食品毒理學復習

1、食品毒理學復習緒論1.危險度：在特定的接觸條件下終身接觸某環(huán)境因素引起個體或群體產生有害效應（損傷、疾病或死亡）的預期頻率。2.歸因危險度：又叫絕對危險度，是指人群接觸某因素而發(fā)生有害效應的可能頻率；3.相對危險度：是指接觸組與對照組的危險度比值。第一章1. 毒理學發(fā)展的四個階段及關鍵性人物(1) 啟蒙階段（食品保障豐富階段）瑞士醫(yī)師Paracelsus帕拉塞爾蘇斯，提出了“劑量決定毒物”(2) 中期（食品衛(wèi)生階段）FDA、WHO、FAO、辛克萊屠場(3) 發(fā)展階段（食品安全階段）卡森寂靜的春天的出版直接導致了美國環(huán)境保護署（EPA)的建立（1970)(4) 食品健康階段艾瑞克快餐王國2.現(xiàn)代

2、毒理學的研究領域主要包括三個方面：描述毒理學、機制毒理學和管理毒理學。3.請描述毒理學三個研究領域的意義；第二章1.毒理學的基本概念什么是毒物、毒性、毒作用和毒作用劑量？（1）毒物：一般認為，在一定條件下，較小劑量即能夠對機體產生損害作用或使集體出現(xiàn)異常反應的外源化學物稱為毒物。（2）毒性：是指外源化學物與機體接觸或進入體內的易感部位后，能引起損害作用的相對能力。（3）毒作用：又稱為毒性作用，是指外源化學物對機體的損害作用。（4）毒作用劑量：給予機體或與機體接觸的可以引起毒作用效應的毒物的數(shù)量。2.表示毒性的常用指標有哪些？（1） 致死劑量：是指某種外源化學物能引起機體死亡的劑量。絕對致死劑量

3、（LD100）：指能引起一群集體全部死亡的最低劑量；半數(shù)致死劑量（LD50）：指能引起一群個體50%死亡所需的劑量，也稱致死中量。最小致死量（MLD或LD01或LDmin）指在一群個體中僅引起個別發(fā)生死亡的最低劑量。最大耐受量（MTD或LD0）指在一群個體中不引起死亡的最高劑量。（2）閾劑量：也稱最小有作用劑量，在一定時間內，一種外源化學物按一定方式或途經與機體接觸，并使某項敏感的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或使機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。包括急性閾劑量（Limac）和慢性閾劑量（Limch）（3）最大無作用量（MNEL）是指某種外源化學物在一定時間內按一定方式或途經與機體接觸后，根據(jù)現(xiàn)有

4、認識水平，用最為靈敏的試驗方法和觀察指標，未能觀察到對機體造成任何損害作用或使機體出現(xiàn)異常反應的最高劑量，也稱為未觀察到損害作用劑量（NOAEL）。（4）毒作用帶：指閾劑量作用下限與致死毒作用上限之間的距離，它是一種根據(jù)毒性和毒性作用特點綜合評價外來化合物危險性的常用指標。包括急性毒作用帶（Zac）和慢性毒作用帶（Zch）（5）靶器官：外源化學物可以發(fā)揮毒作用的器官或組織就稱為該物質的靶器官。注意：a.靶器官不一定是該物質濃度最高的場所。b.反應毒作用終點的觀察指標大致分為兩類：一類是特異指標，一類是死亡指標。C.在急性毒性評價中，死亡是經常使用的主要指標。d.LD50 數(shù)值越小，表示外源化學

5、物的毒性越強，反之，LD50數(shù)值越大，則毒性越低。e.LOAEL:觀察到有害作用的最低水平； f.NOAEL：未觀察到有害作用的水平；LOAEL或NOAEL是評價外源化學物毒作用與制定安全限值的重要依據(jù)。每日允許攝入量：ADI最高允許濃度：MAC急性毒作用帶(Zac)為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，Zac值小，說明化學物質從產生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起死亡的危險性小。慢性毒作用帶(Zch)為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，Zch值大，發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。毒性參數(shù)和安全限量的劑量軸：第三章毒物的運輸ADME（

6、吸收、分布、代謝和排泄） 生物轉運包括：吸收、分布和排泄（ADE）生物轉運過程不放手化學結構的改變。生物轉運有哪些方式？各自特點？ 答案：（1）方式：一、被動轉運：1簡單擴散。2濾過和水溶擴散。3易化擴散。二、主動轉運 三、膜動轉運 ：1，吞噬作用。2，胞吐。 （2）特點：1，簡單擴散方式不消耗能量、不需載體、不受飽和限速與競爭性抑制的影響,。2，濾過可使化學毒物的濃度在血漿和細胞外液之間達到平衡，但不能使化學毒物的濃度在細胞外液和細胞內液之間達到平衡3易化擴散 ：方向轉易化擴散只能按順濃度運、因而不需消耗能量、但要有載體。4，主動轉運： 需有載體參加；化學毒物可逆濃度梯度轉運；該系統(tǒng)需消耗能

7、量，因此代謝抑制劑可阻止此轉運過程；載體對轉運的化學毒物有特異選擇性；轉運量有一定極限，當化學毒物達一定濃度時，載體可達飽和狀態(tài)；由同一載體轉運的兩種化學毒物間可出現(xiàn)競爭性抑制。 a. 吸收（吸收的途徑及影響大小）機體吸收外源化學物有哪些途徑？各自特點？（1）途經：一、經胃腸道吸收；二、經呼吸道吸收 ；三、經皮膚吸收；四、經其它途徑吸收。 （2）特點：一、經胃腸道吸收：(1)毒物的吸收可發(fā)生于整個胃腸道，甚至是在口腔和直腸中，但主要是在小腸，(2)方式：被動擴散、膜孔過濾、載體中介、吞噬或胞飲等(3)外源化學物經胃腸道被動擴散主要取決于外源化學物的脂溶性和pKa，胃腸道腔內pH。(4)特殊轉運

8、系統(tǒng)(5) 胃腸道中的消化酶或菌群的作用2、 經呼吸道吸收 （1）經呼吸道吸收，以肺泡吸收為主，經肺吸收的速度相當快，僅次于靜脈注射（2）鼻腔吸收：表面積較小，但黏膜有高度通透性（3）氣態(tài)物質水溶性影響其吸收部位（4）氣態(tài)物質的吸收速率還取決于其在血中的溶解度、肺通氣量和血流量 （5）影響氣溶膠吸收的重要因素是氣溶膠中顆粒的大小和化學物質的水溶性（6）顆粒物可引起上呼吸道炎癥 三、經皮膚吸收 （1）毒物經皮吸收必須通過表皮或附屬物（汗腺、皮脂腺和毛囊）。經皮吸收的限速屏障是表皮的角質層。 （2）一般來說，脂水分配系數(shù)高的外源化學物質易經皮膚吸收，相對分子質量大于300的物質不易通過無損的皮膚。

9、人體不同部位皮膚對毒物的通透性不同，陰囊腹部額部手掌足底。 四、經其它途徑吸收（1）靜脈注射（2）腹腔注射：門脈循環(huán)，肝臟。（3）皮下或肌肉注射影響大?。?b.分布（不均勻再均勻的過程）（1）分布：外源化學物通過吸收進入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程稱為分布。貯存庫：進入血液的外源化學物在某些器官組織蓄積而濃度較高，如果外源化學物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫。1 與血漿蛋白結合作為貯存庫2. 肝和腎作為貯存庫3. 脂肪組織作為貯存庫4骨骼組織作為貯存庫 機體的屏障作用主要有血腦屏障和胎盤屏障。生物半減期：t1/2，指外源化學物減少一半的時間排泄：毒物是怎樣被

10、排泄出體外的？ 答案：一、經腎臟排泄： (1)腎小球濾過 (2) 腎小管重吸收 (3) 腎小管分泌 二、經肝與膽排泄（腸肝循環(huán)）三、經肺排泄 四、其它途徑排泄：汗腺和毛發(fā)、乳汁。2. 生物轉化M轉化生物轉化：是指外源化學物在機體內經過多種酶催化的代謝轉化。 意義：代謝解毒：化學物（毒性） 中間產物（低毒性或無毒性） 產物（無毒性）； 代謝活化：化學物（無毒性） 中間產物（毒性） 產物（無毒性）。生物轉化過程主要在肝臟中進行（代謝過程也是主要在肝臟進行）。代謝反應過程分為：相反應和相反應。相反應包括氧化，還原和水解。相反應包括葡萄糖醛酸化，硫酸化，乙?；谆?，與谷胱甘肽結合以及氨基酸結合，如

11、甘氨酸，牛磺酸和谷氨酸。生物轉化的特點：一般情況，化學毒物經生物轉化過程水溶性增加。（特殊例子：）生物轉化的意義：水溶性增強，毒性降低，代謝解毒，代謝活化。特殊的一個例子：首過效應：外來化學物在從吸收部位轉運到體循環(huán)過程中已開始被消除的現(xiàn)象稱為首過效應。意義：可使經體循環(huán)到靶器官的毒物減少第四章一般毒性作用：外來化學物在一定劑量、一定接觸時間和接觸方式下對試驗動物產生的綜合毒效應稱為一般毒性作用四個階段：（1） 急性毒性試驗14d實驗，所得到的結果LC50試驗動物選擇的“3R”原則：替代、減少、優(yōu)化（2） 蓄積毒性試驗（21d毒性試驗）何謂蓄積毒性作用？常用的蓄積毒性試驗方法有哪些？（1）蓄積

12、毒性作用：大多數(shù)外來化學物進入機體后，經過復雜的生物轉化和生物轉運過程，最后將從體內消除。如果一種外來化學物反復多次進入機體而且其前次進入劑量尚未完全消除，則這一化學物在體內的總量將不斷增加并貯留，這種現(xiàn)象稱為化學物的蓄積作用。 （2）常用的蓄積毒性試驗方法：1，蓄積系數(shù)法：a.固定劑量法：每日定時、定量（1/201/5 LD50）并以相同途徑給予受試物 b.定期遞增劑量法（常用）：試驗以4d為一期，開始時按1/10 LD50給予實驗動物，此后每期給予劑量按等比級數(shù)遞增1.5倍。 c.20d試驗法：各組受試物劑量分別為LD50的1/20，1/10，1/5及1/2，另設對照組。每天染毒1次，連續(xù)

13、20d，再繼續(xù)觀察7d。 2，生物半減期法：5.何謂蓄積系數(shù)？如何使用？ 答案：（1）蓄積系數(shù)：計算達到預計效應的總蓄積劑量，求出此累積劑量與一次接觸該化學物產生相同效應的劑量的比值，即為蓄積系數(shù)K。 （2）使用：K1 表示高度蓄積K1 表示完全蓄積 1K3 表示明顯蓄積3K5 表示中等蓄積K5 表示輕度蓄積蓄積率：是指在一定時間內，外來化學物在體內的蓄積量與同一期間進入機體總量的百分比。蓄積率異常（靶器官不同和耐受性不同）會導致出現(xiàn)負數(shù)。（3）亞慢性毒性試驗90d試驗亞慢性實驗的意義： （4）慢性毒性試驗慢性閾值、數(shù)軸、毒作用帶生殖和發(fā)育毒性第五章1. 什么是致突變作用？ 外源化學物及其它環(huán)

14、境因素能引起細胞核中的遺傳物質發(fā)生變化，而且這種改變隨同細胞分裂過程而傳遞的過程稱為致突變作用突變的發(fā)生及其過程即稱為致突變作用。評價方法：基因突變，染色體畸變兩個試驗：Ames試驗，微核試驗2.化學毒物的致突變類型有哪些？基因突變；染色體畸變和染色體數(shù)目的改變。3.什么是基因突變？ 答案：基因突變亦稱點突變，是組成一個染色體的一個或幾個基因中DNA序列發(fā)生的變化?；蛲蛔兊娜N類型：堿基置換、移碼、大段損傷染色體結構異常的類型：倒位、缺失、重復、異位4.列舉八種常用的致突變試驗。（一）細菌回復突變試驗（Ames試驗）；（二）哺乳動物細胞基因突變試驗；（三）微核試驗；（四）染色體畸變試驗；（五

15、）顯性致死試驗；（六）程序外DNA合成試驗；（七）姐妹染色單體交換試驗；（八）果蠅伴性隱性致死試驗。 5. Ames試驗的原理。 答案：鼠傷寒沙門氏菌的組氨酸營養(yǎng)缺陷型菌株在某個調控組氨酸合成的基因發(fā)生了點突變，喪失合成組氨酸的能力，突變的菌株必須依賴外源性組氨酸才能生長。而在無組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能存活，致突變物可使其基因發(fā)生回復突變，使它在缺乏組氨酸的培養(yǎng)基上也能生長成可見的菌落。通過選擇性培養(yǎng)基上回變菌落數(shù)的變化來判定受試物是否有致突變性。 6.在細胞質中微核的來源：7.微核試驗是通過觀察受試物能否產生微核，并檢出DNA斷裂劑和非整倍體誘變劑的試驗。8.致突變試驗中設立陽性及陰性對照

16、的目的是什么？陽性對照其目的是：通過對陽性物質的實驗，證明試驗方法的可靠；驗證試驗的重復性；驗證完成技術和鑒定致突變物的能力。陰性對照其目的是：獲得試驗的基礎數(shù)據(jù)。對DNA的影響核苷、核苷酸、基因、DNA等一系列的名詞的概念及損傷第六章致癌作用癌癥發(fā)生的三階段過程及各階段（1）三個階段：引發(fā)（遺傳相關不可逆）、促長（非遺傳相關可逆）和進展（遺傳相關核不定性可逆）階段（2）各個階段：引發(fā)階段是指化學物或其活性代謝物(親電子劑)與DNA作用，導致體細胞突變成引發(fā)細胞的階段。促長階段是引發(fā)細胞增殖成為癌前病變或良性腫瘤的過程。進展階段是從引發(fā)細胞群(癌前病變、良性腫瘤)轉變成惡性腫瘤的過程，在進展期

17、腫瘤獲得生長、侵襲和轉移。 致癌物的分類什么是化學致癌物？如何分類？ 答案：（1）化學致癌物：為凡能引起動物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。 （2）分類：(1)組 對人類確是致癌物，是指在人類流行病學及動物致癌實驗中均有充分證據(jù)的致癌物，有87種；(2) II組 對人類是很可能或可能是致癌物。 組2A：對人類很可能是致癌物，是指對人類致癌性證據(jù)有限，對試驗動物致癌性證據(jù)充足，有63種； 組2B：對人類是可能致癌物，是指對人類致癌性證據(jù)有限，對試驗動物致癌性證據(jù)并不充分，或是指對人類致癌性證據(jù)不足，對試驗動物致癌性證據(jù)充分，有234種； (3) 組 可疑致癌物，現(xiàn)有的證據(jù)不能對人類致癌

18、性進行分類，有493種； (4) 組 非致癌物，對人類可能是無致癌，有1種。分類依據(jù)：證據(jù)的強度。癌癥的發(fā)生異變是由于原癌基因的激活或抑癌基因的失活。第七章管理毒理學影響化學物的毒性作用的因素：毒物因素、化學物與機體所處的環(huán)境條件和機體因素。補充：良好實驗室規(guī)范：GLP良好操作規(guī)范：GMP良好農業(yè)規(guī)范：GAP食品法典委員會：CAC脂水分配系數(shù)越大，毒性越大。毒物進入機體的各種途徑吸收速度大小比較：靜脈注射呼吸道腹腔注射肌肉注射經口經皮毒物的聯(lián)合作用：相加作用：k=1獨立作用：k2.5拮抗作用:0.4k2.5大部分外源化學物是通過簡單擴散進行生物轉運的。第十一章1.簡述危險性、安全性、實際安全劑量和危險性評價的概念。 答案：（1）危險性（risk）即危險度，指在特定條件下，因接觸某種水平的化學毒物而造成機體損傷、引起疾病甚至導致死亡的預期概率。 (2) 安全性(safety)則是一種相對的、實用意義上的安全概念，是指在一定接觸水平下，伴隨的危險度很低，或其危險度水平在社會所能接受