第01講生物信息學(xué)概述

1、p什么是生物信息？p什么是生物信息學(xué)？p生物信息學(xué)的發(fā)展歷史及人類基因組計(jì)劃p生物信息學(xué)的主要研究?jī)?nèi)容第一章：生物信息學(xué)簡(jiǎn)介第一章：生物信息學(xué)簡(jiǎn)介一一. 生物信息生物信息蛋白質(zhì)結(jié)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能構(gòu)與功能細(xì)胞細(xì)胞染色體染色體核酸核酸生物分子信息生物分子信息生物分子至少攜帶著三種信息生物分子至少攜帶著三種信息p遺傳信息遺傳信息p與功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息與功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息p進(jìn)化信息進(jìn)化信息生物分子信息的特征生物分子信息的特征p生物分子信息數(shù)據(jù)量大p生物分子信息復(fù)雜 p生物分子信息之間存在著密切的聯(lián)系遺傳信息的載體遺傳信息的載體DNADNAp 遺傳信息的載體主要是DNAp 控制生物體性狀的基因是一系列D

2、NA片段p 生物體生長(zhǎng)發(fā)育的本質(zhì)就是遺傳信息的傳遞和表達(dá)p DNA通過(guò)自我復(fù)制，在生物體的繁衍過(guò)程中傳遞遺傳信息p 基因通過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯，使遺傳信息在生物個(gè)體中得以表達(dá)，并使后代表現(xiàn)出與親代相似的生物性狀2022-6-244蛋白蛋白質(zhì)質(zhì)RNA轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄DNA翻譯翻譯DNA前體前體RNAmRNA多肽鏈多肽鏈2022-6-24生命機(jī)器的執(zhí)行者生命機(jī)器的執(zhí)行者-蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)p蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)功能功能取決于蛋白質(zhì)的空間取決于蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) p蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)決定于蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)決定于蛋白質(zhì)的序列序列（這是目前基本共認(rèn)（這是目前基本共認(rèn)的假設(shè)），蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的信息隱含在蛋白質(zhì)序列之中。的假設(shè)），蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的信

3、息隱含在蛋白質(zhì)序列之中。2022-6-24DNADNA分子和蛋白質(zhì)分子都含有進(jìn)化信息分子和蛋白質(zhì)分子都含有進(jìn)化信息p通過(guò)比較通過(guò)比較相似的蛋白質(zhì)序列相似的蛋白質(zhì)序列，如肌紅蛋白和血紅蛋白，如肌紅蛋白和血紅蛋白，可以發(fā)現(xiàn)由于基因復(fù)制而產(chǎn)生的分子進(jìn)化證據(jù)?？梢园l(fā)現(xiàn)由于基因復(fù)制而產(chǎn)生的分子進(jìn)化證據(jù)。p通過(guò)比較來(lái)自于不同種屬的同源蛋白質(zhì)，即通過(guò)比較來(lái)自于不同種屬的同源蛋白質(zhì)，即直系同源蛋直系同源蛋白質(zhì)白質(zhì)，可以分析蛋白質(zhì)甚至種屬之間的系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系，可以分析蛋白質(zhì)甚至種屬之間的系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系，推測(cè)它們共同的祖先蛋白質(zhì)。推測(cè)它們共同的祖先蛋白質(zhì)。2022-6-247生生物物分分子子信信息息DNA序列數(shù)據(jù)序列

4、數(shù)據(jù) 蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù) 生物分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)生物分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù) 生物分子功能數(shù)據(jù)生物分子功能數(shù)據(jù) 最基本最基本直觀直觀復(fù)雜復(fù)雜生物信息數(shù)據(jù)類型生物信息數(shù)據(jù)類型2022-6-24 DNA核酸序列蛋白質(zhì)氨基酸序列蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)功能最基本的生物信息維持生命活動(dòng)的機(jī)器第一部遺傳密碼第二部遺傳密碼？生命體系千姿百態(tài)的變化生物分子數(shù)據(jù)及其關(guān)系生物分子數(shù)據(jù)及其關(guān)系2022-6-249p第一部遺傳密碼已被破譯，但對(duì)密碼的轉(zhuǎn)錄過(guò)程還不清楚，第一部遺傳密碼已被破譯，但對(duì)密碼的轉(zhuǎn)錄過(guò)程還不清楚，對(duì)大多數(shù)對(duì)大多數(shù)DNADNA非編碼區(qū)域的功能還知之甚少非編碼區(qū)域的功能還知之甚少p 對(duì)于第二部密碼，目前則只能用統(tǒng)

5、計(jì)學(xué)的方法進(jìn)行分析。對(duì)于第二部密碼，目前則只能用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法進(jìn)行分析。破譯破譯“第二遺傳密碼第二遺傳密碼”：即：即折疊密碼折疊密碼（folding codefolding code），從），從蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)得到立體結(jié)構(gòu)，即可直接從基因推測(cè)其編蛋白質(zhì)的一級(jí)結(jié)構(gòu)得到立體結(jié)構(gòu)，即可直接從基因推測(cè)其編碼蛋白質(zhì)所對(duì)應(yīng)的生物學(xué)功能。破解折疊密碼被列為碼蛋白質(zhì)所對(duì)應(yīng)的生物學(xué)功能。破解折疊密碼被列為“2121世世紀(jì)的生物學(xué)紀(jì)的生物學(xué)”的重要課題。的重要課題。生物分子數(shù)據(jù)是寶藏，生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)是金礦，等待我們?nèi)ネ诰蚝屠蒙锓肿訑?shù)據(jù)是寶藏，生物信息數(shù)據(jù)庫(kù)是金礦，等待我們?nèi)ネ诰蚝屠?022-6-24Bioin

6、formatics，生物生物 + 信息信息 + 學(xué)學(xué)新興的交叉學(xué)科新興的交叉學(xué)科Computer Computer sciencessciencesMathematical Mathematical sciencessciencesLife Life sciencessciences二、生物信息學(xué)的概念二、生物信息學(xué)的概念定義一：生物信息學(xué)是一門收集、分析遺傳數(shù)據(jù)以定義一：生物信息學(xué)是一門收集、分析遺傳數(shù)據(jù)以及分發(fā)給研究機(jī)構(gòu)的新學(xué)科及分發(fā)給研究機(jī)構(gòu)的新學(xué)科 (1987)(1987)定義二：生物信息學(xué)特指數(shù)據(jù)庫(kù)類的工作，包括持定義二：生物信息學(xué)特指數(shù)據(jù)庫(kù)類的工作，包括持久穩(wěn)固的在一個(gè)穩(wěn)定的地方提

7、供對(duì)數(shù)據(jù)的支持久穩(wěn)固的在一個(gè)穩(wěn)定的地方提供對(duì)數(shù)據(jù)的支持 (1994)(1994)定義三：采用信息科學(xué)技術(shù)，對(duì)各種生物信息（包定義三：采用信息科學(xué)技術(shù)，對(duì)各種生物信息（包括核酸、蛋白質(zhì)等）的收集、加工、儲(chǔ)存、分析、括核酸、蛋白質(zhì)等）的收集、加工、儲(chǔ)存、分析、解釋的一門學(xué)科。解釋的一門學(xué)科。 收集、加工、儲(chǔ)存：收集、加工、儲(chǔ)存：計(jì)算機(jī)科學(xué)家計(jì)算機(jī)科學(xué)家 分析、解釋：分析、解釋：生物學(xué)家生物學(xué)家三、生物信息學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史三、生物信息學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史（一）前基因組時(shí)代的生物信息學(xué)（一）前基因組時(shí)代的生物信息學(xué) 起源于起源于2020世紀(jì)世紀(jì)70-8070-80年代。這一階段的主要成年代。這一階段的主要成就包括核酸

8、和蛋白質(zhì)序列的初步分析、生物學(xué)數(shù)據(jù)就包括核酸和蛋白質(zhì)序列的初步分析、生物學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)的建立以及檢索工具的開發(fā)。庫(kù)的建立以及檢索工具的開發(fā)。例如例如DayhoffDayhoff的替的替換矩陣、換矩陣、NeellemanNeelleman和和WunschWunsch的序列比對(duì)及的序列比對(duì)及GenBankGenBank（由美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心建立和維（由美國(guó)國(guó)立生物技術(shù)信息中心建立和維護(hù)的核酸與蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)）等大型數(shù)據(jù)庫(kù)的建護(hù)的核酸與蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)）等大型數(shù)據(jù)庫(kù)的建立，形成了生物信息學(xué)的雛形。立，形成了生物信息學(xué)的雛形。1967: Dayhoff研制出蛋白質(zhì)序列圖集，即后來(lái)著名的蛋白 質(zhì)信息源

9、PIR；1970: Needleman和Wunsch提出了著名的序列比對(duì)算法，是生物信息學(xué)發(fā)展中最重要的貢獻(xiàn)；1978: Gingeras等人研制了核酸序列中酶切位點(diǎn)識(shí)別程序；1981：Doolittle提出了關(guān)于序列模式的概念；1986: 日本核酸序列數(shù)據(jù)庫(kù)DDBJ誕生；1986: 蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)SWISS-PROT誕生；1988: 美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心NCBI誕生；1988: 成立歐洲分子生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)(EMBNet)，EMBL數(shù)據(jù)庫(kù)誕生（二）基因組時(shí)代的生物信息學(xué)（二）基因組時(shí)代的生物信息學(xué)p以基因組計(jì)劃的實(shí)施為標(biāo)志的基因組時(shí)代（以基因組計(jì)劃的實(shí)施為標(biāo)志的基因組時(shí)代（19901990年至年

10、至20012001年）是生物信息學(xué)成為一個(gè)較完整的新興學(xué)科并得到高速年）是生物信息學(xué)成為一個(gè)較完整的新興學(xué)科并得到高速發(fā)展的時(shí)期。發(fā)展的時(shí)期。這一時(shí)期生物信息學(xué)確立了自身的研究領(lǐng)域這一時(shí)期生物信息學(xué)確立了自身的研究領(lǐng)域和學(xué)科特征，成為生命科學(xué)的熱點(diǎn)學(xué)科和重要前沿領(lǐng)域之和學(xué)科特征，成為生命科學(xué)的熱點(diǎn)學(xué)科和重要前沿領(lǐng)域之一。一。p這一階段的主要成就包括大分子序列以及表達(dá)序列標(biāo)簽這一階段的主要成就包括大分子序列以及表達(dá)序列標(biāo)簽 （expressed sequence tagexpressed sequence tag，ESTEST）數(shù)據(jù)庫(kù)的高速發(fā)展、）數(shù)據(jù)庫(kù)的高速發(fā)展、BLASTBLAST（basi

11、c local alignment search toolbasic local alignment search tool）和）和FASTAFASTA（fast alignmentfast alignment）等工具軟件的研制和相應(yīng)新算法的提）等工具軟件的研制和相應(yīng)新算法的提出、基因的尋找與識(shí)別、電子克?。ǔ?、基因的尋找與識(shí)別、電子克隆（in silico cloningin silico cloning）技術(shù)等，大大提高了管理和利用海量數(shù)據(jù)的能力。技術(shù)等，大大提高了管理和利用海量數(shù)據(jù)的能力。2020世紀(jì)世紀(jì)9090年代年代人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃(HGP，Human Genome Pr

12、oject)p 由美國(guó)由美國(guó)NIH和能源部提出和帶頭，美、英、德、和能源部提出和帶頭，美、英、德、法、日、中共同參與的國(guó)際合作項(xiàng)目。法、日、中共同參與的國(guó)際合作項(xiàng)目。p完成人全部完成人全部24(22+X+Y)條染色體中條染色體中3.2109個(gè)堿個(gè)堿基對(duì)的序列測(cè)定，主要任務(wù)包括做圖（遺傳圖譜基對(duì)的序列測(cè)定，主要任務(wù)包括做圖（遺傳圖譜、物理圖譜以及轉(zhuǎn)錄圖譜的繪制）、測(cè)序和基因、物理圖譜以及轉(zhuǎn)錄圖譜的繪制）、測(cè)序和基因識(shí)別，其根本任務(wù)是解讀和破譯生物體的生老病識(shí)別，其根本任務(wù)是解讀和破譯生物體的生老病死以及與疾病相關(guān)的遺傳信息。死以及與疾病相關(guān)的遺傳信息。18基因組基因組(Genome)(Genom

13、e)：包含包含細(xì)胞或生物體細(xì)胞或生物體全套的全套的遺傳信息的全部遺傳物質(zhì)遺傳信息的全部遺傳物質(zhì) 包括：包括：細(xì)胞核基因組細(xì)胞核基因組DNADNA細(xì)胞質(zhì)（線粒體、葉綠體）細(xì)胞質(zhì)（線粒體、葉綠體）基因組基因組DNADNA 人類基因組：人類基因組：3.23.210109 9 bpbp曼哈頓原子曼哈頓原子彈計(jì)劃彈計(jì)劃阿波羅登阿波羅登月計(jì)劃月計(jì)劃人類基因組計(jì)劃人類基因組計(jì)劃人類自然科學(xué)史上的人類自然科學(xué)史上的 3 3 大計(jì)劃大計(jì)劃21At the White House on June 26, Francis Collins (r), Director of the National Human Gen

14、ome Research Institute, President Clinton, and J. Craig Venter, President of Celara Genomics, lauded the thousands of scientists who contributed to the genome sequence.222001年年2月月15日日Nature封面封面2001年年2月月16日日Science封面封面我國(guó)對(duì)人類基因組計(jì)劃的貢獻(xiàn)我國(guó)對(duì)人類基因組計(jì)劃的貢獻(xiàn)6/1-8/31/99NoCenterRegionSize(Mb)Actual KGenbank KrProjec

15、ted Kr4/1-11/30/99Proj Accum.Mr. 4/99-3/001Sanger Centre1,6,9,10,13,20,22,X85013009414200122WIBR(Clones from Wash U)837296290083Wash U2,3,4,7,11,15,18,Y90086555923007.94JGI5,16,1925068746121006.45Baylor1,2,3,X2304622616603.16Riken21,18,11q1601361955202.17IMB8,21,X50180321801.58GenoscopeMost of 14851

16、001183001.49U. Wash (Olson)10 Beijing3p3012.512.51000.511 GTC (Smith)105051500.4512 MPIMG17,21,X6.94012400.313 GBF21, reg of 96500.314 Stanford (Davis)8231370.2915 Keio2,6,8,22,213011751100.2316 U. Wash (Hood LAB) 1417Total2671Mb4663Kr2950Kr13687Kr32.64Mr24humanArabidopsis擬南芥擬南芥Thermoto

17、ga maritimaEscherichia coli大腸桿菌大腸桿菌Buchnerasp. APSRickettsia prowazekiiUreaplasma urealyticumBacillus subtilisDrosophila melanogasterThermoplasma acidophilumPlasmodium falciparumHelicobacter pylori mouseCaenorhabitis elegansratBorrelia burgorferiBorrelia burgorferiAquifex aeolicusNeisseria meningiti

18、dis Z2491Mycobacterium tuberculosis 數(shù)據(jù)庫(kù)中的蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù)中的蛋白質(zhì)序列Swiss-prot: 550,000條蛋白質(zhì)序列29結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)與功能信號(hào)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)代謝途徑代謝途徑細(xì)胞重建細(xì)胞重建系統(tǒng)重建系統(tǒng)重建基因組基因組基因基因( (三三) )后基因組時(shí)代的生物信息學(xué)后基因組時(shí)代的生物信息學(xué)四、生物信息學(xué)的研究領(lǐng)域四、生物信息學(xué)的研究領(lǐng)域p基因組序列裝配基因組序列裝配p基因識(shí)別基因識(shí)別p基因功能預(yù)報(bào)基因功能預(yù)報(bào)p基因多態(tài)性分析基因多態(tài)性分析p基因進(jìn)化基因進(jìn)化pmRNAmRNA結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)p基因芯片設(shè)計(jì)基因芯片設(shè)計(jì)p基因芯片數(shù)據(jù)分析基因芯片數(shù)據(jù)分析p

19、疾病相關(guān)基因分析疾病相關(guān)基因分析p蛋白質(zhì)序列分析蛋白質(zhì)序列分析p蛋白質(zhì)家族分類蛋白質(zhì)家族分類p蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)p蛋白質(zhì)折疊研究蛋白質(zhì)折疊研究p代謝途徑分析代謝途徑分析p轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制p蛋白質(zhì)芯片設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)芯片設(shè)計(jì)p蛋白質(zhì)芯片數(shù)據(jù)分析蛋白質(zhì)芯片數(shù)據(jù)分析p藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)p大規(guī)模核酸測(cè)序及拼接大規(guī)模核酸測(cè)序及拼接 p基因識(shí)別與定位基因識(shí)別與定位 p基因相關(guān)的基因相關(guān)的SNP研究研究 p非編碼區(qū)信息結(jié)構(gòu)分析非編碼區(qū)信息結(jié)構(gòu)分析 p比較基因組學(xué)比較基因組學(xué) ( (一一) )核酸及基因組信息核酸及基因組信息大規(guī)模基因組測(cè)序大規(guī)?；蚪M測(cè)序33運(yùn)用計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行序列拼接運(yùn)用計(jì)算機(jī)軟件

20、進(jìn)行序列拼接基因識(shí)別與定位基因識(shí)別與定位 基因相關(guān)的基因相關(guān)的SNPSNP研究：研究： 單核苷酸多態(tài)性單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP)：主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。它是人類可遺傳的變異中最常見的一種。占所有已知多態(tài)性的90%以上。SNP在人類基因組中廣泛存在，平均每5001000個(gè)堿基對(duì)中就有1個(gè)，估計(jì)其總數(shù)可達(dá)300萬(wàn)個(gè)甚至更多。37SNPSNP的研究意義的研究意義p尋找疾病相關(guān)的突變位點(diǎn)p法醫(yī)學(xué)研究 p器官移植中供體/受體配對(duì)分析 全基因組關(guān)聯(lián)分析（全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide ass

21、ociation Genome-wide association study, GWASstudy, GWAS）: :是指在人類全基因組范圍內(nèi)找出存在的序列變異，即單核苷酸多態(tài)性（SNP），從中篩選出與疾病相關(guān)的SNPs 非編碼區(qū)信息結(jié)構(gòu)分析：基因表達(dá)調(diào)控分析非編碼區(qū)信息結(jié)構(gòu)分析：基因表達(dá)調(diào)控分析在微生物中，非編碼區(qū)非編碼區(qū)只占整個(gè)基因組序列的10%-20；但在高等生物和人類基因組中，非編碼序列則占了基因組序列的絕大部分。在人的基因組中，非編碼序列超過(guò)95%。非編碼區(qū)有調(diào)控作用的核苷酸序列,包括位于編碼區(qū)上游的RNA聚合酶結(jié)合位點(diǎn)。比較基因組學(xué)比較基因組學(xué)(Comparative Genomi

22、cs)是基于基因組圖譜和測(cè)序基礎(chǔ)上，對(duì)已知的基因和基因組結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，來(lái)了解基因的功能、表達(dá)機(jī)理和物種進(jìn)化的學(xué)科( (二二) )蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)組信息蛋白質(zhì)及蛋白質(zhì)組信息p蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)p蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)p基因表達(dá)及蛋白質(zhì)組信息學(xué)基因表達(dá)及蛋白質(zhì)組信息學(xué)蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)三維結(jié)構(gòu)測(cè)定主要方法：測(cè)定主要方法：X射線晶體結(jié)構(gòu)分析、多射線晶體結(jié)構(gòu)分析、多維核磁共振（維核磁共振（NMR）波譜分析和電子顯微鏡二維晶體三）波譜分析和電子顯微鏡二維晶體三維重構(gòu)（電子晶體學(xué)，維重構(gòu)（電子晶體學(xué)，EC）等物理方法）等物理方法Difficult!Difficult!Expensive!E

23、xpensive!Too Much Time!Too Much Time!蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)組研究蛋白質(zhì)組研究 蛋白質(zhì)組（蛋白質(zhì)組（proteomeproteome）：即包括一種細(xì)胞乃至一種生物所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)組本質(zhì)上指的是在大規(guī)模水平上研究蛋白質(zhì)的特征，包括蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，翻譯后的修飾，蛋白與蛋白相互作用等，由此獲得蛋白質(zhì)水平上的關(guān)于疾病發(fā)生，細(xì)胞代謝等過(guò)程的整體而全面的認(rèn)識(shí)。 基因組數(shù)據(jù)庫(kù) 蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)庫(kù) 蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù) DDBJEMBLGenBankSWISS-PROT PDBPIR( (三三) )生物分子數(shù)據(jù)的收集與管理生物分子數(shù)據(jù)的收集與管

24、理2022-6-24( (四四) )數(shù)據(jù)庫(kù)搜索及序列比較數(shù)據(jù)庫(kù)搜索及序列比較 p搜索同源序列在一定程度上就是通過(guò)序列比較尋找相搜索同源序列在一定程度上就是通過(guò)序列比較尋找相似序列似序列 p序列比較的一個(gè)基本操作就是序列比較的一個(gè)基本操作就是比對(duì)比對(duì)（AlignmentAlignment），即），即將兩個(gè)序列的各個(gè)字符（代表核苷酸或者氨基酸殘基將兩個(gè)序列的各個(gè)字符（代表核苷酸或者氨基酸殘基）按照對(duì)應(yīng)等同或者置換關(guān)系進(jìn)行對(duì)比排列，其結(jié)果）按照對(duì)應(yīng)等同或者置換關(guān)系進(jìn)行對(duì)比排列，其結(jié)果是兩個(gè)序列共有的排列順序，這是序列相似程度的一是兩個(gè)序列共有的排列順序，這是序列相似程度的一種定性描述種定性描述p多重

25、序列比對(duì)多重序列比對(duì)研究的是多個(gè)序列的共性。序列的多重研究的是多個(gè)序列的共性。序列的多重比對(duì)可用來(lái)搜索基因組序列的功能區(qū)域，也可用于研比對(duì)可用來(lái)搜索基因組序列的功能區(qū)域，也可用于研究一組蛋白質(zhì)之間的進(jìn)化關(guān)系。究一組蛋白質(zhì)之間的進(jìn)化關(guān)系。 2022-6-2446發(fā)現(xiàn)同源分子2022-6-244748生物信息學(xué)和人類基因組計(jì)劃為藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和新藥的研生物信息學(xué)和人類基因組計(jì)劃為藥物靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和新藥的研制開創(chuàng)了新天地，未來(lái)的藥物設(shè)計(jì)將是基于生物信息學(xué)的知制開創(chuàng)了新天地，未來(lái)的藥物設(shè)計(jì)將是基于生物信息學(xué)的知識(shí)挖掘的過(guò)程識(shí)挖掘的過(guò)程通過(guò)數(shù)據(jù)分通過(guò)數(shù)據(jù)分析首先確立析首先確立靶標(biāo)分子靶標(biāo)分子預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)

26、蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)藥物分設(shè)計(jì)藥物分子與靶標(biāo)分子與靶標(biāo)分子相互作用子相互作用( (五五) ) 在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用 所謂基因組藥物所謂基因組藥物( (Genomic drug)Genomic drug)是指利用基是指利用基因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學(xué)分析、高通量基因因序列數(shù)據(jù)，經(jīng)生物信息學(xué)分析、高通量基因表達(dá)、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究開發(fā)表達(dá)、高通量功能篩選和體內(nèi)外藥效研究開發(fā)得到的新藥候選物得到的新藥候選物 基于機(jī)理的藥物發(fā)現(xiàn)：基于機(jī)理的藥物發(fā)現(xiàn)：基因組藥物實(shí)際上利用基因組藥物實(shí)際上利用了反向生物學(xué)的原理沿著從基因序列一蛋白了反向生物學(xué)的原理沿著從基因序列一蛋白質(zhì)一功能一藥物

27、的途徑研制新藥，其優(yōu)勢(shì)是取質(zhì)一功能一藥物的途徑研制新藥，其優(yōu)勢(shì)是取自龐大的人類基因資源及其編碼蛋白質(zhì)做為原自龐大的人類基因資源及其編碼蛋白質(zhì)做為原材料，具有巨大的開發(fā)潛力。材料，具有巨大的開發(fā)潛力?；蚪M藥物基因組藥物 人類基因組約有人類基因組約有1010萬(wàn)萬(wàn)左右的基因編碼左右的基因編碼1010萬(wàn)以上的萬(wàn)以上的蛋白質(zhì)，其中至少蛋白質(zhì)，其中至少5 5即即50005000以上的基因編碼蛋白質(zhì)以上的基因編碼蛋白質(zhì)可能具有藥物開發(fā)前景。大量基因特別是疾病相關(guān)可能具有藥物開發(fā)前景。大量基因特別是疾病相關(guān)基因申請(qǐng)專利，如肥胖。基因申請(qǐng)專利，如肥胖。 理想的抗生素靶標(biāo)理想的抗生素靶標(biāo)應(yīng)為微生物細(xì)胞存活所必須

28、，在應(yīng)為微生物細(xì)胞存活所必須，在病原體中高度保守，且在人體中不存在或與人類基因病原體中高度保守，且在人體中不存在或與人類基因有根本差異有根本差異 診斷類藥物設(shè)計(jì)診斷類藥物設(shè)計(jì)：生物芯片設(shè)計(jì)：生物芯片設(shè)計(jì) 遺傳病遺傳病：基因診斷（腺苷脫胺酶基因突變可引起重癥聯(lián)：基因診斷（腺苷脫胺酶基因突變可引起重癥聯(lián)合免疫缺陷癥（合免疫缺陷癥（SCID)SCID)；而淋巴細(xì)胞表面分子；而淋巴細(xì)胞表面分子CD40CD40或其配或其配體（體（CD40LCD40L）基因突變則可引起無(wú)丙種球蛋白血癥）基因突變則可引起無(wú)丙種球蛋白血癥） 感染性疾病感染性疾病 癌癥？癌癥？ 預(yù)防類藥物設(shè)計(jì)預(yù)防類藥物設(shè)計(jì)： 計(jì)算機(jī)輔助疫苗設(shè)

29、計(jì)計(jì)算機(jī)輔助疫苗設(shè)計(jì) 計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)抗原表位計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)抗原表位計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer-Aided Drug Design，CADD）是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的研究與開發(fā)新藥的一種嶄新技術(shù)，以數(shù)學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，以量子化學(xué)、分子力學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)等為理論依據(jù)，借助計(jì)算機(jī)數(shù)值計(jì)算和邏輯判斷、數(shù)據(jù)庫(kù)、圖形學(xué)、人工智能等處理技術(shù)，進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)。數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)、合成數(shù)據(jù)庫(kù)、文獻(xiàn)、合成小分子的三維結(jié)構(gòu)小分子的三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)、同源模建數(shù)據(jù)庫(kù)、同源模建大分子的三維結(jié)構(gòu)大分子的三維結(jié)構(gòu)QMQM、MMMM、MDMD以

30、及以及QM/MMQM/MM計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)構(gòu)效關(guān)系方法構(gòu)效關(guān)系方法藥效團(tuán)模型方法藥效團(tuán)模型方法分子對(duì)接方法分子對(duì)接方法從頭設(shè)計(jì)方法從頭設(shè)計(jì)方法數(shù)據(jù)庫(kù)搜索方法數(shù)據(jù)庫(kù)搜索方法虛擬組合化學(xué)方法虛擬組合化學(xué)方法ADME/TOXADME/TOX預(yù)測(cè)預(yù)測(cè)組合合成及組合合成及高通量篩選高通量篩選可能的先導(dǎo)化合物可能的先導(dǎo)化合物合成及活性測(cè)定合成及活性測(cè)定先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)化合物的優(yōu)化候選化合物候選化合物CADD應(yīng)用實(shí)例p 第一個(gè)SBDDSBDD方法設(shè)計(jì)的新藥碳酸酐酶抑制劑DorzolamideDorzolamide ( (治療青光眼疾病) )于19941994年上市pWellcomeWellcome公司用CADDCA