類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎黃艾平講課稿

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎黃艾平 RARA流行病學(xué)流行病學(xué)RA好發(fā)于30 45歲，多見于中年女性，男：女 1:3?；疾÷?我國0.32%0.36%，歐美為1% 60%70%的RA患者在活動期血清中出現(xiàn)類風(fēng)濕因類風(fēng)濕因子子（rheumatoid factor, RF）一、概一、概 述述關(guān)節(jié)的構(gòu)造關(guān)節(jié)的構(gòu)造 尚不完全清楚（一）（一）環(huán)境環(huán)境因素因素：未證實有導(dǎo)致本病的直接感染因素。但目前認為一些感染因素（可能有細菌、支原體、病毒等）可能通過某些途徑影響RA的發(fā)病和病情進展。改變滑膜細胞或淋巴細胞基因表達活化T細胞和巨噬細胞釋放細胞因子活化B細胞產(chǎn)生RA抗體，滑膜中的B細胞可能分泌致炎因子如TNF-a感染因子的某

2、些成分和人體自身抗原通過分子模擬(molecular mimicry)而導(dǎo)致自身免疫性反應(yīng)二、病二、病 因因（二）遺傳易感性 流行病學(xué)調(diào)查顯示有一定的遺傳傾向，RA的發(fā)病與遺傳因素密切相關(guān)。家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)RA先證者一級親屬發(fā)生RA的概率為11。對孿生子的調(diào)查：單卵雙生子同時患RA的概率為12 30。而雙卵孿生子同患RA的概率只有4 。易感基因：HLA-DR、HLA-DQ以及HLA以外的某些基因被證明與RA的發(fā)病、發(fā)展有關(guān)，即RA是一個多基因的疾病二、病二、病 因因（三）免疫紊亂 免疫紊亂被認為是RA主要的發(fā)病機制，是以活化CD4+T淋巴胞和MHC-型陽性的抗原遞呈細胞（APC）浸潤滑膜關(guān)節(jié)為特點

3、的。滑膜關(guān)節(jié)組織的某些特殊成分或體內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)也可能作為自身抗原被APC呈遞活化CD4+T細胞，啟動特異性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致相應(yīng)的關(guān)節(jié)炎癥狀。在病程中T細胞庫的不同T細胞克隆因受到體內(nèi)外不同抗原的刺激而活化增值，滑膜的巨噬細胞也因抗原而活化，使細胞因子如TNF-、IL-1、IL-6、IL-8等增多，促使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)。 TNF-進一步破壞關(guān)節(jié)軟骨和骨，結(jié)果造成關(guān)節(jié)畸形。IL-1是引起RA全身性癥狀如低熱、乏力、急性期蛋白合成增多的主要細胞因子，是造成C反應(yīng)蛋白和血沉升高的主要因素。 二、病二、病 因因 另外，B細胞激活分化為漿細胞，分泌大量免疫球蛋白。免疫球蛋白和RF形成的免疫復(fù)合物，

4、經(jīng)補體激活后可以誘發(fā)炎癥。RA患者中過量的Fas分子或Fas分子和Fas配體比值的失調(diào)都會影響滑膜組織細胞的正常凋亡，使RA滑膜炎免疫反應(yīng)得以持續(xù)。 可見，可見，RARA是遺傳易感因素、環(huán)境因素及免疫系統(tǒng)失調(diào)等各是遺傳易感因素、環(huán)境因素及免疫系統(tǒng)失調(diào)等各種因素綜合作用的結(jié)果。種因素綜合作用的結(jié)果。MHC 主要組織相容性復(fù)合體(MHCmajor histocompatibility complex) MHC是由一群緊密連鎖的基因群組成，定位于動物或人某對染色體的特定區(qū)域，呈高度多態(tài)性。 二、病二、病 因因機體免疫功能異常n 抗原（Ag）進入人體 Th 胸腺細胞（輔助性T細胞（helper T c

5、ell)，簡稱Rh） 活化 分泌細胞因子等 B細胞活化 漿母細胞 漿細胞 分泌RF和其他抗體，形成免疫復(fù)合物 關(guān)節(jié)炎等免疫性炎性病變免疫性炎性病變抗原（Ag） 滑膜的巨噬細胞活化，Th細胞浸潤 IL-2、IFN-、TNF-、IL-1、IL-6、IL-8增多 滑膜炎滑膜細胞出現(xiàn)不正常凋亡過程三、三、發(fā)病機制發(fā)病機制四、四、病病 理理l RA的基本病理改變滑膜炎（synovitis）急性期滑膜炎：滲出性和細胞浸潤慢性期滑膜炎：滑膜細胞增生，間質(zhì)層大量炎癥細胞浸潤，微血管新生，血管翳(pannus)形成 軟骨和骨破壞l 關(guān)節(jié)外病變的病理改變血管炎（vasculitis）內(nèi)膜增生導(dǎo)致管腔狹窄或堵塞 類

6、風(fēng)濕結(jié)節(jié) 是血管炎的一種表現(xiàn)，常見于關(guān)節(jié)伸側(cè)受壓部位的皮下組織四、四、病病 理理關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、增生形成血管翳，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、骨和肌腱等，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)破壞，最終關(guān)節(jié)畸形和功能喪失畸形和功能喪失n黃箭示已切除被滑膜吃掉的關(guān)節(jié)軟骨；藍箭示保留的關(guān)節(jié)軟骨。80%患者3550歲發(fā)病，男:女=1:3起病緩慢、隱匿，少數(shù)急劇，呈慢性病程、反復(fù)發(fā)作一般癥狀有低熱、乏力、全身不適、體重下降等關(guān)節(jié)炎特點：主要累及小關(guān)節(jié)，尤其是手的對稱性多關(guān)節(jié)炎五、五、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 五、五、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：關(guān)節(jié)表現(xiàn) 持續(xù)時間較長，見于95%以上的患者，是病情活動指標之一 對稱性、持續(xù)性、最常累及腕關(guān)節(jié)、掌

7、指關(guān)節(jié)、近端（早期）近端（早期）指間關(guān)節(jié) 因關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液、關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥或滑膜肥厚引起 晚期，如關(guān)節(jié)強直、尺側(cè)偏斜、屈曲畸形等RA足足梭形腫脹梭形腫脹天鵝頸樣畸形尺側(cè)偏斜尺側(cè)偏斜峰谷畸形n頸椎受累 頸痛、活動受限，脊髓受壓n肩、髖關(guān)節(jié)受累 局部疼痛和活動受限，很難發(fā)現(xiàn)腫脹n顳頜關(guān)節(jié)受累 講話或咀嚼時疼痛加重，甚至張口受限五、五、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：特殊關(guān)節(jié)表現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)骶髂關(guān)節(jié)髖關(guān)節(jié)髖關(guān)節(jié)顳下頜關(guān)節(jié)顳下頜關(guān)節(jié)頸關(guān)節(jié)頸關(guān)節(jié)胸鎖關(guān)節(jié)胸鎖關(guān)節(jié)肩關(guān)節(jié)肩關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)掌指關(guān)節(jié)掌指關(guān)節(jié)近端指近端指間關(guān)節(jié)間關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)踝關(guān)節(jié)踝關(guān)節(jié)跟距關(guān)節(jié)跟距關(guān)節(jié)掌趾關(guān)節(jié)掌趾關(guān)節(jié)早期常累及的

8、關(guān)節(jié)早期常累及的關(guān)節(jié)晚期受影響的關(guān)節(jié)晚期受影響的關(guān)節(jié)通常侵犯的關(guān)節(jié)通常侵犯的關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)功能狀態(tài)分級（美國風(fēng)濕病學(xué)會）級：能照常進行日常生活和各項工作級：可進行一般的日常活動和某種職業(yè)工作， 但參與其他項目活動受限級：可進行一般的日?；顒?，但參與某種職業(yè) 工作或其他項目活動受限級：日常生活的自理和參與工作的能力均受限 多位于關(guān)節(jié)隆突及受壓部位的皮下，提示RA病情活動 可出現(xiàn)在任何系統(tǒng)。指（趾）、眼、 內(nèi)臟血管 肺間質(zhì)病變 30% 肺結(jié)節(jié)樣改變 胸膜炎五、五、臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類 風(fēng) 濕 皮 下 結(jié) 節(jié) 心包炎是最常見的心臟受累表現(xiàn) 上腹痛、惡心、黑便等，應(yīng)注意抗風(fēng)濕藥物的損傷 本病的血管

9、炎很少累及腎。偶有臨床報道。抗風(fēng)濕藥物可能引起腎損害 脊髓受壓：由頸椎骨突關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕病變引起 腕管綜合征：正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)處受壓引起 多發(fā)性神經(jīng)炎：小血管炎的缺血性病變引起 貧血、白細胞減少、血小板增多或減少nFetly綜合征（Fetly syndrome） RA伴有脾大、中性粒細胞減少等n干燥綜合征（Sjgrens syndrome, SS） 約30%40%RA患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為干燥性角結(jié)膜炎和口干燥征六、六、實驗室和其他檢查實驗室和其他檢查 輕至中度貧血?；顒悠诳捎醒“逶龈?觀察疾病活動性和嚴重性的指標 觀察疾病活動性和嚴重性的指標 活動期血沉增快、C反應(yīng)蛋白升高，緩解后下降 有

10、IgM、1gG和IgA型 臨床 IgMIgM 型RF多見，見于約70的患者，其滴度與RA的活動性和嚴重性呈比例 RF也見于其他疾病，如其他結(jié)締組織病、肺結(jié)核和惡性腫瘤等 5的正常人出現(xiàn)低滴度的RF 抗角蛋白抗體(anti-keratin antibodies, AKA)抗核周因子(anti-perinuclear factors,APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(anti-filaggrin antibody,AFA)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody,anti-CCP) 上述各抗體對RA的敏感性較RF低，特異性90，較RF

11、高，有助于RA的早期診斷抗角蛋白抗體譜 名稱 陽性率（%） 特異性（%） RF 6070 86 AKA 4473 90 APF 4866 92 AFA 4769 93 anti-CCP 4782 96RA相關(guān)的自身抗體抗角蛋白抗體(AKA)抗核周因子(APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(AFA)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-CCP)其他免疫學(xué)檢查免疫復(fù)合物 (immunocomplex, IC) 70患者血清中出現(xiàn)各種類型的免疫復(fù)合物，尤其是活動期和RF陽性的RA患者補體(complement, C) 急性期和活動期，患者血清補體升高；伴有血管炎者可出現(xiàn)低補體血癥 l 關(guān)節(jié)滑液(synovial

12、 fluid) 正常膝關(guān)節(jié)腔滑液不超過3.5ml； 關(guān)節(jié)有炎癥時滑液增多 正?；褐蠾BC 200106/L，粘度高； 關(guān)節(jié)炎滑液WBC (200075000)106/L， 中性粒細胞占優(yōu)勢，粘度差l 類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的活檢 呈血管炎改變其他輔助檢查 關(guān)節(jié)X線檢查 關(guān)節(jié)病變的分期 I 期 關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松； II期 關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； 期 關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變； 期 關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強直CT：可以顯示在X線片上尚看不出的骨破壞MRI：可以顯示關(guān)節(jié)軟組織早期病變ECT：可顯示全身骨骼及關(guān)節(jié)情況 ECT是由電子計算機斷層(CT)與核醫(yī)學(xué)示蹤原理相結(jié)合的高科技技術(shù)，

13、單光子發(fā)射型計算機斷層儀 。影像學(xué)檢查關(guān)節(jié)影像X線ECTn 美國風(fēng)濕病學(xué)會于1987年修訂的RA分類標準n 一些早期或不典型的患者，需結(jié)合RA臨床特點， 結(jié)合抗角蛋白抗體譜等輔助檢查進行綜合分析七、七、診斷標準診斷標準RA分類標準 （美國風(fēng)濕病學(xué)會1987年） 晨僵持續(xù)1小時(每天)，病程至少6周； 有3個或3個以上的關(guān)節(jié)腫，至少6周； 腕、掌指、近端指關(guān)節(jié)腫，至少6周； 對稱性關(guān)節(jié)腫，至少6周； 有皮下結(jié)節(jié)； 手X線片改變(至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄)； 血清RF含量升高 滿足4條或4條以上并排除其他關(guān)節(jié)炎即可診斷為RA八、八、鑒別診斷鑒別診斷強直性脊柱炎(ankylosing spon

14、dylitis，AS) 主要侵犯脊柱但周圍關(guān)節(jié)也可受累。強直性脊柱炎的特點：男性多見；主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)及脊柱；與遺傳基因HLA-B27有關(guān)；90%95% 的患者RF為陰性。銀屑病關(guān)節(jié)炎(psoriatic arthritis，PA) 皮膚銀屑病后若干年30%50%患者表現(xiàn)為對稱性多關(guān)節(jié)炎。不同點是本病累及遠端指關(guān)節(jié)更明顯，且表現(xiàn)為該關(guān)節(jié)的附著端炎癥和手指炎。同時可有骶髂關(guān)節(jié)炎和脊柱炎，血清RF為陰性。骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA) 為退行性關(guān)節(jié)病，本病特點：發(fā)病年齡多在50歲以上；累及膝、髖等大的負重關(guān)節(jié)；關(guān)節(jié)疼痛活動后加重，經(jīng)休息后明顯減輕；血沉正常，RF陰性；X線顯示關(guān)節(jié)邊

15、緣呈唇樣增生或骨疣形成，關(guān)節(jié)周圍骨鈣沉積。 痛風(fēng)(gout)結(jié)締組織病所致的關(guān)節(jié)炎,如SS、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）其他病因的關(guān)節(jié)炎:風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等九、九、治治 療療l 目的 減輕關(guān)節(jié)腫痛和關(guān)節(jié)外的癥狀 控制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，防止和減輕關(guān)節(jié)的破壞， 保持受累關(guān)節(jié)的功能 促進已破壞的關(guān)節(jié)骨的修復(fù)l 措施：一般性治療、藥物治療、外科手術(shù)治療等，其中以藥物治療最為重要l 早期診斷、早期治療是RA治療的關(guān)鍵一般性治療休息急性期關(guān)節(jié)制動恢復(fù)期關(guān)節(jié)功能鍛煉心理康復(fù)治療藥物治療 (一) 非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs ) 作用

16、機制：通過抑制環(huán)氧酶(COX)的作用，減少前列腺素合成，產(chǎn)生抗炎止痛作用。COX有兩種同功酶 (COX-1，COX-2) 不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞 不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、水腫、血壓升高、血細胞減少、凝血障礙、肝腎損害等v 注意事項：劑量個體化， 只有在一種NSAIDs足量使用12周后無效才更改為另一種，不宜同時服用兩種不宜同時服用兩種NSAIDsNSAIDs。老年人宜選擇半衰期短的NSAIDs DMARDs具有改善和延緩病情進展作用，較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥 RA一經(jīng)診斷即開始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基

17、本藥物。如患者對MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs（二）改變病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drugs，DMARDs)藥物藥物起效時起效時間間( (個月個月) ) 常用劑常用劑量量( (mgmg) ) 給藥給藥途徑途徑 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)甲氨蝶呤甲氨蝶呤 1 1- -2 2 7.57.5 1515 每周每周 口服口服 肌注肌注 靜注靜注 胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒脫發(fā)，偶有骨髓抑制、肝臟毒性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴重，性，肺間質(zhì)變（罕見但嚴重，可能危及生命）可能危及生命） 柳氮磺吡柳氮磺吡啶

18、啶1 1- -2 2 10001000 2323 次次/ /日日 口服口服 皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道皮疹，偶有骨髓抑制、胃腸道不耐受。不耐受?；前奉愡^敏者禁用磺胺類過敏者禁用 對磺胺過敏者不宜服用對磺胺過敏者不宜服用 來氟米特來氟米特 1 1- -2 2 10201020 1 1 次次/ /日日 口服口服 腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升腹瀉、瘙癢、可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹高，脫發(fā)、皮疹 氯喹氯喹2 2- -4 4 250250 1 1 次次/ /日日 口服口服 頭暈、頭痛、皮疹、頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒視網(wǎng)膜毒性、性、心肌心肌損害，禁用于竇房結(jié)損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者功能不全

19、，傳導(dǎo)阻滯者 常用于常用于RARA的的DMARDsDMARDs 常用于常用于 RARA 的的 DMARDsDMARDs 藥物藥物 起效起效時間時間( (個月個月) ) 常用劑量常用劑量( (mgmg) ) 給藥給藥 途徑途徑 毒性反應(yīng)毒性反應(yīng) 羥氯喹羥氯喹 2 2- -4 4 200 200 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能膜毒性，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者不全，傳導(dǎo)阻滯者 金諾芬金諾芬 4 4- -6 6 3 3 1 12 2 次次/ /日日 口服口服 可有口腔炎、皮疹、骨髓抑可有口腔炎、皮疹、骨髓抑制、血小板減少、蛋白尿，制、血小板減少、蛋白尿，但發(fā)生率低，腹瀉常見。但發(fā)生率低，腹瀉常見。 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 2 2- -3 3 5050150150 1 1 次次/ /日日 口服口服 骨髓抑制、偶有肝毒性、早骨髓抑制、偶有肝毒性、早期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃期流感樣癥狀（如發(fā)熱、胃腸道癥狀、肝功能