藥師在服用他克莫司患者中的藥學(xué)服務(wù)

1、藥師在服用他克莫司患者中的藥學(xué)服務(wù)1內(nèi)容他克莫司概述 他克莫司在腎內(nèi)科疾病中的應(yīng)用 服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù)2他克莫司概述 他克莫司Tacrolimus，F(xiàn)K506 二十三元大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑 1981年首次從土壤筑波鏈霉菌的代謝產(chǎn)物中提取獲得 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑分子式：C44H69NO12 H2O分子量：822.033他克莫司概述他克莫司作用機(jī)制他克莫司與細(xì)胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合成FKBP-12他克莫司復(fù)合物，后者可特異性和競(jìng)爭(zhēng)性的與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶結(jié)合并抑制之，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路受抑，從而阻止一系列淋巴因子的基因轉(zhuǎn)錄鈣調(diào)磷酸酶抑制劑4他克莫司概述 藥動(dòng)學(xué)-吸收 口服吸收不完

2、全，個(gè)體差異大，空腸、十二指腸是主要吸收部位 空腹時(shí)吸收速率和程度最大，飲食可降低其吸收速率和程度，尤其是高脂飲食 膽汁不影響吸收 生物利用度： 兒童7-55% 成人7-32% 平均口服生物利用度20-25%5 藥動(dòng)學(xué)-分布和消除 靜脈注射后呈雙相分布 體循環(huán)中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血/血漿=20:1 血漿中，血漿蛋白結(jié)合率高（98.8%），主要與血清白蛋白和1酸性糖蛋白結(jié)合 低血細(xì)胞比容和低蛋白水平導(dǎo)致游離藥物增加，使藥物清除率升高 體內(nèi)分布廣泛，兒童Vd ：0.5-4.7L/kg，成人Vd：0.55-2.47L/kg6 藥動(dòng)學(xué)-分布和消除 半衰期長(zhǎng)，個(gè)體差異大， 健康者全血平均半衰期23-

3、46h 成人及兒童肝移植患者：11.7和12.4h 成人腎移植患者：15.6h 達(dá)峰時(shí)：0.5-6h7 藥動(dòng)學(xué)-代謝幾乎完全代謝主要在肝臟，部分在腸壁主要代謝酶CYP3A48種可能的代謝產(chǎn)物（主要代謝物31-脫甲基他克莫司，體外顯示與原藥有相似的免疫抑制活性） 藥動(dòng)學(xué)-排泄 主要經(jīng)膽汁消除 絕大部分經(jīng)糞便，2%經(jīng)尿液 小于1%以原形排泄8 特殊人群 肝損傷：減量 腎損傷：不需減量，由于潛在的腎毒性，需密切監(jiān)測(cè)腎功能 孕婦：能透過(guò)胎盤（C） 哺乳：可以進(jìn)入乳汁，不推薦哺乳 兒童：用量為成人的1.5-2倍9內(nèi)容 他克莫司概述他克莫司在腎內(nèi)科疾病中的應(yīng)用 服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù)10他克莫司適應(yīng)癥

4、 預(yù)防肝臟或腎臟移植術(shù)后的移植物排斥反應(yīng) 治療肝臟或腎臟移植術(shù)后應(yīng)用其他免疫抑制藥物無(wú)法控制的移植物排斥反應(yīng)11他克莫司在腎內(nèi)科的應(yīng)用 KDIGO（kidney disease: improving globaloutcoming） 推薦環(huán)孢霉素和他克莫司等鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)作為激素替代藥物治療兒童頻繁復(fù)發(fā)型（frequnent relapse,FR）和激素依賴(steroiddependence, SD)的激素敏感型腎病綜合征（IC） 當(dāng)病人不能接受環(huán)孢霉素影響容貌的不良反應(yīng)時(shí)，可使用他克莫司替代環(huán)孢霉素，建議起始用量：0.1mg/kg/d，分兩次服用（2D）12 KDIGO（kid

5、ney disease: improving globaloutcoming） 推薦鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）作為兒童激素抵抗型腎病綜合征的起始治療（1B） 建議CNI劑治療至少持續(xù)6個(gè)月，如果沒(méi)有獲得部分或完全緩解則可停藥（2C） 如果治療6個(gè)月至少獲得了部分緩解，建議CNI至少需持續(xù)12個(gè)月（2C） 建議CNI與小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用（2D）13 KDIGO（kidney disease: improving globaloutcoming） 對(duì)于成人FR/SD微小病變型腎病，應(yīng)用環(huán)磷酰胺后仍復(fù)發(fā)和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI（FK506 0.05-0.1mg/kg/d,分兩次

6、）治療1-2年（2C） 使用糖皮質(zhì)激素（GC）有相對(duì)禁忌癥或不能耐受大劑量GC的FSGS患者，建議首選CNI（2D）14 KDIGO（kidney disease: improving globaloutcoming） 推薦對(duì)符合初始治療標(biāo)準(zhǔn)但不愿接受GC/烷化劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用CNI至少6個(gè)月作為特發(fā)性膜性腎病初始治療的替代方案（1C） 建議經(jīng)6個(gè)月治療后仍未達(dá)到部分或完全緩解者，停止使用CNIs（2C） 如果達(dá)到完全或部分緩解且沒(méi)有限制繼續(xù)治療的CNI相關(guān)腎毒性發(fā)生，則建議在4-8周內(nèi)將CNI劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12個(gè)月（2C） 15 KDIGO（kidne

7、y disease: improving globaloutcoming） 對(duì)II型狼瘡腎炎（系膜增殖性）伴尿蛋白3g/d的患者應(yīng)使用GC或CNI治療，方案同MCD（2D） 建議單純V型狼瘡（膜性腎?。┎⑶冶憩F(xiàn)為腎病水平蛋白尿的患者聯(lián)合應(yīng)用CNI和激素治療（2C）16 文獻(xiàn)報(bào)道，他克莫司可用于 系膜增生性腎小球腎炎 難治性IgA腎病17內(nèi)容 他克莫司概述 他克莫司在腎內(nèi)科疾病中的應(yīng)用服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù)18服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù)藥學(xué)監(jiān)護(hù) 用藥教育19他克莫司的藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)治療效果藥物相互作用血藥濃度監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)20治療效果 癥狀、體征水腫尿量胃腸道不適。 檢驗(yàn)?zāi)虻鞍锥垦椎鞍姿?/p>

8、血脂水平其他21藥物相互作用 他克莫司 CYP3A4底物 CYP3A4誘導(dǎo)劑可降低他克莫司的濃度 CYP3A4抑制劑可升高他克莫司的濃度 P-gp底物 P-gp抑制劑可升高他克莫司的濃度 CYP3A4抑制劑（弱） 抑制同時(shí)應(yīng)用的經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物 P-gp抑制劑 抑制同時(shí)應(yīng)用的經(jīng)P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)的其他藥物 聯(lián)用增加不良反應(yīng)22藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)23其他藥物對(duì)他克莫司的影響 CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑（C） 利福平、利福布汀 CYP3A4中度抑制劑（C） CYP3A4強(qiáng)抑劑制（D） 酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素等24其他藥物對(duì)他克莫司的影響 降低他克莫司血藥濃度 利福霉素及其衍生物（D

9、）、圣約翰草（D） 貫葉連翹、苯妥英、卡馬西平、異煙肼 維持劑量的激素 升高他克莫司血藥濃度 克霉唑（C）、氟康唑（D）、伊曲康唑（D）、酮康唑（D）、泊沙康唑和伏立康唑（開(kāi)始用藥時(shí)他克莫司劑量降至初始量的1/3）（D）、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（除螺旋霉素）、（C）克唑替尼（X） 質(zhì)子泵抑制劑（雷貝拉唑、泮妥拉唑、H2受體拮抗劑如雷尼替丁、法莫替丁相互作用較少）（D） 甲硝唑（C）、蛋白酶抑制劑（D） 葡萄柚汁（X） 蘭索拉唑、溴隱亭、可的松、咪噠唑侖、他莫昔芬25其他藥物對(duì)他克莫司的影響 P-gp抑制劑 增加血藥濃度，大劑量時(shí)可增強(qiáng)其組織分布（C） 考尼伐坦（X）、達(dá)比加群酯（D）P-gp誘導(dǎo)劑

10、降低血藥濃度，大劑量時(shí)可限制其組織分布（C） P-gp底物 增加P-gp抑制劑的血藥濃度 秋水仙堿血濃度升高（肝腎功減退患者禁用，肝腎功能正常者需減量應(yīng)用）（D） 利伐沙班（C）、拓普替康（X）26其他藥物對(duì)他克莫司的影響 抗抑郁藥（5-羥色胺再攝取抑制劑）降低其代謝（除曲唑酮）（D） CCB(二氫吡啶類)增加血藥濃度（除氯維地平）（C） CCB(非二氫吡啶類)降低藥物代謝（C） 卡泊芬凈：降低血藥濃度(C)27他克莫司對(duì)其他藥物的影響 增加苯妥因的血藥濃度，苯妥因可降低他克莫司的血藥濃度（C） 降低激素類避孕藥的清除率 降低苯巴比妥和安替比林的清除率28影響療效或增加副作用 曲妥珠單抗可增強(qiáng)

11、藥物致中性粒細(xì)胞缺乏癥的反應(yīng)（C） 增強(qiáng)來(lái)氟米特（D）的副作用或毒性尤其是全血細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏和血小板減少癥 不使用來(lái)氟米特的負(fù)荷量，至少每月監(jiān)測(cè)一次骨髓抑制 對(duì)延長(zhǎng)QTc的藥物可增強(qiáng)其QTc延長(zhǎng)效應(yīng) 阿夫唑嗪（C）、青蒿素甲醚（X）、氯喹(C)、環(huán)丙沙星（C）、決奈達(dá)?。╔）、奎硫平（X）、奎尼?。╔）、甲硫達(dá)嗪（X）、托瑞米芬（X） 避免聯(lián)用 環(huán)孢素（X）西羅莫司（X）29影響療效或增加副作用 腎毒性或神經(jīng)毒性增加 氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、復(fù)方新諾明、非甾體抗炎藥、更昔洛韋、阿昔洛韋 兩性霉素B和布洛芬 加重高鉀血癥 氨苯喋啶、螺內(nèi)酯 對(duì)蛋白結(jié)合的影響 非甾體抗炎藥、口服抗凝血藥、口服

12、降糖藥與疫苗聯(lián)合應(yīng)用 滅活疫苗（C）、活疫苗（X） 消除卡介苗的治療效應(yīng)（X）30 藥物相互作用舉例 利用五酯膠囊升高他克莫司血藥濃度 CYP3A4抑制劑 P-gp抑制劑 服用柚子后致他克莫司濃度升高31他克莫司不良反應(yīng)觀察 舉例 血糖升高 神經(jīng)毒性 腹瀉32服用他克莫司患者的藥學(xué)服務(wù) 藥學(xué)監(jiān)護(hù)用藥教育33用藥教育內(nèi)容應(yīng)用該藥前需了解哪些主要警示內(nèi)容何時(shí)應(yīng)用該藥是不安全的該藥的用途是什么該藥如何發(fā)揮作用該藥如何服用如果漏服怎么辦用藥時(shí)應(yīng)注意什么該藥有哪些副作用用藥期間需要注意什么什么時(shí)候需要就診34用藥教育 應(yīng)用該藥前需了解哪些主要警示內(nèi)容 長(zhǎng)期應(yīng)用可增加腫瘤和不安全的感染風(fēng)險(xiǎn) 可以發(fā)生不安全

13、的副作用 不能與正在服用的某些藥物同時(shí)服用 告知醫(yī)生正在服用的其他藥物35用藥教育 何時(shí)應(yīng)用該藥是不安全的 對(duì)他克莫司或該藥的其他成分過(guò)敏時(shí) 告知醫(yī)生過(guò)敏癥狀，包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、呼吸急促、哮喘、咳嗽、腫脹（面部、嘴唇、舌、喉）及任何其他癥狀 哺乳36用藥教育 該藥的用途是什么 用于治療免疫系統(tǒng)疾病 該藥如何發(fā)揮作用 降低免疫系統(tǒng)疾病對(duì)機(jī)體造成的有害反應(yīng)37該藥如何服用 口服 空腹服用：飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí) 整片吞服，不要咀嚼、掰開(kāi)或壓碎38如果漏服怎么辦 一旦記起來(lái)立刻服藥 如果記起時(shí)已接近下次服藥時(shí)間，按正常時(shí)間服藥 不要服用2倍劑量或額外的劑量 不要隨意更換劑量或停藥，遵醫(yī)囑39用

14、藥時(shí)應(yīng)注意什么 用藥后患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加 如果出現(xiàn)血壓升高、肝腎異常及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系 告知醫(yī)生正在服用的所有藥物（包括處方藥、保健品、維生素類、OTC），與某些藥物合用會(huì)引起某些不良后果 開(kāi)始加用任何一種藥物前要告知醫(yī)生 服用該藥2小時(shí)內(nèi)不要服用抗酸藥、消膽胺或降脂樹脂II號(hào)（考來(lái)替泊） 避免服用柚子和柚子汁 避免飲用啤酒、葡萄酒或含有該成分的飲料 接種任何疫苗前告知醫(yī)生，因該藥可增加感染的風(fēng)險(xiǎn)或使疫苗無(wú)效 告知牙醫(yī)、外科醫(yī)生和其他醫(yī)生正在服用該藥 服藥期間更易曬傷，避免強(qiáng)光直射，采用適當(dāng)?shù)恼诒芄獯胧?如果懷孕或計(jì)劃懷孕需告知醫(yī)生40該藥有哪些副作用血壓升高腎功能下降感染機(jī)會(huì)增加，避免接觸感染、感冒或流感病人眩暈感，由坐位或臥位起立時(shí)應(yīng)緩慢，攀爬時(shí)要小心頭痛胃部不適或嘔吐，少量多次進(jìn)食、良好的口腔護(hù)理、無(wú)糖糖果或咀嚼無(wú)糖口香糖可緩解稀便不能睡覺(jué)曬傷41用藥期間需要注意什么 觀察治療過(guò)程中出現(xiàn)的任何變化，是更好還是變壞還是差不多？ 經(jīng)常驗(yàn)血并告知醫(yī)生 隨訪醫(yī)生42什么時(shí)