激素補(bǔ)充治療

1、激素補(bǔ)充治療(HRT)的藥物及其特點(diǎn) 北京協(xié)和醫(yī)院 陳蓉大家好！我是北京協(xié)和醫(yī)院的陳蓉，非常高興有機(jī)會(huì)來給大家做一講座，我的講座的題目是 “ 激素補(bǔ)充治療中的常用藥物 ” 。 我的講座的內(nèi)容大概分這幾個(gè)部分：首先我會(huì)簡(jiǎn)要概述一下激素補(bǔ)充治療，為什么要用激素補(bǔ)充治療？主要是從這方面來說，然后我會(huì)介紹一下激素補(bǔ)充治療中的各種常用藥物，包括雌激素、孕激素，還有替勃龍，這是一個(gè)非常特殊的藥物。這部分是我這個(gè)講課的一個(gè)重點(diǎn)。最后會(huì)花一點(diǎn)時(shí)間介紹一下激素補(bǔ)充治療中的一些常用的方案。 首先我們看一下圍絕經(jīng)期婦女中她的體內(nèi)發(fā)生了一些什么樣的變化？圍絕經(jīng)期的婦女因?yàn)槁殉补δ芩ネ?，雌激素分泌逐漸的減少。但是這個(gè)減

2、少的過程它不是一個(gè)直線下降，它是一個(gè)波動(dòng)性下降的一個(gè)過程。 所以我們看一下這張圖中，從育齡期到絕經(jīng)后的這樣的雌二醇的一個(gè)變化過程。我們可以看到，雌二醇是一個(gè)下降的過程。好，所我們可以這么認(rèn)為，絕經(jīng)后應(yīng)該被看作是一種雌激素缺乏的狀態(tài)。 那因?yàn)榇萍に氐娜狈?，這是相對(duì)或者絕對(duì)的缺乏，應(yīng)在一部分婦女中就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)，我們叫做更年期綜合征這樣的一種癥候群，啊，表現(xiàn)為潮熱、出汗這一系列的不適，失眠啊，包括不明原因的乏力等等。這些部分內(nèi)容我想我們?cè)谇懊娴奈覀兤渌淌诘囊恍┲v解過程中大家都已經(jīng)聽到了。 好，那更年期綜合征它的原因是雌激素的相對(duì)或絕對(duì)缺乏，那么我們要給她做治療，那我們就很自然的想到了我們應(yīng)該什么呀

3、，給她補(bǔ)充雌激素，對(duì)，事實(shí)證明大家想的是對(duì)的。我們給她補(bǔ)充雌激素這樣的一個(gè)療效，最初當(dāng)然想的是補(bǔ)充雌激素，但是后來我們經(jīng)過這個(gè)發(fā)展的過程，我們現(xiàn)在就不只是補(bǔ)雌激素了，我們，當(dāng)然有子宮的婦女我們還要補(bǔ)充孕激素，我們這樣的一個(gè)整個(gè)的療法叫什么？激素補(bǔ)充治療，英文的簡(jiǎn)寫就是 HRT 。 激素補(bǔ)充治療它是針對(duì)絕經(jīng)相關(guān)健康問題的必要的醫(yī)療措施，它需要嚴(yán)格的把握適應(yīng)證和禁忌證，它是以雌激素補(bǔ)充為核心的，但是有子宮的婦女我們必須要添加孕激素，這是為了保護(hù)子宮內(nèi)膜不發(fā)生病變。同時(shí)激素補(bǔ)充治療我們還需要強(qiáng)調(diào)個(gè)體化、低劑量、早期應(yīng)用。好，接下來我們就要開始介紹具體的藥物了。 激素補(bǔ)充治療的核心是什么？雌激素補(bǔ)充，

4、所以我們先講雌激素。我們先看，再看藥物之前，我們先看看人體類的這種天然的雌激素都有什么樣的？人體類的天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。雌二醇和雌酮之間是可以相互轉(zhuǎn)化的，它們的最終代謝產(chǎn)物是雌三醇。雌二醇是育齡期女性里邊體內(nèi)含量最高的一種雌激素，它也是人體內(nèi)活性最高的雌激素。 那我們常用的雌激素我們按照它是否天然的我們可以把它分成兩大類：天然的和合成的。天然的我們又包括一種，就是說叫純天然的，你一點(diǎn)都沒去給它發(fā)生任何變化的，就是什么？我們叫妊馬雌酮，結(jié)合雌激素，商品名叫倍美力，大家都還是應(yīng)該會(huì)比較熟悉的。 那還有一種，它是來源于天然的原料，經(jīng)過適當(dāng)?shù)暮铣珊妥兓鼇碓催@種天然物質(zhì)，但經(jīng)過一系列的

5、化學(xué)變化，結(jié)構(gòu)也發(fā)生了相應(yīng)變化，我們常用的有 17 - 雌二醇、雌酮、雌三醇、戊酸雌二醇這些等等一系列的藥物。 另外還有合成的藥物，合成的是指在實(shí)驗(yàn)室人工合成的，包括炔雌醇和已烯雌酚。但是因?yàn)檫@些人工合成的雌激素它有很多不利的一些作用，所以在激素補(bǔ)充里治療的這個(gè)領(lǐng)域他們已經(jīng)很少應(yīng)用了。但是炔雌醇在口服避孕藥的這個(gè)當(dāng)中還是在廣泛的應(yīng)用的。 然后我們把藥物按照用藥的途徑來區(qū)分，我們又可以把這些常用的藥物分為口服的、經(jīng)皮的、經(jīng)陰道的這幾大類。口服的藥物我們最常用的就是戊酸雌二醇和結(jié)合雌激素，經(jīng)皮的有貼劑還有霜?jiǎng)┑鹊冗@些類的藥物，經(jīng)陰道的有栓劑、有霜?jiǎng)?。市面上的藥物非常多，我也不可能一一的都介紹到，但

6、是我會(huì)選擇一些重點(diǎn)的、有代表性的藥物，給大家來做一下介紹。 好，口服雌激素，口服雌激素這樣的一個(gè)用藥途徑，是大家，它使用起來還是比較簡(jiǎn)單，患者也是最容易介紹的一個(gè)方法，但它有肝臟的一個(gè)首過效應(yīng)，它會(huì)對(duì)血脂就會(huì)產(chǎn)生一系列的影響，它會(huì)升高，高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白，還會(huì)降低總膽固醇，那這樣的一個(gè)變化應(yīng)該是說，是我們特別樂意看到的，對(duì)吧？這是對(duì)血脂是一個(gè)總的有利的影響，但是它還可能升高甘油三酯，這就是我們不那么喜歡看到的，就是不愿意看到的一個(gè)變化了，但沒有辦法?？诜萍に厮蜁?huì)引起這樣的一個(gè)變化。 那口服雌激素，一說到口服雌激素我們不能不提的一個(gè)藥物，就叫結(jié)合雌激素，商品名倍美力。它是從懷孕的

7、母馬的尿液中提取的， 1941 年研制成功， 1942 年獲得了美國食品和藥品管理局的批準(zhǔn)，就用于治療女性更年期癥狀，它是人類歷史上第一個(gè)真正用于這樣臨床的一個(gè)雌激素，天然的雌激素。 它的劑型有片劑、有軟膏、也有針劑，片劑它有兩種，一個(gè)是紅片 0.625mg/ 片，一個(gè)是綠片 0.3mg/ 片。另外它的軟膏主要是陰道局部用的，后面當(dāng)然說到局部雌激素的時(shí)候我就不再提這個(gè)藥物了，就不再提這個(gè)倍美力軟膏了，倍美力我們也要知道，作為一個(gè)經(jīng)典的雌激素，它除了片劑以外，它也有軟膏這樣的一個(gè)劑型，它的軟膏里邊，每一克軟膏里邊含的也是 0.625mg 的結(jié)合雌激素。另外它還有一個(gè)很特殊的劑型，就是針劑， 25

8、mg/ 支，但是很可惜的，在中國我們只短暫的進(jìn)口了很短的時(shí)間，后來就不再有了。 倍美力它是一種多種成分的一個(gè)結(jié)合物，它是從懷孕的馬尿里邊提取出來的，它的臨床活性，它是基于它的完整的組成，并非它某個(gè)組分的，啊，它的某個(gè)組份或者說其中的某一部分，所以不要去嘗試把它分開，我們要把它作為一個(gè)整體去看。倍美力是人類歷史上這個(gè)第一個(gè)的天然雌激素，也是最重要的雌激素，所以到目前為止關(guān)于倍美力的臨床資料也是最多的。我們知道，在我們激素補(bǔ)充治療這個(gè)領(lǐng)域里邊引起軒然大波的 WHR 研究，其中采用的雌激素就是倍美力。 現(xiàn)在非?？上?，這個(gè)進(jìn)口的倍美力國內(nèi)暫時(shí)是，單劑現(xiàn)在是沒有藥的。國產(chǎn)的我們現(xiàn)在有一個(gè)藥物，就是跟它是

9、完全是一樣的，也是從馬尿里邊提出來的，而且應(yīng)該是說藥物效果也還是不錯(cuò)的，現(xiàn)在我們國家的，就是某些地區(qū)已經(jīng)有這樣的藥物了。 另外一種常用的雌激素戊酸雌二醇，這種藥物它就是一個(gè)屬于什么，原料天然，但是它在天然原料的基礎(chǔ)上是經(jīng)過一些化學(xué)的過程的，所以它來源于大豆，它是一種戊酸雌二醇。 戊酸雌二醇是什么？到體內(nèi)代謝以后就變?yōu)榇贫?+ 戊酸，戊酸再進(jìn)一步分解就是二氧化碳和水了。那雌二醇是我們?nèi)梭w內(nèi)的天然雌激素，所以戊酸雌二醇可以說它是一個(gè)很天然的一個(gè)雌激素。 戊酸雌二醇它在工藝上做了一些改進(jìn)，包括說給它進(jìn)行了微?；涂梢允顾焖偃芙?。進(jìn)行酯化處理以后，使得這個(gè)雌二醇可以吸收更好，也能更平穩(wěn)的轉(zhuǎn)化。

10、好，我們看一看我們也提到了好幾種雌激素了，那這些雌激素的相對(duì)作用，就是說這個(gè)一片，就是經(jīng)常大家會(huì)問到一片倍美力跟一片這個(gè)補(bǔ)佳樂，就是這個(gè)戊酸雌二醇怎么來比較？我們來看一看，我們比較雌激素它實(shí)際上有很多個(gè)就是說評(píng)價(jià)的工具。比方說我能夠讓子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)的這個(gè)，讓子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)這樣的一個(gè)功能，或者是對(duì)血清的 FSH 作用，或者對(duì)肝臟的 SHBG ，就是性激素結(jié)合球蛋白的作用，還有通過對(duì)血管的作用影響，有不同的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。但是不管怎么說，我們就各個(gè)研究都會(huì)把它這些都做了一些研究，所以我們?cè)谶@兒我們也列出來了。 我們可以看到，這個(gè)乙炔雌二醇，就是我們前面說的炔雌醇，就是常用于口服避孕藥中的一個(gè)雌激素，可以看到

11、無論是哪一種作用、哪一種評(píng)價(jià)指標(biāo)，它都是非常的一個(gè)，就是什么，活性是非常非常高的。所以當(dāng)我們給絕經(jīng)后婦女補(bǔ)充 HRT 的時(shí)候，我們不要給她去吃口服避孕藥，就是不是一個(gè)好的選擇，因?yàn)槟抢镞叺拇萍に靥吡?。我們常用的這里邊就是這樣的一個(gè)數(shù)字，可能大家會(huì)很難來記，但是我可以給大家這樣的來說吧，因?yàn)楸睹懒λ且粋€(gè)最早出現(xiàn)的，啊，最早的用于市場(chǎng)的一個(gè)天然雌激素，也是應(yīng)用最廣泛的。 所以我們?cè)诩に匮a(bǔ)充治療的這樣的一個(gè)劑量上面，通常我們也是以倍美力的劑量來做參照的。一般把 0.625mg 的倍美力我們稱為標(biāo)準(zhǔn)劑量，那一片 0.625mg 的倍美力要多少，就是說相當(dāng)于補(bǔ)佳樂是多少？補(bǔ)佳樂，就是這個(gè)戊酸雌二醇是

12、多少，是相當(dāng)于 2mg 大概的一個(gè)換算關(guān)系。如果 0.3mg 的倍美力就相當(dāng)于是 1mg 的補(bǔ)佳樂，當(dāng)然這之間不是完全絕對(duì)的。 好，口服的說完了，接下來我們來說說經(jīng)皮雌激素。我們回想一下，口服雌激素它有一個(gè)很重要的作用，就是說一個(gè)特定是什么？它經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，但經(jīng)皮雌激素它就因?yàn)槭墙?jīng)皮吸收的，所以它避免了肝受過效應(yīng)。所以它有一些特點(diǎn)是什么？生物利用度高，對(duì)肝膽的功能影響下，對(duì)代謝影響也小，不影響凝血功能，還具有一些其他特點(diǎn)。因此對(duì)于有肝功能異常、年齡偏大，擔(dān)心有血栓形成的那些患者他是尤其適用。 我們具體看一看。經(jīng)皮吸收的雌激素它的生物利用度是非常高的，因?yàn)樗苯舆M(jìn)入體循環(huán)，基本不備破壞，但

13、是口服的雌激素它就不影響，它經(jīng)過胃腸道吸收以后，進(jìn)入肝臟它其實(shí)大部分是被分解破壞了，真正進(jìn)入到體循環(huán)的非常少，所以它的生物利用度大概在 1% 3% ，我們知道補(bǔ)佳樂的它的生物利用度大概就是在 3% 。也就是說你吃進(jìn)去一毫米的補(bǔ)佳樂，吸收的才是 30 微克的補(bǔ)佳樂。微粉化的雌激素的生物利用度是更低。 經(jīng)皮的吸收的雌激素它首先進(jìn)入體循環(huán)，進(jìn)入肝臟的比例比較小，所以它對(duì)肝膽的功能的影響也是比較小，而口服雌激素，它首先進(jìn)入的是肝臟，所以它如果肝膽功能本身已經(jīng)不好的情況下，它可能會(huì)加重肝臟的負(fù)擔(dān)，從而影響肝功能。 經(jīng)皮雌激素它對(duì)代謝的影響是比較小的，它會(huì)明顯的降低甘油三酯，這是跟前面，我們說了跟口服雌激

14、素這是一個(gè)特別不一樣的一個(gè)特點(diǎn)，它會(huì)讓甘油三酯降下來，它不影響血漿的總膽固醇低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，對(duì)糖代謝而言它可以提高胰島素的敏感性，不改變血漿生長(zhǎng)激素的濃度，總而言之是對(duì)糖代謝一個(gè)有利的影響。對(duì)血壓它也是不改變肝臟對(duì)這個(gè)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的作用，所以對(duì)脂代謝、糖代謝和血壓來說都是應(yīng)該比較好的一個(gè)影響，所以對(duì)于血脂異常，有糖尿病、高血壓，而且需要應(yīng)用雌激素的這些人來說經(jīng)皮雌激素更合適。 經(jīng)皮雌激素它還有一個(gè)很重要的特點(diǎn)，它不影響凝血功能，它可以降低靜脈血栓和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，與口服雌激素相比腎靜脈血栓或者肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)基本上是可以忽略不計(jì)的。 另外一點(diǎn)，我們知道人體類雌二醇和雌

15、酮是有一定的比例的，在不同的年齡段是不一樣的，育齡期是以雌二醇為主的，雌二醇比雌酮大概是 2 ： 1 ，但絕經(jīng)后就變成以雌酮為主了。而經(jīng)皮雌激素，啊，我這樣用了以后，進(jìn)入體內(nèi)以后它轉(zhuǎn)化為這個(gè)雌二醇和雌酮的比例是什么呀？是 1 ： 1 的。 但口服，即使口服的是雌二醇，它經(jīng)過肝臟首過效應(yīng)這樣轉(zhuǎn)化以后，它在體內(nèi)的雌二醇和雌酮的比例就變成了 1 ： 3 ，所以跟這個(gè) 2 ： 1 相比，可見這個(gè)經(jīng)皮雌激素使用以后它這樣的一個(gè)比例是更接近于什么？這個(gè)育齡期的這樣的一個(gè)狀態(tài)的，比口服的來說這個(gè)雌二醇和雌酮的這個(gè)比例是更接近天然的一個(gè)狀態(tài)、自然的一個(gè)狀態(tài)。 但不管怎么說，我們用到雌激素的時(shí)候我們還特別關(guān)注的

16、一件事就是乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而且我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，用經(jīng)皮的雌激素乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也是很低的，可以說跟不用藥是相仿的，它 OR 值才 1.08 ，是沒有太大變化的。那說了這么多經(jīng)皮雌激素咱們最常用的是什么？現(xiàn)在市面最常用的可以說就是松奇。 松奇它的有效成分是伴隨和雌二醇，進(jìn)入人體以后它就會(huì)分解為雌二醇和水，這個(gè)雌二醇就是人體內(nèi)自然分泌的這個(gè)雌激素，它這個(gè)所以這樣是一個(gè)純天然的。松奇它是第一種每 7 天可以，就是 7 天使用一次的這個(gè)雌二醇皮貼，因?yàn)槊恐苁褂靡淮?，所以它使用方便，減少了漏用的危險(xiǎn)，因此病人的依從性也就增加了。松奇它還有一個(gè)特點(diǎn)，它采用了第三代的基質(zhì)皮貼，叫 SIS 基質(zhì)。咱們就不用管它了，

17、但咱們應(yīng)該知道，因?yàn)椴捎昧诉@樣的一個(gè)基質(zhì)，這個(gè)活性物質(zhì)的擴(kuò)散更加規(guī)則，而且皮膚的耐受性也改善了，過敏就當(dāng)然會(huì)減少。 我們這張圖是松奇貼的一個(gè)示意圖，它底下有一個(gè)防粘連層，當(dāng)然我們把這個(gè)防粘連層，把它給病人用的時(shí)候把它去除，然后把它蓋到病人身上。它這樣的，它這個(gè)基質(zhì)是一個(gè)熱敏性的一個(gè)基質(zhì)，所以我們要用的時(shí)候，我們都拿手什么，要給病人，教給病人要局部壓迫什么，藥品說明書上是寫的半分鐘，但是我們一般建議病人要壓一分鐘，這樣會(huì)對(duì)，就是保證它不掉，不再掉下來。而且這樣的一個(gè)基質(zhì)對(duì)皮膚的刺激是比較小的，過敏也比較少。 它采用的是一個(gè)很特殊的一個(gè)給藥系統(tǒng)，它貼用三個(gè)小時(shí)以后，血漿藥物濃度就可以達(dá)到治療水平，

18、貼用 24 個(gè)小時(shí)可以達(dá)到血漿藥物濃度的峰值，而且波動(dòng)是比較小的。所以這樣的一個(gè)藥物可以達(dá)到一個(gè)比較穩(wěn)定的血藥濃度，所以它是有一定的優(yōu)勢(shì)的。好，講到這兒，我們把口服雌激素、經(jīng)皮雌激素都講完了，接下來我們來看看，我們還有一種雌激素，我們叫什么？局部的雌激素，陰道用的雌激素。 因?yàn)槿斫o藥的雌激素，就是我們不管口服和經(jīng)皮，其實(shí)并不是所有人都適合應(yīng)用的，有的時(shí)候我們傾向于使用局部雌激素，而且有的時(shí)候可能只有局部雌激素才是合適的。 對(duì)于那些有全身應(yīng)用雌激素禁忌證的那些婦女或者是絕經(jīng)晚期的婦女，可能局部雌激素會(huì)更為恰當(dāng)。 應(yīng)用經(jīng)陰道的這樣的一個(gè)雌激素用藥它用量比較小，局部生效很快，主要用于以泌尿生殖道萎

19、縮癥狀為主訴的那些婦女，她全身吸收率很低，對(duì)全身其他器官?zèng)]有明顯作用，而且按照國際絕經(jīng)協(xié)會(huì) 2007 年的這個(gè)指南上推薦，它也說明小劑量的陰道雌激素可有效緩解泌尿生殖道萎縮癥狀，無需添加孕激素。 陰道用的雌激素實(shí)際上也是有挺多種的，剛剛前面我們已經(jīng)介紹了，有倍美力的軟膏，那我們下面再介紹一個(gè)雌三醇的軟膏。雌三醇我們現(xiàn)在知道了是雌二醇和雌酮的代謝產(chǎn)物，它本身活性是比較低的，但它除了活性比較低以外，它還有一個(gè)很重要的特性，它對(duì)泌尿生殖道組織它是有特殊的親和性的。雌二醇和雌酮它對(duì)子宮內(nèi)膜和陰道雌激素的這個(gè)受體是具有一樣的親和力，但雌三醇它則不同，它對(duì)泌尿生殖道的這個(gè)組織是具有特殊作用，它可以選擇性的

20、和陰道雌激素受體結(jié)合，但是對(duì)子宮內(nèi)膜受體會(huì)幾乎不結(jié)合，所以這樣它就不引起子宮內(nèi)膜增 那么沒有子宮內(nèi)膜的增殖它就不用添加孕激素，就不會(huì)有撤退性出血。 那雌三醇這樣的一個(gè)陰道軟膏它經(jīng)過陰道黏膜，經(jīng)過，在陰道局部應(yīng)用以后經(jīng)過淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)可以這樣子吸收進(jìn)去，它沒有肝臟的首過效應(yīng)，所以它也可以有，起到很好的一個(gè)作用，啊，它可以很好的緩解陰道局部的癥狀，包括泌尿系，就是生殖道的癥狀，陰道的萎縮、肝痛這些，還可以很好的緩解一些泌尿系的癥狀，尤其對(duì)反復(fù)的那種泌尿系感染癥狀是非常好，這種癥狀的緩解是非常好的。 接下來我們?cè)倏纯匆环N很特殊的雌激素，叫普羅雌烯，它的商品名叫什么？叫更寶芬。因?yàn)檫@個(gè)我沒有辦法不

21、說它的商品名，因?yàn)樗€有一種里邊加了抗生素，也不叫抗生素，就是加了其他成份的，一個(gè)叫可寶凈的一個(gè)藥物，但是它本身，就普羅雌烯它也是有單劑的，單劑的這樣的用藥，普羅雌烯它是雌二醇的二醚類的氧化物，它有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，它有兩個(gè)功能，兩個(gè)種功能被 2 個(gè)醇基就給封閉了，因?yàn)樗倪@樣的一個(gè)結(jié)構(gòu)使得它不能通過陰道上皮。 我們看看這個(gè)陰道上皮的一個(gè)模式圖。其他的這些雌激素它都是可以通過這個(gè)基底膜的入血的，但普羅雌烯它是不能通過這個(gè)基底膜的，所以決定了它是一個(gè)嚴(yán)格局部作用的雌激素。 它們作為一個(gè)，就是說怎么來解釋這件事？所以這是他們，從他們廠家得到的一個(gè)資料、一個(gè)圖，它的結(jié)實(shí)就是說，因?yàn)檫@個(gè)電凝負(fù)荷的關(guān)系，

22、其他的雌激素它是有極性的，所以它是能夠透過基底膜。而普羅雌烯它的電荷分布決定了它沒有極性，所以它透不過這個(gè)基底膜。 所以決定了普羅雌烯是唯一一個(gè)嚴(yán)格局部作用的雌激素，當(dāng)然在某些情況下，尤其是那些病人具有全身應(yīng)用雌激素的那種禁忌證的情況下，我們希望得到這個(gè)嚴(yán)格局部的作用的時(shí)候，普羅雌烯就是一個(gè)特別好的選擇。 好，講了雌激素作用，接下來我們就要開始講孕激素了。雌激素、孕激素可以說是女性體內(nèi)的兩個(gè)非常重要的激素。有的時(shí)候我就想，這個(gè)雌激素和孕激素就是屬于，在女性體內(nèi)因?yàn)榭梢园阉曌魇且粋€(gè)陰陽平衡，有了雌激素還不夠，還必須要有孕激素。在激素補(bǔ)充治療的時(shí)候，我們使用孕激素的理由是什么？其實(shí)很簡(jiǎn)單，就是為

23、了對(duì)抗雌激素，保護(hù)子宮內(nèi)膜，所以當(dāng)你如果要用周期性，就是要達(dá)到保護(hù)內(nèi)膜的一個(gè)作用，如果是周期性添加這個(gè)孕激素，一定要記得一定要添加足夠長(zhǎng)時(shí)間，每個(gè)月要加到 10 14 天。那還可以選擇持續(xù)給藥的一個(gè)方式。 那什么樣的孕激素是理想的孕激素？那我們說了孕激素，我們最主要的目的是為了保護(hù)內(nèi)膜，所以理想孕激素一定要有什么？保護(hù)內(nèi)膜的作用，而且它應(yīng)該不影響雌激素的作用。還沒有其他的不良作用，最好它還有其他的益處。 好，我們常用的孕激素我們可以把它分為天然的和合成的。天然的孕激素我們就叫黃體酮，然后合成的有很多很多種，我們看看有哪些。這些有 19- 去基睪酮類的，有 17 - 羥孕酮類的，還有 19- 去

24、甲基（對(duì)不起，我剛才口誤了）。有 19- 去甲基孕酮類的，有 17 - 羥孕酮類的，還有來源于 19- 去甲基睪酮類的。用于 HRT 的，最常見的是這個(gè)后兩種， 19- 去甲基孕酮這一類，主要用于哪兒，用于口服避孕藥的。所以我們來看一看不同類的孕激素它有什么那個(gè)特點(diǎn)？ 好，天然孕酮還有增加免疫作用，當(dāng)然所有的孕激素都能讓內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，但天然孕酮，什么？能夠抗雌激素、抗促性腺激素，沒有雌激素讓它作用，也沒有雄激素作用，但是還有一個(gè)微弱的抗雄的作用。但是它有糖皮質(zhì)激素樣的作用，有抗鹽皮質(zhì)激素的作用 。那 17 羥孕酮這一類的藥物，它特點(diǎn)是什么？它沒有雄激素作用，甚至還有一些具有抗雄激素的作用，尤其抗雄

25、的作用的最強(qiáng)的環(huán)丙孕酮，大家非常熟悉的。 另外一大類的合成孕激素就是 19- 去甲睪酮類的，這一類的孕酮它因?yàn)閬碓从诓G酮這個(gè)共同的母核，我們知道，就是說有一句老百姓常說的話 “ 龍生龍鳳生鳳 ” ，是吧？所以它一定能找到它跟它的這個(gè)來源的這個(gè)物質(zhì)一個(gè)共同的特性，所以它多少都會(huì)有一些雄激素樣的活性，比方說炔諾酮、去氧炔諾酮、左炔諾孕酮這些，尤其是左炔諾孕酮，我們知道它的雄激素活性還是比較高的。 不同孕激素我們進(jìn)行一下比較，就是說這樣的天然的孕酮它當(dāng)然很好，它沒有雄激素樣的作用，但是它的很大的一個(gè)特點(diǎn)首過效應(yīng)很大。因?yàn)椴皇枪に嚨脑?，它這個(gè)藥物的特點(diǎn)，這個(gè)分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)它很難做成口服的，所以它做成

26、了口服以后，就注定了它的生物利用度就特別的低，那它的需要用的劑量就很大，那這樣病人就會(huì)很難受，比方說我們熟悉的微?；型?，它需要一天用到 100 200 毫克。 而 17 羥孕酮的衍生物它的優(yōu)點(diǎn)是雄激素作用弱，但是它與孕激素受體的親和力低，它的活性是比較低的，所以需要的劑量比較大。 19 去甲睪酮的衍生物它的特點(diǎn)是什么？受體親和力很強(qiáng)，劑量很小，左炔諾孕酮非常高效。但是它也具有很不好的影響，很不好的一個(gè)特點(diǎn)，它能夠和雄激素受體結(jié)合，發(fā)揮雄激素的作用，那這樣會(huì)影響脂代謝。正是因?yàn)檫@樣的一個(gè)特點(diǎn)，所以我們就開始不停的研發(fā)了，就開始要尋找新型孕激素。 這樣就產(chǎn)生了兩種新型孕激素，哪兩種？第一個(gè)就是地

27、屈孕酮，一個(gè)是屈螺酮，地屈孕酮是逆轉(zhuǎn)孕酮，屈螺酮是 17 螺甾內(nèi)酯。好，我們不看這個(gè)，我們下面來看看逆轉(zhuǎn)孕酮。 它是從山藥或者大豆中提取的薯蕷皂甙元，然后經(jīng)過一種特殊的紫外光照射，經(jīng)過逆轉(zhuǎn)以后，這個(gè)技術(shù)到現(xiàn)在還是這家公司的專利，然后經(jīng)過很長(zhǎng)的時(shí)間才能轉(zhuǎn)化為地屈孕酮。地屈孕酮它口服就可以生效了，吸收很好，甾體的負(fù)荷也小，代謝產(chǎn)物也保持孕激素效應(yīng)。 我們看看黃體酮和達(dá)芙通的這個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)有什么不同。左邊這張圖是天然的黃體酮，右邊這張圖是地屈孕酮。我們可以看到，這兩個(gè)分子結(jié)構(gòu)是非常非常的相似，是吧？達(dá)芙通的這個(gè)分子，我們這個(gè)整個(gè)的這個(gè)母核大家都非常熟悉了，這是什么環(huán)五烷多氫酚的結(jié)構(gòu)，在這個(gè)母核上，它的

28、就是說每一個(gè)炭原子是有一些特定的標(biāo)號(hào)的。所以我們看一看，從這個(gè)地屈孕酮它的特點(diǎn)是在這個(gè)六位炭和七位炭上多了一個(gè)雙鍵，而且它的這個(gè) 9 號(hào)和 10 號(hào)上的這個(gè)氫鍵和甲基和天然孕酮這個(gè)位置正好是反的，這樣就導(dǎo)致了達(dá)芙通的結(jié)構(gòu)上有個(gè)彎曲的構(gòu)象。 這樣的一個(gè)構(gòu)象就決定了這個(gè)達(dá)芙通它就是一個(gè)高選擇性的孕激素，口服就可以生效，吸收也很好，它沒有，它高選擇性跟孕激素受體結(jié)合，所以它沒有雄激素、雌激素或者腎上腺皮質(zhì)激素的那些的作用，所以它可以認(rèn)為它是一個(gè)非常中性的孕激素，它只和孕激素受體結(jié)合，是單純的孕激素效應(yīng)。所以它具有很好的調(diào)經(jīng)效果，不影響排卵，也不會(huì)導(dǎo)致嗜睡這些不良作用。 它所有的代謝產(chǎn)物都會(huì)保持穩(wěn)定的

29、孕激素效應(yīng)，它的代謝產(chǎn)物沒有芳香化、沒有雌激素作用，沒有 17 羥化，所以也沒有雄激素的作用。代謝過程也很完全，地屈孕酮及其代謝產(chǎn)物都是經(jīng)過尿液排出的。 所以它不良反應(yīng)這也是比較少的，它不改變體重，不影響糖耐量，不影響血壓、血脂。而且也不會(huì)顯著影響凝血功能和肝功能，所以它是一個(gè)非常有優(yōu)勢(shì)的一個(gè)孕激素，它是一個(gè)中性的孕激素。 好，接下來我們?cè)倏纯磩偛盼覀兲岬降牧硗庖环N新型的孕激素，炔諾酮。為什么要考慮到炔諾酮？是因?yàn)槲覀兿葟慕^經(jīng)本身講起，這個(gè)絕經(jīng)，絕經(jīng)它會(huì)激活這個(gè)什么， RAAS 系統(tǒng)，這樣的一個(gè) RAAS 系統(tǒng)，什么叫 RAAS 系統(tǒng)？腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，不管是天然的還是口服給藥的雌激素

30、，它都會(huì)什么？通過肝臟促進(jìn)血管緊張素源的生成，然后結(jié)果激活這個(gè) RAAS 系統(tǒng)。所以激活這個(gè) RAAS 系統(tǒng)以后，最后它的就是說效應(yīng)是醛固酮增加。那醛固酮增加以后，就會(huì)引起一個(gè)水鈉潴留的效應(yīng)，所以單一給雌激素它對(duì)這樣的一個(gè)效果是什么？促進(jìn)水鈉潴留。好，天然的雌激素，這個(gè)水鈉潴留以后就會(huì)什么？有一系列的一個(gè)癥狀了，水腫、腹脹、體重增加，但是同時(shí)它更重要的一個(gè)影響就是增加血容量，升高血壓。 那屈螺酮它是一個(gè)獨(dú)特的抗鹽皮質(zhì)激素，它是一個(gè)來源于一個(gè)，就是它跟其他的孕激素的結(jié)構(gòu)可以說是非常不一樣的。 剛才我們說了這個(gè)雌激素補(bǔ)充以后會(huì)使得這個(gè)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)被激活，醛固酮分泌增加，引起水鈉潴留。那

31、天然孕酮它是會(huì)減少的，是會(huì)阻斷的，啊，阻斷這個(gè)水鈉潴留，但是合成的這些孕激素作用就不一樣了，它會(huì)進(jìn)一步加重這個(gè)水鈉潴留。好，但是我們，這樣我們新合成的這種特殊的孕激素屈螺酮它又是不一樣的。它還以，它跟天然孕酮是一樣的，它可以阻斷這個(gè)，拮抗這個(gè) RAAS 系統(tǒng)，減少水鈉潴留，所以因此就會(huì)什么？不升高血壓，減輕了這些，就不會(huì)有這些水鈉潴留的一些相關(guān)的癥狀。 所以屈螺酮它因?yàn)檫@個(gè)，它跟天然孕酮一樣，具有這個(gè)抗醛固酮的活性，其他的孕激素是不具有這樣的作用的。 好！最后我們來看一看一個(gè)非常特殊的藥物，我們叫替勃龍，它是雌激素、孕激素、雄激素嗎？它是這樣的一個(gè)混合物嗎？混在一起的嗎？不是。它是什么？它是一

32、個(gè)單一的化合物，它的代謝產(chǎn)物同時(shí)具有雌激素、孕激素和雄激素的活性，它不是三種激素的復(fù)合制劑。我希望大家聽完我今天的講課以后，至少要牢記這一點(diǎn)，替勃龍是一個(gè)單一的化合物，去甲基乙炔諾酮。 下面我們來看一看替勃龍的結(jié)構(gòu)，替勃龍的結(jié)構(gòu)它在這個(gè) 7 位上有一個(gè)甲基，在 5 位和 10 位上有一個(gè)雙鍵，在 3 位上有一個(gè)酮基，它在人體內(nèi)代謝以后就在，有三種代謝產(chǎn)物，一種代謝產(chǎn)物是 3 和，就是在 3 位的這個(gè)酮基被羥基代替，有可以 位的，也可以 位的，就是一個(gè)在這個(gè)環(huán)上邊，一個(gè)在環(huán)下邊。 所以在 3 位的這個(gè)酮基被羥基代替以后就會(huì)什么？它就可以和雌激素受體結(jié)合了，所以它就可以發(fā)揮雌激素的活性。它另外一種

33、代謝產(chǎn)物，我們叫 4 的異構(gòu)體，它是什么？ 5 位和 10 位的這個(gè)烯鍵轉(zhuǎn)了，異位到了 4 位和 5 位之間了，所以這樣的，這樣的一個(gè)轉(zhuǎn)變，就是 4 位和 5 位之間有了這樣一個(gè)習(xí)見烯鍵，這樣就使得它這樣的一個(gè)代謝產(chǎn)物它就只能和孕激素受體結(jié)合了，發(fā)揮孕激素的活性。 好，我們看一看它在這幾種代謝產(chǎn)物的組織分布是什么樣的？我們看到 3 和 3 這個(gè)羥基替勃龍什么？它是可以和雌激素受體結(jié)合的，它分布在腦、陰道和骨骼，而這些地方正是我們希望雌激素起作用的這樣的一個(gè)地方，對(duì)吧？ 但是這些地方它只和雌激素受體結(jié)合，不和這些部位的孕激素和雄激素結(jié)合，但是在子宮內(nèi)膜上，好，我們看，子宮內(nèi)膜上只有 4 異構(gòu)體的

34、這個(gè)代謝產(chǎn)物可以作用，它可以和子宮內(nèi)膜上面的孕激素和雄激素受體結(jié)合，但不能和它上面的子宮內(nèi)膜的雌激素受體結(jié)合，所以它就不會(huì)刺激子宮內(nèi)膜。 另外它的代謝產(chǎn)物在乳腺里邊，因?yàn)樗梢栽诨腔D(zhuǎn)移酶的作用下結(jié)合一個(gè)硫酸根，就生成了硫酸鹽的這樣一個(gè)形式。這樣一個(gè)硫酸鹽形式的這樣的一個(gè)代謝產(chǎn)物它沒有生物活性。所以它就這樣是什么？就不能在乳房上有活性作用，就減少了乳腺疼痛這樣的一個(gè)產(chǎn)生，也不會(huì)增加乳腺的密度，所以它是一個(gè)選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑。 替勃龍是具有非常特殊的一面，就是剛才強(qiáng)調(diào)了它有選擇性作用，而且它這個(gè)選擇性作用它還兼有雌激素、孕激素和雄激素的活性。它耐受性良好，它一般來說不會(huì)刺激子宮內(nèi)膜增生，所

35、以陰道出血的發(fā)生率低。而不刺激絕經(jīng)后女性的這個(gè)乳腺增生的減少乳腺脹痛，對(duì)于一個(gè)健康的絕經(jīng)后婦女來說，她使用以后乳腺癌發(fā)病率是減少的，尤其更低于這個(gè)傳統(tǒng)的 HRT ，就是雌 + 孕的這樣的一個(gè)治療方式。它對(duì)絕經(jīng)女性的學(xué)心血管多數(shù)參數(shù)還是都是有益的。 它療效還是比較全面，可以全面有效的改善各種絕經(jīng)的癥狀，更為突出的是它對(duì)情緒是比較好的改善，而且提高性欲方面也是比較獨(dú)特的。但是治療起來它又比較簡(jiǎn)單，因?yàn)樗鸵粋€(gè)藥，然后對(duì)中國婦女來說，我們絕大多數(shù)人吃半片就可以了，一天半片。 好，我們這樣就把所有的常用的這些藥物就簡(jiǎn)單的介紹了一下，因?yàn)樗幬飳?shí)在是太多了，我們都只能是淺嘗輒止，就不能給它展開來說。那在激

36、素補(bǔ)充治療里邊大家我們都知道，這個(gè)孕激素，這個(gè)乳腺癌實(shí)際上是我們一個(gè)特別關(guān)注的一個(gè)要點(diǎn)，大家一直在進(jìn)行了很多的一個(gè)，一直在進(jìn)行這樣的一個(gè)研究。而且我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，我們就各種的藥物我們就它做了，不管你做臨床研究還是實(shí)驗(yàn)室的研究數(shù)據(jù)是很多很多，所以我們現(xiàn)在來看一看不同孕激素對(duì)乳腺癌細(xì)胞系的不同的影響。 我們可以看到，這個(gè)柱子越高，就說明什么？促進(jìn)了更多的凋亡，細(xì)胞更多的凋亡。就不促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增長(zhǎng)，所以我們看到以雌二醇 + 黃體酮作為一，那雌二醇 + 地屈孕酮 + 替勃龍是什么？更加地促進(jìn)了是乳腺癌細(xì)胞往凋亡的方向走。而雌二醇 + 其他的合成孕激素，則促進(jìn)了細(xì)胞更多的增殖，這是一個(gè)實(shí)驗(yàn)室的研究。那實(shí)

37、際，那臨床情況是什么？ 結(jié)果我們看到，這結(jié)果是非常的一致的。那么天然孕酮和地屈孕酮，從觀察性研究，尤其是法國的 13N 研究，提示它應(yīng)該是不增加乳腺癌的發(fā)生。替勃龍是對(duì)已經(jīng)患有乳腺癌的人它認(rèn)為確實(shí)是增加乳腺癌的復(fù)發(fā)，但是對(duì)沒有乳腺癌的這些人，健康的絕經(jīng)后婦女來說，它是減少了新發(fā)乳腺癌。減少劑量當(dāng)然可以減少乳腺的刺激。 剛才我們說了炔諾酮對(duì)血壓方面有很好的影響，但是它對(duì)乳腺癌方面是什么樣的一個(gè)作用？結(jié)果發(fā)現(xiàn)炔諾酮它在動(dòng)物試驗(yàn)中具有乳腺刺激和內(nèi)膜保護(hù)劑量最大分離度的孕激素，也就是說它只要很小的劑量就可以保護(hù)了子宮內(nèi)膜，而且要刺激乳腺要很大的劑量，所以在我們只需要保護(hù)子宮內(nèi)膜的時(shí)候?qū)θ橄偈遣痪哂写碳?/p>

38、作用的，而且它是還具有其他額外益處的一個(gè)孕激素。 好，接下來我們講講 HT 方案的選擇。那么 HT 的方案有這么這么多，好亂啊，其實(shí)不亂，我們一項(xiàng)一項(xiàng)的看。這張圖上我們黃色代表孕激素，紅色代表雌激素。我們有單用孕激素的方案，單用雌激素的方案，還有雌孕激素周期續(xù)貫，還有雌孕激素連續(xù)聯(lián)合的方案，下面我們就來看看各自的適應(yīng)證。 一般時(shí)候要單用孕激素，單用孕激素，其實(shí)很簡(jiǎn)單，就是用于調(diào)整圍絕經(jīng)期早期卵巢衰退過程中出現(xiàn)的月經(jīng)問題。就是月經(jīng)亂的時(shí)候我們需要單用孕激素，什么時(shí)候單用雌激素？ 也很簡(jiǎn)單，就是那些沒有子宮的人，她不需要保護(hù)內(nèi)膜了，那我就單用雌激素就可以了，單用雌激素的劑量，一般來說補(bǔ)佳樂 1 2 片，那個(gè)結(jié)合雌激素也是 0.3 0.625mg/