免疫應(yīng)答的基因稱為控制免疫應(yīng)答的基因稱為IrIr基因基因，一般認(rèn)，一般認(rèn)為位于為位于HLA-IIHLA-II類基因區(qū)內(nèi)。類基因區(qū)內(nèi)。2001 免疫學(xué)信息網(wǎng) http:/（4 4）誘導(dǎo)同種淋巴細(xì)胞反應(yīng)）誘導(dǎo)同種淋巴細(xì)胞反應(yīng)：MHC