人衛(wèi)版藥劑學第七版第二十一章經(jīng)皮吸收制劑

1、 第二十一章第二十一章 經(jīng)皮經(jīng)皮給藥給藥制劑制劑n1 1、掌握經(jīng)皮給藥制劑的概念、特點、吸收途徑；影、掌握經(jīng)皮給藥制劑的概念、特點、吸收途徑；影響藥物經(jīng)皮吸收的生理因素和劑型因素；響藥物經(jīng)皮吸收的生理因素和劑型因素；n2 2、熟悉皮膚生理結(jié)構(gòu)；常用的經(jīng)皮吸收促進劑種類、熟悉皮膚生理結(jié)構(gòu)；常用的經(jīng)皮吸收促進劑種類及其特性；經(jīng)皮給藥貼劑種類、輔助材料、生產(chǎn)工藝；及其特性；經(jīng)皮給藥貼劑種類、輔助材料、生產(chǎn)工藝；n3 3、了解促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術；經(jīng)皮給藥貼劑、了解促進藥物經(jīng)皮吸收的新技術；經(jīng)皮給藥貼劑的質(zhì)量控制。的質(zhì)量控制。【學習目標學習目標】第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述 一、經(jīng)皮給藥制劑一、經(jīng)皮給

2、藥制劑n經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥系統(tǒng)系統(tǒng)（Transdermal DDS）：是指是指藥物以藥物以一定的速率透過皮膚經(jīng)毛細血管吸收進入體循環(huán)從一定的速率透過皮膚經(jīng)毛細血管吸收進入體循環(huán)從而產(chǎn)生藥效的一類制劑而產(chǎn)生藥效的一類制劑。n經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一般指經(jīng)皮給藥系統(tǒng)一般指透皮貼劑透皮貼劑（dermal patch）。）。n同樣經(jīng)皮膚給藥而同樣經(jīng)皮膚給藥而僅在皮膚或皮下局部組織僅在皮膚或皮下局部組織發(fā)揮作發(fā)揮作用的外用制劑在處方設計、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等用的外用制劑在處方設計、生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制等方面與方面與TDDS有較大的區(qū)別。如軟膏劑、硬膏劑、有較大的區(qū)別。如軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等涂劑和氣霧劑等。二

3、、經(jīng)皮給藥的發(fā)展二、經(jīng)皮給藥的發(fā)展n皮膚用藥過去主要用于治療皮膚局部疾病皮膚用藥過去主要用于治療皮膚局部疾病n60年代，農(nóng)藥中毒使人們認識了一種新的給藥途徑年代，農(nóng)藥中毒使人們認識了一種新的給藥途徑n1979年首創(chuàng)產(chǎn)品東莨菪堿透皮貼劑年首創(chuàng)產(chǎn)品東莨菪堿透皮貼劑 (第一個現(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)上市第一個現(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)上市)n目前，美國已批準十余種活性成分的透皮給藥系統(tǒng)目前，美國已批準十余種活性成分的透皮給藥系統(tǒng)n透皮釋藥系統(tǒng)是現(xiàn)代給藥系統(tǒng)研發(fā)的重要組成部分。美透皮釋藥系統(tǒng)是現(xiàn)代給藥系統(tǒng)研發(fā)的重要組成部分。美國醫(yī)藥界認為，在今后幾十年內(nèi)，有國醫(yī)藥界認為，在今后幾十年內(nèi)，有1/3的現(xiàn)用藥將開的現(xiàn)用藥將開

4、發(fā)相應的透皮吸收制劑品種。發(fā)相應的透皮吸收制劑品種。 n透皮釋藥系統(tǒng)作用時間較長，因此適合一些需要維持血透皮釋藥系統(tǒng)作用時間較長，因此適合一些需要維持血藥濃度和用藥方便性要求較高的疾病治療，如藥濃度和用藥方便性要求較高的疾病治療，如糖尿病、糖尿病、哮喘、心血管疾病、精神疾病、止痛藥、避孕藥哮喘、心血管疾病、精神疾病、止痛藥、避孕藥等。等。 各種經(jīng)皮給藥制劑各種經(jīng)皮給藥制劑三三、優(yōu)點優(yōu)點n（1）直接作用于靶部位發(fā)揮作用直接作用于靶部位發(fā)揮作用。n（2）避免肝臟的首過效應和胃腸道的干擾。避免肝臟的首過效應和胃腸道的干擾。例如，例如，硝酸甘油口服給藥，硝酸甘油口服給藥，90%被肝臟破壞。舌下給藥，被

5、肝臟破壞。舌下給藥，維持時間很短。而硝酸甘油維持時間很短。而硝酸甘油TDDS可維持可維持24h有效濃有效濃度。度。n（3）避免藥物對胃腸道的副作用。避免藥物對胃腸道的副作用。n（4）長時間長時間維持恒定維持恒定的的血藥濃度，避免口服給藥引血藥濃度，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低藥物藥物毒副作用。毒副作用。n（5）減少給藥次數(shù)，而且患者可以自主用用藥，特減少給藥次數(shù)，而且患者可以自主用用藥，特別適合嬰兒、老人及不宜口服給藥的患者，提高用別適合嬰兒、老人及不宜口服給藥的患者，提高用藥依從性。藥依從性。n（6）發(fā)現(xiàn)副作用，可隨時中斷給藥。發(fā)現(xiàn)副作用，可隨時中斷給藥

6、。四四、缺點缺點n（1）不適合劑量大或?qū)ζつw產(chǎn)生刺激性的藥物。不適合劑量大或?qū)ζつw產(chǎn)生刺激性的藥物。n（2）不適合要求起效快的藥物。不適合要求起效快的藥物。n（3）藥物吸收的個體差異大。藥物吸收的個體差異大。第二節(jié)第二節(jié) 藥物經(jīng)皮吸收藥物經(jīng)皮吸收 一一、皮膚的生理構(gòu)造皮膚的生理構(gòu)造n皮膚是人體最大、最重要的器官之一。成人皮膚總面積為皮膚是人體最大、最重要的器官之一。成人皮膚總面積為1.52.2m2，占體重的占體重的14%16%。n皮膚主要由表皮（皮膚主要由表皮（epidermis）、）、真皮（真皮（dermis）和皮下組織和皮下組織（subcutaneous tissue）組成，還有附屬器（毛

7、囊、汗腺、皮組成，還有附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。脂腺）。n皮膚表面有一層脂質(zhì)稱皮膚表面有一層脂質(zhì)稱表面類脂表面類脂（skin surface lipids），），主要主要來源于皮脂腺的分泌和皮膚脫落的表皮細胞。來源于皮脂腺的分泌和皮膚脫落的表皮細胞。n除此之外，皮膚表面還有成纖維細胞分泌的糖蛋白及微生物。除此之外，皮膚表面還有成纖維細胞分泌的糖蛋白及微生物。二二、經(jīng)皮吸收途徑經(jīng)皮吸收途徑藥物從介質(zhì)中釋放藥物從介質(zhì)中釋放 角質(zhì)層角質(zhì)層 表面皮脂層表面皮脂層通過附屬通過附屬器器 細胞內(nèi)細胞內(nèi) 細胞間細胞間 毛囊毛囊、皮脂腺皮脂腺 汗腺汗腺 活性表皮活性表皮 真皮真皮 毛細血管吸收毛細血管吸收

8、三三、影響藥物經(jīng)皮吸收的因素影響藥物經(jīng)皮吸收的因素（一）生理因素（一）生理因素(皮膚的滲透性皮膚的滲透性)n種屬種屬n性別性別n年齡年齡n部位部位n皮膚狀態(tài)皮膚狀態(tài)n皮膚溫度皮膚溫度n皮膚代謝皮膚代謝（二）藥物理化性質(zhì)（二）藥物理化性質(zhì)n分配系數(shù)與溶解度分配系數(shù)與溶解度n分子大小與形狀分子大小與形狀（Mr500難透過角質(zhì)層，線性難透過角質(zhì)層，線性非線性）非線性）npKa (分子型通透性大分子型通透性大)n熔點熔點（低，易透過）（低，易透過）n分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)（三）劑型因素（三）劑型因素n劑型劑型n基質(zhì)基質(zhì)npH值值n藥物濃度與給藥面積藥物濃度與給藥面積n透皮吸收促進劑透皮吸收促進劑四四、促進經(jīng)

9、皮吸收的方法促進經(jīng)皮吸收的方法（一）化學方法（一）化學方法1.經(jīng)皮透過促進劑經(jīng)皮透過促進劑（增強藥物經(jīng)皮透過性的一類物質(zhì)）（增強藥物經(jīng)皮透過性的一類物質(zhì)）醇類，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；醇類，如乙醇、丙二醇、月桂醇等；二甲基亞砜及其類似物，如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺等；二甲基亞砜及其類似物，如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺等；脂肪酸及其酯類，如油酸、亞油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；脂肪酸及其酯類，如油酸、亞油酸、月桂酸、乙酸乙酯等；月桂氮酮及其同系物：月桂氮酮；月桂氮酮及其同系物：月桂氮酮；表面活性劑；表面活性劑；吡咯酮類：吡咯酮類：N-N-甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮萜烯與植物揮發(fā)油，如薄荷醇、樟腦萜烯與

10、植物揮發(fā)油，如薄荷醇、樟腦2.離子對離子對 離子型藥物離子型藥物+相反電荷的物質(zhì)相反電荷的物質(zhì)（二）物理方法（二）物理方法1.離子導入技術（主要通過附屬器途徑促滲）離子導入技術（主要通過附屬器途徑促滲） 利用電流將利用電流將離子型藥物離子型藥物經(jīng)由電極定位導入皮膚，進經(jīng)由電極定位導入皮膚，進入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。2.超聲導入技術超聲導入技術3.微針微針（三）藥劑學方法（三）藥劑學方法微米或納米藥物載體微米或納米藥物載體http:/ 經(jīng)皮給藥貼劑設計與生產(chǎn)工藝經(jīng)皮給藥貼劑設計與生產(chǎn)工藝 一、一、藥物的選擇藥物的選擇n劑量：劑量：?。ㄈ談┝?/p>

11、?。ㄈ談┝?10mg）、藥理作用強）、藥理作用強。n理化性質(zhì)：理化性質(zhì)：Mr 500Da, 油水分配系數(shù)油水分配系數(shù)1-2，熔點，熔點200, 溶解度溶解度n生物學性質(zhì)：生物學性質(zhì)：生物半衰期短，對皮膚無刺激，無過生物半衰期短，對皮膚無刺激，無過敏反應。敏反應。二二、經(jīng)皮貼劑的種類經(jīng)皮貼劑的種類n黏膠分散型黏膠分散型n周邊黏膠骨架型周邊黏膠骨架型n儲庫型儲庫型三三、經(jīng)皮貼劑的輔助材料經(jīng)皮貼劑的輔助材料n壓敏膠壓敏膠n系統(tǒng)組件材料系統(tǒng)組件材料 背襯材料、控釋膜、骨架和儲庫材料、防黏層材料背襯材料、控釋膜、骨架和儲庫材料、防黏層材料四四、制備工藝制備工藝n 涂膜復合工藝涂膜復合工藝第四節(jié)第四節(jié) 經(jīng)

12、皮給藥貼劑的質(zhì)量控制經(jīng)皮給藥貼劑的質(zhì)量控制 一一、體外經(jīng)皮滲透評價體外經(jīng)皮滲透評價1.實驗裝置實驗裝置立式擴散池立式擴散池 水平式擴散池水平式擴散池 2.皮膚模型皮膚模型（1）皮膚的選擇：）皮膚的選擇：n聚合物薄膜聚合物薄膜n動物皮膚：動物皮膚：n常用動物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮膚滲透性比人常用動物（家兔、大鼠和豚鼠）的皮膚滲透性比人皮膚為大，小豬和猴的皮膚一般近似于人的皮膚皮膚為大，小豬和猴的皮膚一般近似于人的皮膚 n豬或乳豬是良好的動物模型，體內(nèi)、外結(jié)果具有更豬或乳豬是良好的動物模型，體內(nèi)、外結(jié)果具有更好的一致性。好的一致性。 （2）皮膚的處理）皮膚的處理 （3）皮膚的保存）皮膚的保存 3

13、.接收液的選擇接收液的選擇生理鹽水、生理鹽水、(pH7.2-7.4)磷酸鹽緩沖液磷酸鹽緩沖液 、40PEG400。4.溫度的控制溫度的控制滲透擴散池夾層水浴的溫度應使皮膚表面溫度接近生滲透擴散池夾層水浴的溫度應使皮膚表面溫度接近生理溫度理溫度32。5.體外經(jīng)皮滲透實驗體外經(jīng)皮滲透實驗n方法：方法：n將裝配好的擴散池裝置進行體外經(jīng)皮滲透實驗，在將裝配好的擴散池裝置進行體外經(jīng)皮滲透實驗，在不同的時間間隔取樣，同時補充等量的空白接受介不同的時間間隔取樣，同時補充等量的空白接受介質(zhì)。質(zhì)。n樣品用樣品用0.45m的微孔濾膜過濾后用適當?shù)姆治龇椒ǖ奈⒖诪V膜過濾后用適當?shù)姆治龇椒y定藥物濃度，計算藥物累積經(jīng)

14、皮滲透量、穩(wěn)態(tài)經(jīng)測定藥物濃度，計算藥物累積經(jīng)皮滲透量、穩(wěn)態(tài)經(jīng)皮滲透速率及滲透系數(shù)。皮滲透速率及滲透系數(shù)。n數(shù)據(jù)處理數(shù)據(jù)處理以累積經(jīng)皮滲透量對時間作圖以累積經(jīng)皮滲透量對時間作圖 穩(wěn)態(tài)透過速率（穩(wěn)態(tài)透過速率（JS）、透過系數(shù)（）、透過系數(shù)（P）、皮膚累計滲透）、皮膚累計滲透量（量（M）、）、 時滯時滯(tL)。 nJs就是藥物累積經(jīng)皮滲透量-時間曲線的直線部分的斜率。n將圖中曲線的直線部分延伸與時間軸相交，得截距，即可估算滯后時間（Lag time，tL） 。 二二、貼劑的質(zhì)量要求貼劑的質(zhì)量要求1.外觀外觀2.殘留溶劑含量測定殘留溶劑含量測定3.黏附力測定黏附力測定初黏力（手感黏性）、持黏力、剝離強度初黏力（手感黏性）、持黏力、剝離強度4.釋放度測定釋放度測定5.含量均勻度測定含量均勻度測定6.微生物限度微生物限度小結(jié)小結(jié)1 1、掌握經(jīng)皮給藥制劑的概念、特