普拉克索緩釋片的臨床應(yīng)用

1、森福羅森福羅SR* 在帕金森病治療中的應(yīng)用在帕金森病治療中的應(yīng)用* 緩釋海軍總醫(yī)院 劉 平多巴胺轉(zhuǎn)運紋狀體突觸后膜突觸囊泡多巴胺L-DOPA酪氨酸MAO-ATHDDC黑質(zhì)突觸前末梢DDDDD血腦屏障L-DOPA酪氨酸3-OMD多巴胺芐絲肼卡比多巴DDCCOMTMAO-AMAO-BMAO-AMAO-BCOMTCOMT恩他卡朋托卡朋SelegilineRasagiline帕金森病運動癥狀的對癥治療帕金森病運動癥狀的對癥治療 Youdim MB, et al. Nat Rev Neurosci 2006;7:295-309.縮略詞: DDC，多巴脫羧酶; TH,酪氨酸羥化酶; L-DOPA, 左旋多

2、巴; MAO-A, 單胺氧化酶 A; MAO-B,單胺氧化酶 B; COMT, 兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶; D, 多巴胺受體; 3-OMD, 3-O-甲基多巴星形膠質(zhì)細(xì)胞2“有效有效” 藥物基于藥物基于國際運動障礙協(xié)會國際運動障礙協(xié)會(MDS)循證分析循證分析左旋多巴左旋多巴多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑: 阿撲嗎啡 二氫麥角堿(DHEC) 培高利特 吡貝地爾 羅匹尼羅 普拉克索 羅替戈汀MAO-B抑制劑抑制劑: 司來吉蘭 雷沙吉蘭控制控制PD早期的運動癥狀早期的運動癥狀31. Goetz，et al. Mov Disord. 2002;17 Suppl 4:S1-166. 2. Goetz，

3、et al. Mov Disord. 2005 May;20(5):523-39.; 3. Fox , et al, Mov Disord. 2011 Oct;26 Suppl 3:S2-41.左旋多巴相關(guān)的左旋多巴相關(guān)的PD癥狀波動的有效治療癥狀波動的有效治療 癥狀波動癥狀波動 多巴胺受體激動劑多巴胺受體激動劑(普拉克索, 羅匹尼羅, 羅替戈汀, 阿撲嗎啡, 培高利特) 左旋多巴左旋多巴(腸內(nèi)輸注, 快速起效制劑) COMT 抑制劑抑制劑 (恩他卡朋, 托卡朋) MAO-B 抑制劑抑制劑 (雷沙吉蘭) DBS 手術(shù)手術(shù) (STN, GPi) 單側(cè)蒼白球毀損術(shù)單側(cè)蒼白球毀損術(shù)Fox , et

4、al, Mov Disord. 2011 Oct;26 Suppl 3:S2-41.DBS=腦深部電刺激; STN=丘腦底核;GPi=蒼白球內(nèi)側(cè)4多巴胺受體激動劑治療多巴胺受體激動劑治療PD藥理學(xué)優(yōu)勢藥理學(xué)優(yōu)勢直接刺激多巴胺受體不需要代謝轉(zhuǎn)換為多巴胺活性獨立于其他代謝途徑 (兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶, 單胺氧化酶)不依賴于突觸前膜多巴胺能終端的儲存長半衰期 更持續(xù)地刺激多巴胺受體特異性的多巴胺受體亞型 (D2/D3)不太可能誘發(fā)異動癥Poewe W. In: Principles of Treatment in Parkinsons Disease; 2005 56普拉克索緩釋片在普拉克索緩釋片

5、在PD治療中的應(yīng)用治療中的應(yīng)用n有效性和安全性有效性和安全性（ III 期臨床研究結(jié)果）n普通片與緩釋片之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用普通片與緩釋片之間的轉(zhuǎn)換應(yīng)用（早期PD的轉(zhuǎn)換試驗）Poewe W, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66. 普拉克索緩釋片的釋藥機(jī)制普拉克索緩釋片的釋藥機(jī)制緩釋片采用了膨脹和部分溶蝕聚合體骨架普拉克索均勻分散在基質(zhì)中普拉克索通過擴(kuò)散釋放；胃腸液穿過不溶的、海綿狀骨架并通過擴(kuò)散將藥物帶出第2釋藥機(jī)制為溶蝕；部分表面骨架從核心分離，藥物直接暴露到胃腸液中這種膨脹和部分溶蝕聚合體骨架，使活性成分體外釋放與時間的平方根成比例7骨架片骨架片

6、膨脹層膨脹層擴(kuò)散層擴(kuò)散層溶蝕層溶蝕層n 普拉克索緩釋片治療PD有效性和安全性8普拉克索緩釋片多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬治療普拉克索緩釋片多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬治療中國中國PD患者的療效及安全性研究患者的療效及安全性研究 評估比較普拉克索緩釋片(SR)和普通片(IR)治療中國帕金森病患者的療效及安全性研究目的 由國內(nèi)20家醫(yī)院共同參與的一項隨機(jī)、雙盲、雙模擬平行組研究Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 研究設(shè)計普拉克索普通片(n=239)普拉克索緩釋片(n=234)原發(fā)性帕金森病原發(fā)性帕金森病患者患者*(n=473)主要療

7、效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：UPDRS II、 UPDRS III、開關(guān)期時間18周 病程至少2年 改良的H-Y分級開期評分為2-4試驗期間患者可以服用穩(wěn)定劑量的左旋多巴；早期PD53.9%，晚期PD46.1%滴定期 7 周；維持期：11周Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 相當(dāng)劑量的普拉克索緩釋片療效非劣于普通片024681014185045403530調(diào)整后的平均調(diào)整后的平均UPDRS II+III總分總分普拉克索緩釋片普拉克索普通片給藥時間給藥時間(周周) 治療18周，普拉克索緩釋片和普通片UPDRS II+III評分較基線

8、均顯著改善，普拉克索緩釋片非劣于普通片(n=239)(n=234)Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 普拉克索緩釋片UPDRS II+III總分應(yīng)答率與普通片相當(dāng)2周4周6周8周10周14周18周1008060400UPDRS II+III總分應(yīng)答率總分應(yīng)答率20普拉克索緩釋片普拉克索普通片(n=239)(n=234)Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 第18周時，晚期帕金森病患者普拉克索緩釋片和普通片組覺醒期關(guān)期百分比/持續(xù)時間與基線相比變化的校正均值（

9、ANCOVA分析）分別為-7.0%/-1.0小時小時和-7.4%/-1.1小時小時普拉克索緩釋片改善關(guān)期非劣于普通片普拉克索普通片普拉克索緩釋片給藥時間給藥時間(周周)覺醒期關(guān)期持續(xù)時間校正均值覺醒期關(guān)期持續(xù)時間校正均值(標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)誤)(h)024681014185.04.54.03.53.0(n=112)(n=106)Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 給藥時間給藥時間(周周)無運動障礙開期持續(xù)時間校正均值無運動障礙開期持續(xù)時間校正均值(標(biāo)準(zhǔn)誤標(biāo)準(zhǔn)誤)(h)第18周時，普拉克索緩釋片劑和普通片劑組與基線相比變化的校正均值(

10、ANCOVA分析)分別為+7.0%/1小時小時和+4.3%/0.5小時小時，均有增加普拉克索緩釋片增加開期非劣于普通片0246810141812.011.511.010.510普拉克索普通片普拉克索緩釋片(n=106)(n=112)Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 普拉克索緩釋片日治療劑量與普通片相當(dāng)比例比例(%)日劑量日劑量(mg)日治療劑量需要增加左旋多巴劑量的患者比例Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 普拉克索緩釋片安全性與普通片相似不良事件發(fā)生率

11、(%)絕大多數(shù)的不良事件是絕大多數(shù)的不良事件是輕度輕度的的發(fā)生率在發(fā)生率在5以上最常見的不良事件為嗜睡，頭暈，惡心，便秘，異動癥以上最常見的不良事件為嗜睡，頭暈，惡心，便秘，異動癥普拉克索緩釋片普拉克索普通片Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 結(jié) 論普拉克索緩釋片和普通片均顯著改善普拉克索緩釋片和普通片均顯著改善UPDRS II+III評分，評分，緩釋片療效非劣于普通片緩釋片療效非劣于普通片普拉克索緩釋片改善關(guān)期、增加開期療效均非劣于普通片普拉克索緩釋片改善關(guān)期、增加開期療效均非劣于普通片普拉克索緩釋片日治療劑量與普通片相當(dāng)

12、普拉克索緩釋片日治療劑量與普通片相當(dāng)普拉克索緩釋片和普通片的安全性相似普拉克索緩釋片和普通片的安全性相似Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 1819普拉克索緩釋片在早期普拉克索緩釋片在早期PD患者中的應(yīng)用患者中的應(yīng)用療效結(jié)論療效結(jié)論18周結(jié)果分析周結(jié)果分析: 與安慰劑組相比，在治療第18周時普拉克索緩釋片組在主要終點(UPDRS II + III)和關(guān)鍵次要終點(CGI-I和PGI-I)方面具有療效優(yōu)勢33周結(jié)果分析周結(jié)果分析: 治療33周時，普拉克索緩釋片非劣于普拉克索普通片 治療33周后療效具有持續(xù)性Poewe W, e

13、t al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66. 20 在平均日劑量、劑量分布和治療持續(xù)時間相當(dāng)?shù)那闆r下，普拉克索緩釋片(SR)與普拉克索普通片(IR)的安全性和耐受性相當(dāng) 除了普拉克索普通片(IR)已報道的不良事件外，普拉克索緩釋片(SR)無新增不良事件Poewe W, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66. 普拉克索緩釋片在早期普拉克索緩釋片在早期PD患者中的應(yīng)用患者中的應(yīng)用安全性結(jié)論安全性結(jié)論21Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74

14、.普拉克索緩釋片在晚期普拉克索緩釋片在晚期PD患者中的應(yīng)用患者中的應(yīng)用療效結(jié)論療效結(jié)論18周時，普拉克索緩釋片在主要療效終點(UPDRS II+III評分)和關(guān)鍵次要療效終點(關(guān)期時間)均優(yōu)于安慰劑治療33周后，仍顯示持續(xù)療效在平均日劑量、劑量分布和治療持續(xù)時間相當(dāng)?shù)那闆r下，普拉克索緩釋片療效與普通片相當(dāng)22Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.普拉克索緩釋片在晚期普拉克索緩釋片在晚期PD患者中的應(yīng)用患者中的應(yīng)用安全性結(jié)論安全性結(jié)論23 普拉克索整體耐受性良好，緩釋片組的不良反應(yīng)發(fā)生率(54.9%)較安慰劑組(55.6%

15、)和普通片組(64.0%)更低 除普拉克索普通片已報導(dǎo)的不良事件外，普拉克索緩釋片無新增不良事件Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.n 普拉克索普通片與緩釋片的轉(zhuǎn)換應(yīng)用24普拉克索緩釋片在早期普拉克索緩釋片在早期PD中的轉(zhuǎn)換試驗中的轉(zhuǎn)換試驗雙盲, 雙模擬, 陽性對照, 隨機(jī), 平行組 兩個治療組: 普拉克索緩釋片和普拉克索普通片 (2:1)從普拉克索普通片(開放)隔夜轉(zhuǎn)換為普拉克索緩釋片或普通片 (雙盲)第4周和第5周允許劑量調(diào)整第9周進(jìn)行最終評估25Rascol O, et al. Mov Disord. 2010

16、Oct 30;25(14):2326-32. 普拉克索緩釋片在早期普拉克索緩釋片在早期PD中的轉(zhuǎn)換試驗中的轉(zhuǎn)換試驗研究設(shè)計研究設(shè)計-4-3-2-1012345678910周隨訪123456時期入組轉(zhuǎn)換維持期減藥期SR (雙盲雙盲)IR (雙盲雙盲)IR(開放, 1.5 mg/d)可進(jìn)行1個水平的劑量調(diào)整26Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32. 普拉克索緩釋片在早期普拉克索緩釋片在早期PD中的轉(zhuǎn)換試驗中的轉(zhuǎn)換試驗研究目的研究目的 評估早期評估早期PD患者是否可以從普拉克索普通片成功轉(zhuǎn)換患者是否可以從普拉克索普通片成功轉(zhuǎn)換

17、*(隔夜隔夜)為緩釋片為緩釋片 評估經(jīng)調(diào)整或不調(diào)整劑量是否能夠成功轉(zhuǎn)換評估經(jīng)調(diào)整或不調(diào)整劑量是否能夠成功轉(zhuǎn)換 提供從普拉克索普通片轉(zhuǎn)換為普拉克索緩釋片的劑量轉(zhuǎn)換比率提供從普拉克索普通片轉(zhuǎn)換為普拉克索緩釋片的劑量轉(zhuǎn)換比率(mg: mg)信息信息*成功轉(zhuǎn)換的定義= UPDRS II+III 評分自基線的惡化不超過15% ，且未出現(xiàn)因藥物相關(guān)不良事件而停藥27Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32. 主要入選標(biāo)準(zhǔn)主要入選標(biāo)準(zhǔn) 診斷為PD時間5年的男性和女性早期原發(fā)性PD患者 改良的 Hoehn & Yahr分期: I -

18、 III 基線隨訪時，應(yīng)用普拉克索普通片至少3個月 基線隨訪前至少4周，普拉克索劑量已達(dá)穩(wěn)定的最優(yōu)劑量1.5mg28Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32. 第第9周成功轉(zhuǎn)換的患者周成功轉(zhuǎn)換的患者(可伴有劑量調(diào)整可伴有劑量調(diào)整) 全分析人群(末次觀察推進(jìn)法)普拉克索緩釋片N = 103普拉克索普通片N = 52普拉克索合計N = 155成功轉(zhuǎn)換(可伴有劑量調(diào)整)的患者數(shù)N(%) 87 (84.5)49 (94.2)136 (87.7)普拉克索 SR 普拉克索 IR 差異% - 9.7695% CI -18.8, +1.7

19、29 絕大多數(shù)患者可以從普拉克索普通片成功轉(zhuǎn)換為緩釋片絕大多數(shù)患者可以從普拉克索普通片成功轉(zhuǎn)換為緩釋片Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32. 普拉克索緩釋片在早期普拉克索緩釋片在早期PD中的轉(zhuǎn)換試驗中的轉(zhuǎn)換試驗絕大多數(shù)患者(84.5%)可以從普拉克索普通片成功隔夜轉(zhuǎn)換為緩釋片，但兩種劑型間的非劣效性未正式呈現(xiàn)第第9周，成功轉(zhuǎn)換的患者周，成功轉(zhuǎn)換的患者(可伴有劑量調(diào)整可伴有劑量調(diào)整) 30普拉克索緩釋片普拉克索緩釋片(N=103)普拉克索普通片普拉克索普通片(N=52)成功轉(zhuǎn)換的患者比例成功轉(zhuǎn)換的患者比例(%)Rascol

20、 O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32. 普拉克索緩釋片在早期普拉克索緩釋片在早期PD中的轉(zhuǎn)換試驗中的轉(zhuǎn)換試驗普拉克索普通片轉(zhuǎn)換為緩釋片 (總體 N = 103)療效維持的患者數(shù)(%)劑量減少N = 3劑量不變N = 83劑量增加N = 17是 (n = 87)3 (3.4%)72 (82.8%)12 (13.8%) 否 (n = 16)0 11*5* 11例有1例患者因已達(dá)最高日劑量而不能再增加劑量普拉克索普拉克索 SR: 2.63 mg/d 2.75 mg/d 1:1.05 mg 比值普拉克索普拉克索 IR: 2.74 mg/d

21、2.83 mg/d 1:1.03 mg 比值 在第在第9周時需要和不需要劑量調(diào)整的患者數(shù)周時需要和不需要劑量調(diào)整的患者數(shù)31Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32. 普拉克索緩釋片普拉克索緩釋片 (N=103)普拉克索普通片普拉克索普通片 (N=52)010203040平均平均UPDRS II + III 評分評分時間時間 (周周)普拉克索緩釋片在早期普拉克索緩釋片在早期PD中的轉(zhuǎn)換試驗中的轉(zhuǎn)換試驗用預(yù)設(shè)的用預(yù)設(shè)的-3分的非劣效性界值分的非劣效性界值(因是早期因是早期PD試驗試驗)進(jìn)行評估，結(jié)果為非劣效性。因為組間差進(jìn)行評估，結(jié)果為非劣效性。因為組間差異異 95% CI下限下限 (-2.8 分分) 大于大于 -3 分。分。校正后第9周的平均變化: 緩釋片: -1.6; 普通片: -0.5; P = 0.21, ANCOVA . 緩釋片與普通片相比的組間差異, 95% CI -2.8, 0.69周中周中UPDRS II+III 評分的變化評分的變化32Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32. 普拉克索緩釋片在早期普拉克索緩釋片在早期PD中的轉(zhuǎn)換試驗中的轉(zhuǎn)換試驗療效和耐受性結(jié)論療效和耐受性結(jié)論所有患者均從普拉克索