食品毒理學(xué)8-11章課件

1、第八章第八章 化學(xué)毒物的生殖及發(fā)育毒性化學(xué)毒物的生殖及發(fā)育毒性第一節(jié)第一節(jié) 致畸試驗(yàn)致畸試驗(yàn)第二節(jié)第二節(jié) 繁殖試驗(yàn)繁殖試驗(yàn)第一節(jié)第一節(jié) 致畸試驗(yàn)致畸試驗(yàn)1 致畸作用致畸作用由于外源化學(xué)物干擾，活產(chǎn)胎仔出生時(shí)，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異由于外源化學(xué)物干擾，活產(chǎn)胎仔出生時(shí)，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常的現(xiàn)象稱為外源化學(xué)物的致畸作用。常的現(xiàn)象稱為外源化學(xué)物的致畸作用。2 畸形畸形器官形態(tài)的異常。器官形態(tài)的異常。3 畸胎畸胎具有畸形的胚胎或胎仔。具有畸形的胚胎或胎仔。 4 致畸物（致畸原）致畸物（致畸原）在一定劑量下，能通過(guò)母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過(guò)程造成干擾，在一定劑量下，能通過(guò)母體對(duì)胚胎或胎兒正常發(fā)育過(guò)程

2、造成干擾，使子代出生后具有畸形的化合物。使子代出生后具有畸形的化合物。 5 生殖毒性生殖毒性生殖毒性指外源化學(xué)物對(duì)生殖過(guò)程的損害作用。主要包括對(duì)生殖細(xì)生殖毒性指外源化學(xué)物對(duì)生殖過(guò)程的損害作用。主要包括對(duì)生殖細(xì)胞發(fā)生、卵胞發(fā)生、卵細(xì)胞受精細(xì)胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳過(guò)程的損害作、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳過(guò)程的損害作用。評(píng)定方法用。評(píng)定方法即為生殖毒性試驗(yàn)。即為生殖毒性試驗(yàn)。6 發(fā)育毒性發(fā)育毒性發(fā)育毒性指外源化學(xué)物對(duì)胚胎發(fā)育、胎仔發(fā)育以及出生幼仔發(fā)育的發(fā)育毒性指外源化學(xué)物對(duì)胚胎發(fā)育、胎仔發(fā)育以及出生幼仔發(fā)育的損損害作用。評(píng)定方法稱為發(fā)育毒性試驗(yàn)害作用。評(píng)定方法稱為發(fā)育毒性試驗(yàn)，其中主要為

3、致畸試驗(yàn)。，其中主要為致畸試驗(yàn)。 發(fā)育毒性的表現(xiàn)形式：發(fā)育毒性的表現(xiàn)形式： 生長(zhǎng)遲緩生長(zhǎng)遲緩:即胚胎與胎仔的發(fā)育過(guò)程在外源化學(xué)物影響下，較正即胚胎與胎仔的發(fā)育過(guò)程在外源化學(xué)物影響下，較正常的發(fā)育過(guò)程緩慢。常的發(fā)育過(guò)程緩慢。 致畸作用致畸作用:由于外源化學(xué)物干擾，活產(chǎn)胎仔胎兒出生時(shí)，某種器由于外源化學(xué)物干擾，活產(chǎn)胎仔胎兒出生時(shí)，某種器官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。官表現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。 功能不全或異常功能不全或異常:即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動(dòng)即胎仔的生化、生理、代謝、免疫、神經(jīng)活動(dòng)及行為存在缺陷或異常。及行為存在缺陷或異常。 胚胎或胎仔致死作用胚胎或胎仔致死作用 :某些外源化學(xué)物可在胚胎或胎仔

4、發(fā)育期間某些外源化學(xué)物可在胚胎或胎仔發(fā)育期間對(duì)其產(chǎn)生損害作用，并導(dǎo)致其死亡。對(duì)其產(chǎn)生損害作用，并導(dǎo)致其死亡。 7 致畸試驗(yàn)?zāi)康闹禄囼?yàn)?zāi)康拇_定一種受試物是否具有致畸作用。確定一種受試物是否具有致畸作用。8 致畸試驗(yàn)的基本原理致畸試驗(yàn)的基本原理胚胎在器官形成期，可因受到化學(xué)物或放射性物質(zhì)的作用，使細(xì)胚胎在器官形成期，可因受到化學(xué)物或放射性物質(zhì)的作用，使細(xì)胞分化、器官形成和正常發(fā)育受到組織，以致出現(xiàn)胎仔器官的器胞分化、器官形成和正常發(fā)育受到組織，以致出現(xiàn)胎仔器官的器質(zhì)性缺陷兒呈現(xiàn)畸形。因此，可通過(guò)觀察妊娠母體在敏感期（胎質(zhì)性缺陷兒呈現(xiàn)畸形。因此，可通過(guò)觀察妊娠母體在敏感期（胎兒器官形成期）接觸受試

5、物后胚胎及胎仔的發(fā)育狀況來(lái)評(píng)價(jià)某種兒器官形成期）接觸受試物后胚胎及胎仔的發(fā)育狀況來(lái)評(píng)價(jià)某種外源化學(xué)物有無(wú)致畸作用。外源化學(xué)物有無(wú)致畸作用。9 致畸試驗(yàn)的基本方法致畸試驗(yàn)的基本方法9.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用兩種成年哺乳動(dòng)物，大鼠和小鼠，大鼠和家兔選用兩種成年哺乳動(dòng)物，大鼠和小鼠，大鼠和家兔大鼠作為致畸試驗(yàn)首選動(dòng)物的原因：大鼠作為致畸試驗(yàn)首選動(dòng)物的原因：大鼠對(duì)大多數(shù)外源化學(xué)物的代謝過(guò)程與人類相似大鼠對(duì)大多數(shù)外源化學(xué)物的代謝過(guò)程與人類相似大鼠的受孕率較高，每窩產(chǎn)仔可達(dá)大鼠的受孕率較高，每窩產(chǎn)仔可達(dá)8-12只，易獲得所需樣本數(shù)只，易獲得所需樣本數(shù)胎仔大小適中，易觀察畸形情況胎仔大小適中，易觀察畸形情

6、況9.2 動(dòng)物交配動(dòng)物交配雌雄按照：雌雄按照：1:1或或2:1的比例同籠交配的比例同籠交配9.3 劑量分組劑量分組高劑量組可選擇雌鼠高劑量組可選擇雌鼠LD50的的1/5-1/3劑量，低劑量組取劑量，低劑量組取LD50的的1/50 -1/30 劑量。劑量。9.4 動(dòng)物剖檢動(dòng)物剖檢應(yīng)在預(yù)期分娩前應(yīng)在預(yù)期分娩前1-2d（大鼠受孕后（大鼠受孕后19-20d，小鼠受孕后，小鼠受孕后18-19d）處）處死母鼠，進(jìn)行檢查。死母鼠，進(jìn)行檢查。9.5 胎仔觀察胎仔觀察畸形觀察（外觀畸形、內(nèi)臟畸形、骨骼畸形）、畸胎計(jì)數(shù)、死胎和畸形觀察（外觀畸形、內(nèi)臟畸形、骨骼畸形）、畸胎計(jì)數(shù)、死胎和吸收胎計(jì)數(shù)吸收胎計(jì)數(shù)9.6 結(jié)

7、果判定方法結(jié)果判定方法畸胎出現(xiàn)率畸胎出現(xiàn)率(%)=(畸形胎仔總數(shù)畸形胎仔總數(shù)/活胎總數(shù)活胎總數(shù))100%活胎仔平均畸形出現(xiàn)數(shù)活胎仔平均畸形出現(xiàn)數(shù)(%)=畸形總數(shù)畸形總數(shù)(活胎活胎)/活胎總數(shù)活胎總數(shù)100%著床后死亡率著床后死亡率(%)=(吸收胎數(shù)吸收胎數(shù)+死胎數(shù)死胎數(shù))/著床數(shù)著床數(shù) )100%1 1 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法（三代兩窩三代兩窩 ）（斷奶或出生周）（斷奶或出生周） 給予受試物到周給予受試物到周 第一次交配第一次交配第二次交配第二次交配觀察三個(gè)月，喂飼普通飼料，觀察三個(gè)月，喂飼普通飼料，觀察其生長(zhǎng)發(fā)育情況觀察其生長(zhǎng)發(fā)育情況 斷乳后給予受試斷乳后給予受試物到周物到周 觀察三個(gè)月，喂飼普通

8、飼料，觀察三個(gè)月，喂飼普通飼料，觀察其生長(zhǎng)發(fā)育情況觀察其生長(zhǎng)發(fā)育情況 斷乳后給予受試斷乳后給予受試物到周物到周 第二節(jié)第二節(jié) 繁殖試驗(yàn)繁殖試驗(yàn)2 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo)第九章第九章 化學(xué)毒物的致突變作用化學(xué)毒物的致突變作用第一節(jié)第一節(jié) 遺傳學(xué)基礎(chǔ)遺傳學(xué)基礎(chǔ)第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)毒物致突變的類型化學(xué)毒物致突變的類型第三節(jié)第三節(jié) 化學(xué)毒物致突變的機(jī)制化學(xué)毒物致突變的機(jī)制第四節(jié)第四節(jié) 致突變作用的研究方法致突變作用的研究方法第一節(jié)第一節(jié) 遺傳學(xué)基礎(chǔ)遺傳學(xué)基礎(chǔ)1 1 突變突變遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)本身的變化及其引起的變異稱為突變，突變實(shí)際上遺傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)本身的變化及其引起的變異稱為突變，突變實(shí)際上是遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變

9、異。分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變兩種。是遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變異。分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變兩種。2 2 DNADNA與基因結(jié)構(gòu)與基因結(jié)構(gòu)DNADNA分子有一個(gè)脫氧核糖、一個(gè)磷酸根和一個(gè)堿基構(gòu)成。分子有一個(gè)脫氧核糖、一個(gè)磷酸根和一個(gè)堿基構(gòu)成。DNADNA的的堿堿基有四種：腺嘌呤基有四種：腺嘌呤A/A/胸腺嘧啶胸腺嘧啶T/T/胞嘧啶胞嘧啶C/C/鳥嘌呤鳥嘌呤G G基因是具有遺傳效應(yīng)的基因是具有遺傳效應(yīng)的DNADNA片段，是控制生物性狀的基本遺傳單片段，是控制生物性狀的基本遺傳單位。位。基因有多個(gè)基因有多個(gè)DNADNA分子構(gòu)成。分子構(gòu)成。數(shù)個(gè)數(shù)個(gè)DNADNA分子組成的具有完整功能的最小單位稱為基因。分子組

10、成的具有完整功能的最小單位稱為基因。3 3 染色體的結(jié)構(gòu)染色體的結(jié)構(gòu)染色體成對(duì)出現(xiàn)，基因也成對(duì)存在；在配子中每對(duì)基因只有一個(gè)，而每對(duì)同源染染色體成對(duì)出現(xiàn)，基因也成對(duì)存在；在配子中每對(duì)基因只有一個(gè)，而每對(duì)同源染色體也只有一條；個(gè)體中成對(duì)染色體（基因）一個(gè)來(lái)自父本，另一個(gè)來(lái)自母本。色體也只有一條；個(gè)體中成對(duì)染色體（基因）一個(gè)來(lái)自父本，另一個(gè)來(lái)自母本。4 4 體細(xì)胞和生殖細(xì)胞體細(xì)胞和生殖細(xì)胞 體細(xì)胞為二倍體，遺傳損傷不會(huì)傳遞給子代體細(xì)胞為二倍體，遺傳損傷不會(huì)傳遞給子代 生殖細(xì)胞為單倍體，突變可傳遞給子代生殖細(xì)胞為單倍體，突變可傳遞給子代 基因分為顯性表達(dá)基因和陰性表達(dá)基因基因分為顯性表達(dá)基因和陰性表

11、達(dá)基因 顯性突變無(wú)論是純合子還是雜合子子代均會(huì)出現(xiàn)表型異常顯性突變無(wú)論是純合子還是雜合子子代均會(huì)出現(xiàn)表型異常 隱性突變?nèi)鐬榧兒献?，將出現(xiàn)表型異常隱性突變?nèi)鐬榧兒献樱瑢⒊霈F(xiàn)表型異常 隱性突變?nèi)鐬殡s合子，則表現(xiàn)為表型正常的攜帶者隱性突變?nèi)鐬殡s合子，則表現(xiàn)為表型正常的攜帶者第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)毒物致突變的類型化學(xué)毒物致突變的類型1 1 基因突變基因突變1.1 1.1 堿基置換堿基置換1.21.2 移碼移碼1.3 1.3 大段損傷大段損傷大段損傷是大段損傷是DNADNA大段缺失或插入，這種損傷有時(shí)可跨越兩個(gè)甚至大段缺失或插入，這種損傷有時(shí)可跨越兩個(gè)甚至數(shù)個(gè)基因。數(shù)個(gè)基因。2 2 染色體畸變?nèi)旧w畸變?nèi)旧?/p>

12、體結(jié)構(gòu)異常的類型：染色體結(jié)構(gòu)異常的類型： 倒位倒位 易位易位 缺失缺失 重復(fù)重復(fù)2 2 染色體數(shù)目異常染色體數(shù)目異常整數(shù)倍畸變整數(shù)倍畸變 單倍體單倍體 三倍體三倍體 四倍體四倍體非整數(shù)倍畸變非整數(shù)倍畸變 4545條染色體條染色體 4747條染色體條染色體第第三三節(jié)節(jié) 化學(xué)毒物致突變的機(jī)理化學(xué)毒物致突變的機(jī)理1 1 以以DNADNA為靶的損傷機(jī)理為靶的損傷機(jī)理1 1.1 .1形成形成DNADNA加成物加成物毒物與毒物與DNADNA通過(guò)共價(jià)鍵形成加和物，引起堿基錯(cuò)配或移碼突變。通過(guò)共價(jià)鍵形成加和物，引起堿基錯(cuò)配或移碼突變。1 1.2 .2 平面大分子插入平面大分子插入DNADNA鏈條鏈條毒物以非共

13、價(jià)鍵（靜電吸附）的形式嵌入毒物以非共價(jià)鍵（靜電吸附）的形式嵌入DNADNA單鏈的堿基之間或單鏈的堿基之間或DNADNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰多核苷酸鏈之間，造成移碼突變。雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰多核苷酸鏈之間，造成移碼突變。1 1.3 .3 形成形成DNA-DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物蛋白質(zhì)交聯(lián)物毒物導(dǎo)致毒物導(dǎo)致DNADNA與蛋白質(zhì)發(fā)生共價(jià)交聯(lián)，改變與蛋白質(zhì)發(fā)生共價(jià)交聯(lián)，改變DNADNA構(gòu)象，導(dǎo)致構(gòu)象，導(dǎo)致DNADNA不易修復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù)。不易修復(fù)或錯(cuò)誤修復(fù)。1 1.4 .4 改變或破壞堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變或破壞堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)毒物可氧化堿基，改變其結(jié)構(gòu)，引起毒物可氧化堿基，改變其結(jié)構(gòu)，引起DNADNA鏈的斷裂，或?qū)е缕?/p>

14、在鏈的斷裂，或?qū)е缕湓趶?fù)制過(guò)程中發(fā)生堿基置換。復(fù)制過(guò)程中發(fā)生堿基置換。1 1.5 .5 堿基類似物取代堿基類似物取代DNADNA分子的堿基分子的堿基堿基類似物在堿基類似物在DNADNA合成期與正常堿基競(jìng)爭(zhēng)，取代其位置，導(dǎo)致錯(cuò)合成期與正常堿基競(jìng)爭(zhēng)，取代其位置，導(dǎo)致錯(cuò)誤配對(duì)、發(fā)生堿基置換。誤配對(duì)、發(fā)生堿基置換。1 1.6 .6 形成形成DNADNA二聚體二聚體紫外線等刺激紫外線等刺激DNADNA分子，可使其產(chǎn)生環(huán)丁烷嘧啶二聚體，這阻止分子，可使其產(chǎn)生環(huán)丁烷嘧啶二聚體，這阻止了了DNADNA的復(fù)制，引起細(xì)胞死亡。的復(fù)制，引起細(xì)胞死亡。2 2 以非以非DNADNA為靶的損傷機(jī)理為靶的損傷機(jī)理2 2.1

15、 .1 對(duì)對(duì)DNADNA合成和修復(fù)有關(guān)酶的影響合成和修復(fù)有關(guān)酶的影響某些毒物能破壞某些毒物能破壞DNADNA修復(fù)酶的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致酶失活，間接導(dǎo)致修復(fù)酶的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致酶失活，間接導(dǎo)致DNADNA損傷。損傷。2 2.2 .2 干擾紡錘體的功能干擾紡錘體的功能某些毒物可抑制紡錘體的功能。完全抑制可導(dǎo)致染色體整數(shù)倍畸某些毒物可抑制紡錘體的功能。完全抑制可導(dǎo)致染色體整數(shù)倍畸變，部分抑制則可導(dǎo)致染色體非整數(shù)倍畸變。變，部分抑制則可導(dǎo)致染色體非整數(shù)倍畸變。3 3 突變的后果突變的后果3 3.1 .1 體細(xì)胞體細(xì)胞如果致突變物作用于體細(xì)胞，致突變物僅影響接觸致突變物的個(gè)如果致突變物作用于體細(xì)胞，致突變物僅影響接觸

16、致突變物的個(gè)體，不影響下一代。導(dǎo)致個(gè)體產(chǎn)生腫瘤、畸形、動(dòng)脈硬化、糖尿體，不影響下一代。導(dǎo)致個(gè)體產(chǎn)生腫瘤、畸形、動(dòng)脈硬化、糖尿病及衰老等。病及衰老等。3 3.2 .2 生殖細(xì)胞生殖細(xì)胞導(dǎo)致遺傳易感性的改變；導(dǎo)致遺傳性疾??；致死性突變（配子死導(dǎo)致遺傳易感性的改變；導(dǎo)致遺傳性疾??；致死性突變（配子死亡、自發(fā)流產(chǎn)、死胎和畸胎）亡、自發(fā)流產(chǎn)、死胎和畸胎）第四節(jié)第四節(jié) 化學(xué)毒物致突變作用的研究方法化學(xué)毒物致突變作用的研究方法1 1 細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（AmesAmes試驗(yàn)）試驗(yàn)）2 2 哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)3 3 微核試驗(yàn)微核試驗(yàn)4 4 染色體畸變?cè)囼?yàn)染色體畸變

17、試驗(yàn)5 5 顯性致死試驗(yàn)顯性致死試驗(yàn)6 6 程序外程序外DNADNA合成試驗(yàn)合成試驗(yàn)7 7 姐妹染色單體交換試驗(yàn)姐妹染色單體交換試驗(yàn)8 8 果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)9 9 精子畸形試驗(yàn)精子畸形試驗(yàn)鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（AmesAmes試驗(yàn)）的原理：試驗(yàn)）的原理：AmesAmes試驗(yàn)是采用鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變菌株作為試驗(yàn)是采用鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變菌株作為指示物，檢測(cè)受試物能夠引起基因突變的試驗(yàn)。其原理是鼠傷寒指示物，檢測(cè)受試物能夠引起基因突變的試驗(yàn)。其原理是鼠傷寒沙門氏菌的組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株在某個(gè)調(diào)控組氨酸合成的基因

18、沙門氏菌的組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型菌株在某個(gè)調(diào)控組氨酸合成的基因上發(fā)生了點(diǎn)突變，喪失了合成組氨酸的能力，突變的菌株必須依上發(fā)生了點(diǎn)突變，喪失了合成組氨酸的能力，突變的菌株必須依賴外源性組氨酸才能生長(zhǎng)，而在無(wú)組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能賴外源性組氨酸才能生長(zhǎng)，而在無(wú)組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上不能存活。致突變物可使其基因發(fā)生回復(fù)突變，使其在缺乏組氨酸的存活。致突變物可使其基因發(fā)生回復(fù)突變，使其在缺乏組氨酸的選擇性培養(yǎng)基上也能生長(zhǎng)，并形成可見菌落。根據(jù)選擇性培養(yǎng)上選擇性培養(yǎng)基上也能生長(zhǎng)，并形成可見菌落。根據(jù)選擇性培養(yǎng)上回復(fù)菌落數(shù)的變化來(lái)判斷受試物是否有致突變性?；貜?fù)菌落數(shù)的變化來(lái)判斷受試物是否有致突變性。（小鼠）

19、精子畸形試驗(yàn)的原理：（小鼠）精子畸形試驗(yàn)的原理：精子的成熟和正常形態(tài)受多種基因調(diào)控。當(dāng)這些基因中的任何一精子的成熟和正常形態(tài)受多種基因調(diào)控。當(dāng)這些基因中的任何一個(gè)在化合物的作用下發(fā)生突變，就會(huì)導(dǎo)致精子畸形率增高。某些個(gè)在化合物的作用下發(fā)生突變，就會(huì)導(dǎo)致精子畸形率增高。某些特殊的染色體重排，如性特殊的染色體重排，如性- -常染色體易位是精子產(chǎn)生畸形的主要機(jī)常染色體易位是精子產(chǎn)生畸形的主要機(jī)理。如在顯微鏡下觀察到精子畸形率顯著升高，則提示外源化學(xué)理。如在顯微鏡下觀察到精子畸形率顯著升高，則提示外源化學(xué)物可能存在潛在致畸的可能性。物可能存在潛在致畸的可能性。（感染和體溫升高也會(huì)導(dǎo)致精子（感染和體溫升

20、高也會(huì)導(dǎo)致精子出現(xiàn)畸形的可能性）。出現(xiàn)畸形的可能性）。第五節(jié)第五節(jié) 致突變毒性的評(píng)價(jià)致突變毒性的評(píng)價(jià)我國(guó)衛(wèi)生部在我國(guó)衛(wèi)生部在食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序食品安全性毒理學(xué)評(píng)價(jià)程序(1994)中對(duì)遺傳毒中對(duì)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)的要求是：根據(jù)受試物的理化性質(zhì)以及對(duì)遺傳物質(zhì)作用理學(xué)試驗(yàn)的要求是：根據(jù)受試物的理化性質(zhì)以及對(duì)遺傳物質(zhì)作用終點(diǎn)的不同，并兼顧體外和體內(nèi)試驗(yàn)以及體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的原終點(diǎn)的不同，并兼顧體外和體內(nèi)試驗(yàn)以及體細(xì)胞和生殖細(xì)胞的原則，在則，在Ames試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)或骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)試驗(yàn)、小鼠骨髓微核試驗(yàn)或骨髓細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)和睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)中選擇四項(xiàng)，如其中、小

21、鼠精子畸形試驗(yàn)和睪丸染色體畸變?cè)囼?yàn)中選擇四項(xiàng)，如其中一項(xiàng)試驗(yàn)為陽(yáng)性，還應(yīng)在其他備選試驗(yàn)一項(xiàng)試驗(yàn)為陽(yáng)性，還應(yīng)在其他備選試驗(yàn)(V79細(xì)胞細(xì)胞HGPRT基因突基因突變?cè)囼?yàn)，顯性致死試驗(yàn)，果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)，變?cè)囼?yàn)，顯性致死試驗(yàn)，果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)，UDS試驗(yàn)試驗(yàn))中再中再選擇兩項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行。選擇兩項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行。第十章第十章 外源化學(xué)物的致癌作用外源化學(xué)物的致癌作用第一節(jié)第一節(jié) 化學(xué)致癌物質(zhì)化學(xué)致癌物質(zhì)第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)致癌過(guò)程化學(xué)致癌過(guò)程第三節(jié)第三節(jié) 化學(xué)致癌物的評(píng)價(jià)化學(xué)致癌物的評(píng)價(jià)第一節(jié)第一節(jié) 化學(xué)致癌物質(zhì)化學(xué)致癌物質(zhì)1 化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物凡能引起動(dòng)物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率和死亡率的化合物均稱

22、凡能引起動(dòng)物和人類腫瘤、增加其發(fā)病率和死亡率的化合物均稱為化學(xué)致癌物。為化學(xué)致癌物。2 化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過(guò)程稱為化學(xué)致癌作用。化學(xué)致癌物在體內(nèi)引起腫瘤的過(guò)程稱為化學(xué)致癌作用。3 化學(xué)致癌物的分類化學(xué)致癌物的分類3.1 國(guó)際癌癥中心（國(guó)際癌癥中心（IARC）對(duì)化學(xué)物的分組（根據(jù)證據(jù)強(qiáng)度）對(duì)化學(xué)物的分組（根據(jù)證據(jù)強(qiáng)度） I類：已確證的人類致癌物：苯和黃曲霉毒素等類：已確證的人類致癌物：苯和黃曲霉毒素等87種種 II類：動(dòng)物致癌物（類：動(dòng)物致癌物（IIA和和IIB，甲醛和四氯化碳等，甲醛和四氯化碳等63+234種）種） III類：可疑致癌物（咖啡因等類：可疑致癌物（

23、咖啡因等493種）種） IV類：非致癌物（類：非致癌物（己內(nèi)酰胺己內(nèi)酰胺1種）種）3.2 按在致癌過(guò)程中所表現(xiàn)的作用按在致癌過(guò)程中所表現(xiàn)的作用分類分類 引發(fā)引發(fā)劑：具有誘發(fā)正常細(xì)胞突變的化學(xué)物質(zhì)或其他因素稱為引劑：具有誘發(fā)正常細(xì)胞突變的化學(xué)物質(zhì)或其他因素稱為引發(fā)劑。大多數(shù)是致突變物，作用不可逆。發(fā)劑。大多數(shù)是致突變物，作用不可逆。 促癌促癌劑：促進(jìn)已被引發(fā)劑誘發(fā)突變的細(xì)胞迅速增殖的化學(xué)物質(zhì)劑：促進(jìn)已被引發(fā)劑誘發(fā)突變的細(xì)胞迅速增殖的化學(xué)物質(zhì)或其他因素稱為促癌劑。是非致突變物，單獨(dú)使用無(wú)致癌性或其他因素稱為促癌劑。是非致突變物，單獨(dú)使用無(wú)致癌性（如巴豆油如巴豆油）。）。 催展劑：可促進(jìn)致癌作用的全

24、過(guò)程。既能促進(jìn)引發(fā)作用，也能催展劑：可促進(jìn)致癌作用的全過(guò)程。既能促進(jìn)引發(fā)作用，也能增強(qiáng)促癌作用。增強(qiáng)促癌作用。如：小鼠皮膚致癌試驗(yàn)中典型的催展劑是如：小鼠皮膚致癌試驗(yàn)中典型的催展劑是4-硝基喹啉硝基喹啉-N-氧化物。氧化物。3.3 按照致癌機(jī)理分類按照致癌機(jī)理分類 遺傳毒性致癌物遺傳毒性致癌物作用的靶分子是作用的靶分子是DNA。分為直接致癌物和間接致癌物。直接致癌。分為直接致癌物和間接致癌物。直接致癌物為親電子物質(zhì)，如烷基胺，不依賴與代謝活化，能直接與物為親電子物質(zhì)，如烷基胺，不依賴與代謝活化，能直接與DNA作用；間接致癌物（前致癌物）本身無(wú)生物活性，需經(jīng)代謝活化作用；間接致癌物（前致癌物）本

25、身無(wú)生物活性，需經(jīng)代謝活化后方能轉(zhuǎn)化為親電子劑（終致癌物），與后方能轉(zhuǎn)化為親電子劑（終致癌物），與DNA發(fā)生作用。發(fā)生作用。 非遺傳毒性致癌物非遺傳毒性致癌物作用于紡錘系統(tǒng)和作用于紡錘系統(tǒng)和DNA修復(fù)酶系統(tǒng)。修復(fù)酶系統(tǒng)。致癌物的代謝活化與滅活致癌物的代謝活化與滅活體內(nèi)體內(nèi)致癌物致癌物靶部位靶部位活性致癌物活性致癌物致癌性下降、極性高的產(chǎn)物體外體外靶分子靶分子代謝滅活代謝滅活代代謝謝滅滅活活代謝活化代謝活化致癌致癌有效劑量有效劑量4 4 化學(xué)致癌物代謝的特點(diǎn)化學(xué)致癌物代謝的特點(diǎn)代謝以氧化過(guò)程為主代謝以氧化過(guò)程為主, ,終致癌物有親電子性；終致癌物有親電子性；代謝活化可在多種組織、器官中進(jìn)行，但以

26、肝臟為主；代謝活化可在多種組織、器官中進(jìn)行，但以肝臟為主；第二節(jié)第二節(jié) 化學(xué)致癌過(guò)程化學(xué)致癌過(guò)程1 參與化學(xué)物致癌過(guò)程的基因參與化學(xué)物致癌過(guò)程的基因 原癌基因：包括細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖基因、各種轉(zhuǎn)錄因子或信號(hào)傳原癌基因：包括細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖基因、各種轉(zhuǎn)錄因子或信號(hào)傳遞功能的基因。遞功能的基因。rasras家族基因家族基因 抑癌基因：對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起調(diào)節(jié)作用，在腫瘤細(xì)抑癌基因：對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起調(diào)節(jié)作用，在腫瘤細(xì)胞發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮抑癌作用。胞發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮抑癌作用。Rb-1; p53Rb-1; p53 細(xì)胞程序性死亡的基因：細(xì)胞程序性死亡的基因：bcl-2; mycbcl-2; myc

27、腫瘤易感基因：增加個(gè)體患某種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)性。腫瘤易感基因：增加個(gè)體患某種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)性。BRCA1BRCA1突變基突變基因因;BRCA2;BRCA2突變基因。突變基因。原癌基因：原癌基因：原癌基因是參與細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化的正常基因。但當(dāng)原癌基因是參與細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化的正?；?。但當(dāng)其發(fā)生突變后，例如基因序列被改變，就會(huì)變成致癌基因。也就是其發(fā)生突變后，例如基因序列被改變，就會(huì)變成致癌基因。也就是說(shuō)，原癌基因是致癌基因的前體。它們會(huì)在諸如放射性物質(zhì)，化學(xué)說(shuō)，原癌基因是致癌基因的前體。它們會(huì)在諸如放射性物質(zhì)，化學(xué)物質(zhì)和病毒的作用影響下過(guò)渡成引發(fā)癌癥的形式。截至物質(zhì)和病毒的作用影響

28、下過(guò)渡成引發(fā)癌癥的形式。截至2004年，已年，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過(guò)100種的原癌基因。種的原癌基因。2 細(xì)胞增殖如何影響致癌過(guò)程細(xì)胞增殖如何影響致癌過(guò)程細(xì)胞增殖可通過(guò)多種途徑影響致癌過(guò)程，在啟動(dòng)、促癌、發(fā)展及細(xì)胞增殖可通過(guò)多種途徑影響致癌過(guò)程，在啟動(dòng)、促癌、發(fā)展及轉(zhuǎn)移各個(gè)階段往往都有細(xì)胞增殖的參與。轉(zhuǎn)移各個(gè)階段往往都有細(xì)胞增殖的參與。2.1 啟動(dòng)階段：致癌物作用于啟動(dòng)階段：致癌物作用于DNA序列，引起基因突變，使單個(gè)或序列，引起基因突變，使單個(gè)或少數(shù)細(xì)胞發(fā)生永久性的、不可逆的遺傳性改變；少數(shù)細(xì)胞發(fā)生永久性的、不可逆的遺傳性改變；2.2 促癌階段：?jiǎn)?dòng)細(xì)胞形成后，在某些因素（如促癌劑苯巴比妥）促癌階段：?jiǎn)?dòng)細(xì)胞形成后，在某些因素（如促癌劑苯巴比妥）的作用下，進(jìn)行擴(kuò)增，形成細(xì)胞群（良性腫瘤）。的作用下，進(jìn)行擴(kuò)增，形成細(xì)胞群（良性腫瘤）。2.3 發(fā)展階段：腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間進(jìn)行存活競(jìng)爭(zhēng)，不管宿主發(fā)