西藥學離子通道概論及鈣通道阻滯藥

1、離子通道概論及離子通道概論及鈣通道阻滯藥鈣通道阻滯藥 Ion Channel and Calcium Channel Blockers 1. 離子通道概論 離子通道概念、特性、分類、生理功能、分子結構及門控機制。 2. 作用于離子通道的藥物 作用于鈉通道的藥物 作用于鉀通道的藥物： 鉀通道阻滯藥及鉀通道開放藥 內容提要3.鈣通道阻滯藥 （1）鈣通道阻滯藥概念 （2）鈣通道阻滯藥分類 （3）鈣通道阻滯藥作用機制 （4）鈣通道阻滯藥藥理作用及臨床應用內容提要教學基本要求 掌握：掌握： 1.掌握離子通道特性、分類及生理功能。 2.鈣通道阻滯藥概念、分類、藥理作用 及臨床應用。 熟悉：熟悉：鈣通道阻滯

2、藥的作用機制。 了解：了解：離子通道的分子結構及門控機制； 作用于離子通道的藥物。 http:/ 離子通道概論 離子通道（ion channels）是細胞膜中的跨膜蛋白質分子，在脂質雙分子層膜上構成具有高度選擇性的親水性孔道，對某些離子能選擇通透，其功能是細胞生物電活動的基礎。一、離子通道的特性 1. 離子選擇性： 某一種離子只能通過與其相應的通道跨膜擴散。 2. 門控特性： 離子通道一般都具有相應的閘門，通道閘門的開啟和關閉過程稱為門控門控（gating）。第一節(jié) 離子通道概論http:/ 離子通道概論二、離子通道的分類 1.電壓門控離子通道（voltage gated channels）：

3、 即膜電壓變化激活的離子通道。 2.配體門控離子通道（ligand gated channels）： 由遞質與通道蛋白分子上的結合位點相結合而開啟。（一）鈉通道 鈉通道（sodium channels）是選擇性允許Na+ 跨膜通過的離子通道。目前對鈉通道特征、門控動力學及生理意義研究得比較清楚。鈉通道主要是電壓門控離子通道，其功能是維持細胞膜興奮性及其傳導。在心臟、神經和肌肉細胞，動作電位始于快鈉通道的激活，鈉離子內流引起動作電位的0期去極化?，F(xiàn)已克隆出9種人類鈉通道基因。第一節(jié) 離子通道概論（二）鈣通道 鈣通道（calcium channels）在正常情況下為細胞外Ca2+（Ca2+o）內流

4、的離子通道。膜上存在兩大類鈣離子通道，即電壓門控鈣通道和受體激活的鈣通道。目前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6種亞型的電壓依賴性鈣通道，其中L-亞型鈣通道是細胞興奮時外鈣內流的最主要途徑，分布于各種興奮細胞，是心肌動作電位2相平臺期形成的主要離子流。第一節(jié) 離子通道概論表21-1 幾種電壓依賴性鈣通道亞型特性亞型 存在部位 鈣電流特性 阻滯劑 L 肌肉，神經 作用持續(xù)時間長，激活電壓高、電導較大 維拉帕米，DHPs，Cd2+ T 心臟，神經 作用持續(xù)時間短，電導小，激活電壓低且迅速失活 氟桂嗪，sFTX，Ni2+ N 神經 作用持續(xù)時間短，激活電壓高 -CTX-GVIA，Cd2+ P 小腦浦

5、氏細胞 作用持續(xù)時間長，激活電壓高 -CTX-MVIIC， -Aga-IVA Q 小腦顆粒細胞 R 神經 注：DHPs：二氫吡啶類；sFTX：合成的蜘蛛毒素；-CTX：-芋螺毒素； Aga-IVA：一種蜘蛛毒素第一節(jié) 離子通道概論第一節(jié) 離子通道概論（三）鉀通道 鉀通道（potassium channel）是選擇性允許K+跨膜通過的離子通道。 鉀通道按其電生理特性不同分為： 1.電壓依賴性鉀通道，包括外向延遲整流鉀通道IK，瞬時外向鉀通道Ito，起博電流If。 2.鈣依賴性鉀通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）電導鈣依賴性鉀通道3個亞型。 3.內向整流鉀通道，包括內向整流鉀通道（KIR

6、），ATP敏感的鉀通道(KATP)及乙酰膽堿激活的鉀通道（KAch）。（四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于機體的興奮性和非 興奮性細胞膜，其生理作用是在興奮性細胞穩(wěn)定膜電位和 抑制動作電位的產生；在肥大細胞等非興奮性細胞維持其 負的膜電位，為膜外Ca2+進入細胞內提供驅動力。該通道 還在調節(jié)細胞體積、維持細胞的內環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。 目前已克隆出至少9種氯通道基因亞型，主要包括電壓敏 感氯通道，囊性纖維跨膜電導調節(jié)體（CFTR），-氨基丁 酸受體氯通道。第一節(jié) 離子通道概論http:/ （一）決定細胞的興奮性、不應性和傳導性 形成動作電位，傳遞信號、調節(jié)機能活動

7、（二）介導興奮-收縮耦聯(lián)和興奮分泌耦聯(lián) 產生動作電位肌肉收縮、腺體分泌 關鍵環(huán)節(jié)：Ca2+內流（三）調節(jié)血管平滑肌的舒縮活動 （四）參與細胞跨膜信號轉導過程 神經-肌肉接頭信號轉導：電壓門控鈣通道 CNS突觸傳遞：電壓門控通道、化學門控通道（五）維持細胞正常形態(tài)和功能完整性第一節(jié) 離子通道概論五、離子通道的分子結構及門控機制第一節(jié) 離子通道概論第一節(jié) 離子通道概論第一節(jié) 離子通道概論第二節(jié) 作用于離子通道的藥物 一、作用于鈉通道的藥物 作用于鈉通道的藥物主要是鈉通道阻滯藥，臨床常用的有局部麻醉藥，抗癲癇藥和I類抗心律失常藥。臨床上使用的I類抗心律失常藥為一類重要的作用于鈉通道的抗心律失常藥。二

8、、作用于鉀通道的藥物 （一）鉀通道阻滯藥（potassium channel blockers, PCBs） 1.選擇性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌細胞、神經瘤細胞和肝細胞膜上的低電導鈣激活的鉀通道；北非蝎毒素（charybdotoxin, CTX）、樹眼鏡蛇毒素（dendrotoxin, DTX），可選擇性阻滯瞬間外向鉀電流。 2.非選擇性PCBs：主要是四乙基銨（tetraethylammonium, TEA）和4-氨基吡啶（4-aminopyridine, 4-AP）。 3.磺酰脲類降糖藥，如格列本脲（glibenclamide）選擇性阻滯ATP敏感的鉀通道。 4

9、.新類抗心律失常藥：如索他洛爾阻滯心肌鉀通道，延長動作電位時程。第二節(jié) 作用于離子通道的藥物 http:/ 鉀通道開放藥（potassium channel openers,PCOs）是選擇性作用于鉀通道，增加細胞膜對鉀離子的通透性，促進鉀離子外流的一類藥物。目前合成的鉀通道開放藥（PCOs）都是作用于KATP通道的，如克羅卡林（cromakalim）。PCOs目前臨床已用于高血壓、心絞痛和心肌梗死等的治療。第二節(jié) 作用于離子通道的藥物 第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 鈣 通 道 阻 滯 藥 （ c a l c i u m channel blockers），又稱鈣拮抗藥（calcium antagon

10、ists）是一類選擇性阻滯鈣通道，抑制細胞外Ca2+內流，降低細胞內Ca2+濃度的藥物。一、鈣通道阻滯藥分類 1.二氫吡啶類（dihydropyridines, DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine）等。 2.苯并噻氮卓類（benzothiazepines BTZs）：地爾硫zhuo（diltiazem）、克侖硫zhuo（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。 3.苯烷胺類（phenylalkylamines, PAAs）：

11、維拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 二、鈣通道阻滯藥的作用機制 L-型鈣通道1亞基至少含有三種不同類的鈣通道阻滯藥的結合受體。這些結合受體是不同的，其中苯烷胺類（如維拉帕米）及硫氮 類結合點在細胞膜內側，二氫吡啶類（如硝苯地平）的結合位點在細胞膜外側。鈣通道阻滯藥與通道上的受體結合后，通過降低通道的開放概率（p）來減少外Ca2+內流量。三、鈣通道阻滯藥的藥理作用及臨床應用 【藥理作用】 1對心肌的作用 （1）負性肌力作用 （2）負性頻率和負性傳導作用 2對平滑肌的作用 （1）血管平滑肌：該類

12、藥物能明顯舒張血管，主要舒張動脈，對靜脈影響較小。動脈中又以冠狀血管較為敏感。腦血管也較敏感，尼莫地平舒張腦血管作用較強，能增加腦血流量。鈣通道阻滯藥也舒張外周血管，解除其痙攣，可用于治療外周血管痙攣性疾病。 （2）其他平滑?。衡}通道阻滯藥對支氣管平滑肌的松弛作用較為明顯，較大劑量也能松弛胃腸道、輸尿管及子宮平滑肌。 3抗動脈粥樣硬化作用 平滑肌增生、脂質沉積、纖維化等動脈粥樣硬化病理過程與鈣有關。第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 4對紅細胞和血小板結構與功能的影響 鈣通道阻滯藥抑制Ca2+內流，減輕Ca2+超負荷對紅細胞的損傷。鈣通道阻滯藥對血小板活化具有抑制作用。5. 排鈉利尿作

13、用 鈣通道阻滯藥不伴有水、鈉潴留，降壓同時可增加腎血流。第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓 外周血管擴張 冠脈擴張 負性頻率 負性肌力 表表21-1 三種鈣通道阻滯藥心血管效應的比較三種鈣通道阻滯藥心血管效應的比較（注：為作用的強弱，為無作用）【體內過程】 鈣通道阻滯藥口服均能吸收，但因首關效應強，生物利用度都較低。其中以氨氯地平為最高，生物利用度65%90%。鈣通道阻滯藥與血漿蛋白結合率高。幾乎所有的鈣通道阻滯藥都在肝臟被氧化代謝為無活性或活性明顯降低的物質，然后經腎臟排出。第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 70腎臟排出；15%胃腸道消除 肝臟代謝 80%原藥及代

14、謝 產 物 由尿排出 肝 臟 滅 活 后由糞便排出 90與血漿蛋白結合 90與血漿蛋白結合 70-80與血漿蛋白結合 6h 4h 3-4h 1.5min（i.v） 30min（口服） 1min（i.v） 5-20min （口服,舌下） 3min（i.v） 30min(口服) 20-35% 45-70% 40-65% 90 口服 90（口 服,舌下） 7090 （口服） 維拉帕米 硝苯地平 地爾硫卓 消除 分布 t1/2 產生作用時間 生物利用 度 吸收 表表21-2- 三種鈣通道阻滯藥的藥代動力學參數三種鈣通道阻滯藥的藥代動力學參數第三節(jié) 鈣通道阻滯藥 【臨床應用】 鈣通道阻滯藥的臨床應用主要是防治心血管系統(tǒng)疾病，近年也試用于其他系統(tǒng)疾病。 1.高血壓 2.心絞痛 3.心律失常 4.腦血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可預防由蛛網膜下腔出血引起的腦血管痙攣及腦栓塞。 5.其他 鈣通道阻滯藥用于外周血管痙攣性疾病，硝苯地平和地爾硫卓