華法林的作用機制與臨床藥物學(xué)參考模板

1、華法林的作用機制與臨床藥物學(xué)From: 網(wǎng)絡(luò) 一、作用機制 華法林(warfarin)的化學(xué)結(jié)構(gòu)為3-(a-苯基丙酮)-4-羥基香豆素，是消旋異構(gòu)體R和S的混合物，分子式為C19H15NaO4，結(jié)構(gòu)式如圖1。 結(jié)晶華法林鈉為白色無臭的結(jié)晶粉末，遇光變色，易于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。 肝臟合成的凝血因子II、VII、IX、X需要經(jīng)過羧化過程才能變成有活性的蛋白，羧化過程需要還原型維生素K(VK)、分子氧和二氧化碳。華法林為口服的維生素K拮抗劑(VKA)，通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型(環(huán)氧化物型)VK無法還原為有活性的還原型(氫醌型)VK，阻止VK的循環(huán)應(yīng)用，干擾VK依賴性凝

2、血因子II、VII、IX、X的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段(有抗原，無活性)，而達(dá)到抗凝的目的(圖2)。與此同時，肝臟合成的抗凝因子蛋白C和蛋白S也需要經(jīng)過羧化才能變成有活性的蛋白，因此理論上華法林有致凝的可能性，但在多數(shù)情況下，華法林抗凝的作用占優(yōu)勢。 負(fù)責(zé)VK環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化為還原型VK的酶有兩個，其中VK環(huán)氧化物還原酶對華法林敏感，而VK還原酶對華法林不夠敏感。因此，小劑量VK1即可有效對抗華法林的抗凝活性，大劑量VK1導(dǎo)致的華法林抵抗可以持續(xù)1周甚至更長，因為在肝臟中蓄積的VK1只和華法林不敏感的還原酶接觸(圖2)。 華法林通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓

3、的擴大和延展，抑制在血栓的基礎(chǔ)上形成新的血栓，抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，有利于已經(jīng)形成血栓的清除。 二、華法林的藥代動力學(xué) 華法林是臨床上最常用的香豆素類抗凝藥物，為兩種光學(xué)同分異構(gòu)體R型和S型的消旋體(racemic)混合物，其中S異構(gòu)體的抗凝作用比R異構(gòu)體更強5倍。華法林口服生物利用度好，起效和作用時間可以預(yù)測，在健康個體，口服90min后血濃度達(dá)到高峰。華法林的半衰期3642h，在血漿中主要與白蛋白結(jié)合。胎兒血藥濃度接近母體值，但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林存在。 華法林在肝臟蓄積，幾乎完全通過肝臟代謝清除，但兩種異構(gòu)體的代謝途徑不同，華法林代謝產(chǎn)物只有微弱的抗凝作用。華法林主要通過腎臟排泄，

4、很少進(jìn)入膽汁，只有極少量華法林以原形從尿排出，因此腎功能不全的病人不必調(diào)整華法林的劑量。 老年人對消旋異構(gòu)體R的清除略低于年青人，而異構(gòu)體S的清除不受年齡影響。可能由于華法林的清除減低的緣故，大于60歲的老年人對華法林的抗凝反應(yīng)比PT/INR顯示的要強，適當(dāng)減量可產(chǎn)生一樣的抗凝效果。   華法林的劑量反應(yīng)關(guān)系變異很大，受許多遺傳和環(huán)境因素的影響，這些因素影響華法林的吸收、藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。 遺傳因素方面：(1)編碼負(fù)責(zé)華法林S異構(gòu)體氧化代謝的肝臟微粒體酶細(xì)胞色素P450 2C9的基因變異，單獨這些基因的多態(tài)性就可以導(dǎo)致個體華法林的需要量降低，并且這些基因突變也與臨床不良反應(yīng)增加有關(guān)

5、；(2)有個體存在遺傳上的華法林抵抗，需要比平均高520倍的劑量才可以達(dá)到同樣的抗凝效果，這些個體華法林受體的親和性發(fā)生改變，需要更高的血漿華法林濃度才能達(dá)到抗凝效果；(3)因子IX肽原的變異導(dǎo)致在華法林治療過程中因子IX選擇性地顯著下降，而凝血酶原時間(PT)并無明顯延長。因子IX活性降低到正常的大約1%3%，而其他VK依賴性凝血因子降低到正常的30%40%，已經(jīng)報道了因子IX肽原編碼區(qū)兩個不同的錯義突變，在人群的出現(xiàn)率約為不到1.5%，表現(xiàn)為華法林介導(dǎo)的選擇性的因子IX活性明顯下降。 環(huán)境因素如藥物、食物和疾病狀態(tài)都可以影響華法林的藥代動力學(xué)。技術(shù)上的因素也影響劑量反應(yīng)關(guān)系，如實驗室測試和

6、報告的準(zhǔn)確性、病人依從性等。 有些藥物如消膽胺通過減少華法林的吸收，降低華法林的抗凝效果。肝酶抑制劑通過降低華法林的代謝和清除增強其療效，而肝酶誘導(dǎo)劑減低華法林的效果，如胺碘酮通過抑制肝臟S和R異構(gòu)體的代謝增強華法林的效果，而苯巴比妥鹽類通過誘導(dǎo)肝酶增加華法林的代謝，降低其抗凝效果。藥物可通過抑制維生素K依賴性凝血因子的合成或者增加其清除影響華法林的藥代動力學(xué)，也可通過干擾其它止血環(huán)節(jié)影響華法林的抗凝效果。二代和三代頭孢霉素通過抑制VK的循環(huán)轉(zhuǎn)化，甲狀腺素通過增加VK依賴性凝血因子代謝，兩者都增強華法林的抗凝效果。水楊酸>1.5g/日可能通過干擾P450酶增強華法林的抗凝效果；肝素增強華

7、法林的抗凝效果，但在治療劑量范圍內(nèi)，僅輕微延長PT。一些廣譜抗生素，尤其在節(jié)食的患者可以增強華法林的抗凝效果。 阿司匹林、非甾體抗炎藥物和大劑量青霉素通過抑制血小板功能增加華法林相關(guān)出血的危險性。阿司匹林和非甾體抗炎藥導(dǎo)致胃粘膜糜爛，增加上消化道出血的可能性。高強度(INR3.04.5)華法林治療期間服用大劑量阿司匹林顯著增加臨床嚴(yán)重出血的風(fēng)險，但小劑量阿司匹林(75100mg/日)與中等強度或者低強度華法林同時使用也會增加出血的發(fā)生率。食物中VK的攝入和吸收的波動影響華法林的療效。綠葉蔬菜和添加VK降低華法林的抗凝效果，而進(jìn)食減少尤其存在脂肪吸收障礙者，華法林的抗凝效果增強。肝功能不全者VK

8、依賴性凝血因子合成減少，對華法林更加敏感；而高代謝狀態(tài)，如發(fā)熱和甲亢通過消耗凝血因子也增強華法林的抗凝效果。 為了維持華法林穩(wěn)定的抗凝強度，病人有必要保持飲食的相對平衡，尤其是富含VK的綠色蔬菜的攝入量保持相對平衡。 華法林與其它藥物的相互作用舉例： 廣譜抗生素抑制腸道菌群，使體內(nèi)維生素K含量下降，增強口服抗凝藥物的療效； 抗血小板藥物可與口服抗凝藥物有協(xié)同作用，出血副作用增加； 水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁尿、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，使血漿華法林的濃度增高，作用增強； 水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝臟藥酶減少華法林的肝臟代謝，使口服抗凝藥物的作用增強； 巴比妥類、苯妥英鈉、卡

9、馬西平、利福平等因誘導(dǎo)肝藥酶，增加華法林的代謝，使其作用減弱； 口服避孕藥物有可能增加凝血活性，使華法林的作用減弱。 華法林的抗凝效果(藥效學(xué)) 華法林的抗栓作用有賴于凝血酶原(因子II)的明顯下降，其半衰期約為72h，因此口服華法林真正起作用至少需要3天，此時體內(nèi)原有的因子II水平才會明顯減低。由于因子VII和蛋白C的半衰期短(68h)，應(yīng)用華法林后，因子VII和蛋白C水平很快下降，此時測定的PT(INR)主要反映血漿因子VII的水平，此時的INR不能反映體內(nèi)真實的抗栓水平。實際上直接檢測凝血酶原更能體現(xiàn)華法林的抗栓效果。 增加華法林的初始劑量不能快速達(dá)到有效的抗栓水平，因為華法林不能加快原

10、來已經(jīng)合成因子II的清除，高的初始劑量反而會因為蛋白C和蛋白S的合成減少和迅速清除而導(dǎo)致用藥初始階段呈高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)血栓并發(fā)癥。 抗凝作用(INR延長)一般發(fā)生在給藥后的24小時以內(nèi)，但抗凝作用的峰值可能延長至7296小時，因此華法林不宜單獨用于急性抗栓的情況。 急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或者低分子肝素，兩者交叉至少4日后才可停用肝素類(最好維持INR于治療范圍兩日以上)，以便停肝素后華法林能達(dá)到有效抗栓水平。 三、華法林的監(jiān)測 外源性凝血系統(tǒng)的啟動是損傷釋放的組織因子(因子III)與因子VII結(jié)合成復(fù)合物，然后激活因子X，活化的因子X(因子Xa)激活凝血酶原(因子II)變成凝血酶(因子IIa

11、)。華法林主要影響外源性凝血系統(tǒng)，因此口服華法林后主要通過監(jiān)測凝血酶原時間(PT)來反映抗凝的效果和調(diào)整劑量。 PT檢測是在體外將類似組織因子的試劑(包括Ca2+離子)加入到血漿中(不含組織因子和Ca2+)，啟動外源性凝血系統(tǒng)，觀察血漿凝固的時間，此時間(PT)代表的是血漿外源性凝血系統(tǒng)的活性。 由于PT檢測過程中使用的試劑的促凝活性不同，因此同一份血漿使用不同試劑檢測，得出的PT值不同，無法進(jìn)行比較。臨床使用標(biāo)準(zhǔn)化了的PT，即國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來調(diào)整華法林的用藥劑量。INR=PTRISI，其中ISI為國際敏感指數(shù)，代表凝血活酶(試劑)的促凝活性(敏感性)；PTR為受試者PT與平均正常血

12、漿PT的比值。 采用標(biāo)準(zhǔn)化了的PT(INR)來反映抗凝的效果，使得同一份血漿使用不同敏感性試劑檢測得出的結(jié)果相同，臨床便于比較。但每一批試劑必須標(biāo)出它的ISI，這樣才可以據(jù)此計算出INR。 高敏感試劑的ISI接近1，PTR大致相當(dāng)于INR；使用低敏感試劑測定結(jié)果輕微的誤差就可能使得計算結(jié)果變化很大，因此，臨床推薦使用高敏感、ISI接近1的試劑。College of American Pathologists推薦INR測定中至少使用中度敏感(ISI<1.7)的凝血活酶試劑，并且ISI需要經(jīng)過當(dāng)?shù)貙嶒炇覂x器校正(local ISI)。 平均正常血漿PT的測定非常重要，一旦存在誤差必然影響到I

13、NR結(jié)果，尤其當(dāng)使用不太敏感的試劑時。平均正常血漿PT應(yīng)使用同一批試劑在同一臺儀器上測定。 血漿抗凝劑枸櫞酸的含量也影響INR測定結(jié)果，血漿枸櫞酸含量越高INR就越高。使用3.2%濃度的枸櫞酸和盡量將試管充滿，以減少對INR的影響。 INR不但用來監(jiān)測華法林用藥，有報道顯示，INR還能很好地反映肝病患者凝血功能損害的情況。 四、華法林的用藥和劑量調(diào)整   中國人華法林的初始劑量建議為3mg，目標(biāo)INR依病情而定，一般為2.03.0；大于75歲的老年人和出血的高?；颊?，初始劑量應(yīng)從2mg開始，每天一次口服，目標(biāo)INR可以調(diào)低至1.62.5。 不推薦使用初始沖擊量，否則可能使蛋

14、白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥。 應(yīng)了解病人的年齡，身體狀況，患病史，治療和用藥史，生活習(xí)慣，尤其是否有血液病和出血病史。華法林的應(yīng)用應(yīng)該嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，多數(shù)情況應(yīng)停用阿司匹林。華法林應(yīng)用得當(dāng)雖然也很安全，但在醫(yī)生沒有掌握用法之前最好不要使用，尤其在不具備監(jiān)測條件的地方不要用華法林抗凝。變通的辦法是固定小劑量不監(jiān)測使用華法林，但試驗證明這種方法效果不好，也不是絕對安全。 對于住院患者，第1和第2次服用后沒有必要查INR，第3次服藥后開始每日測定INR，如果連續(xù)2日INR在治療范圍(TTR)，改為每周2次，1周后如果INR穩(wěn)定，即可過渡到每4周1次。開始每日測定INR的目的

15、是及時調(diào)整劑量，盡快使INR達(dá)到治療范圍。   對于門診患者，用藥前常規(guī)測定INR，第3天也必須測定INR，如果此時INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d；如果INR在1.5以上，可以暫時不增加劑量，等待7天后INR測定的結(jié)果；如果INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增加1mg/d。我們的觀察證明，起始劑量2mg過小，會增加達(dá)標(biāo)需要的時間和增加測定INR的次數(shù)。根據(jù)INR值確定下次服用的華法林劑量，第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后(連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍)，每4周查1次INR。增加監(jiān)測次數(shù)或者配合床旁(POCT)儀器患者自測(PST

16、)INR，可能會增加INR在目標(biāo)范圍的百分比；如果INR不穩(wěn)定應(yīng)增加監(jiān)測的次數(shù)，同時尋找原因。   如遇INR過高或過低，或由于某種原因改變了華法林的劑量，應(yīng)根據(jù)INR值和劑量調(diào)整情況確定下次觀察INR的時間。劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為0.51mg/d。每次調(diào)整劑量之前，應(yīng)仔細(xì)尋找INR發(fā)生變化的原因，并且應(yīng)該參考先前一段時間測定的INR數(shù)值。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況，只要INR不超過3.54.0，可以暫時不調(diào)整劑量，37天再查INR。INR測定也不宜過勤。   許多因素，包括旅行、膳食、環(huán)境、身體狀況、患其他疾病和用藥，都會使INR發(fā)

17、生變化。當(dāng)有影響用藥反應(yīng)的因素存在時，如感冒病人服用阿司匹林，因故停用藥物或者服藥不規(guī)則時，應(yīng)額外多做幾次INR，以便及時調(diào)整藥物劑量，維持INR在治療的目標(biāo)范圍以內(nèi)。老年人患病和同時用藥的情況較多，出血的風(fēng)險也大，可適當(dāng)增加監(jiān)測的密度。  華法林的劑量范圍   華法林抗凝有效同時安全的INR治療窗比較窄。房顫抗栓治療研究發(fā)現(xiàn)，INR小于2.0，腦卒中明顯增加；如INR小于1.5，則華法林幾乎無效。多數(shù)情況下華法林不與其他抗栓藥物合用，抗凝強度維持目標(biāo)INR于2.5(范圍2.03.0)。如INR大于3.0，出血事件增加，大于5.0出血事件急劇增加。   ACCP推

18、薦非瓣膜病性房顫預(yù)防發(fā)生血栓栓塞，靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療，生物瓣換瓣，主動脈機械瓣換瓣，目標(biāo)INR為2.5，范圍2.03.0。對于二尖瓣部位的機械瓣，ACCP推薦維持INR 2.53.5，如合并房顫或者仍然發(fā)生血栓栓塞者，還要加用阿司匹林。   固定小劑量華法林(1mg/日)單用或者與阿司匹林合用預(yù)防房顫發(fā)生腦卒中無效。對于急性心肌梗死患者，如為外周動脈或靜脈血栓栓塞的高危病人，如前壁心肌梗死、嚴(yán)重左室功能不全、充血性心力衰竭、周圍動脈或肺動脈血栓栓塞病史、二維超聲發(fā)現(xiàn)心室內(nèi)附壁血栓和房顫患者，建議采用華法林預(yù)防靜脈血栓栓塞，目標(biāo)INR為2.5(2.03.0)。對于急性冠狀動脈綜合征預(yù)防再發(fā)生心血管事件(二級預(yù)防)，兩項隨機試驗研究顯示高強度華法林(INR 3.04.0)比阿司匹林更有效，至少與中等強度華法林(INR 2.02.5)加阿司匹林一樣有效和安全，而低強度華法