吳曉梅講課藥學(xué)部

1、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 吳曉梅吳曉梅2022-7-6 為什么要規(guī)范抗菌素的應(yīng)用為什么要規(guī)范抗菌素的應(yīng)用 世界范圍內(nèi)：呼吸道感染是嚴(yán)重的醫(yī)療問題 占發(fā)病率和死亡率的10 占抗菌素使用的75 （Intern J Tuber Lung Dis 1997,Jul） 呼吸道致病菌耐藥性增加，造成治療困難甚至治療失敗2022-7-6社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)獲得性肺炎概念概念n肺炎：肺炎： 胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新的或進行性增大的胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新的或進行性增大的肺部浸潤影，加上三項臨床表現(xiàn)至少二項肺部浸潤影，加上三項臨床表現(xiàn)至少二項（發(fā)熱超過（發(fā)熱超過38，外周血白細胞計數(shù)升高，外周

2、血白細胞計數(shù)升高或降低，咳膿痰）或降低，咳膿痰）社區(qū)性獲得性肺炎社區(qū)性獲得性肺炎(CAP)(CAP)： 來自院外或社區(qū)的致病微生物引起的感染來自院外或社區(qū)的致病微生物引起的感染6Mandell LA, et al. Clin Infect Dis. 2007;44(suppl 2):S27-S72.CAP主要致病菌主要致病菌Reimer and Carroll: Clin Infect Dis 26:742-748, 1998. Marrie: Infect Dis Clin North Am 12:723-740,1998.Bartlett et al: Clin Infect Dis 26

3、:811-838, 19986%16%10%7%流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌是社區(qū)呼吸道感染的主要致病菌肺炎鏈球菌是社區(qū)呼吸道感染的主要致病菌非典型致病菌非典型致病菌:23%1%肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌卡它莫拉菌卡它莫拉菌流感嗜血桿菌流感嗜血桿菌軍團菌軍團菌肺炎支原體肺炎支原體肺炎衣原體肺炎衣原體其它其它1%16%40%20%IDSA聯(lián)合聯(lián)合ATS指南（指南（07版）版）經(jīng)驗抗生素治療門診病人推薦用藥經(jīng)驗抗生素治療門診病人推薦用藥藥物藥物推薦意見推薦意見既往健康既往健康無無DRSP危險因素危險因素 阿奇霉素阿奇霉素強烈推薦強烈推薦;1級證據(jù)級證據(jù)*多西環(huán)素多西環(huán)素強烈推薦

4、強烈推薦;3級證據(jù)級證據(jù)有基礎(chǔ)疾病或近有基礎(chǔ)疾病或近3月使用過抗生素月使用過抗生素 呼吸氟喹諾酮類呼吸氟喹諾酮類強烈推薦強烈推薦;1級證據(jù)級證據(jù)-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類強烈推薦強烈推薦;1級證據(jù)級證據(jù)普通病房普通病房n呼吸氟喹諾酮類呼吸氟喹諾酮類; (強烈推薦強烈推薦;1級證據(jù)級證據(jù))n內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類*聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類(強烈推薦強烈推薦;1級證據(jù)級證據(jù))經(jīng)驗抗生素治療住院病人推薦用藥經(jīng)驗抗生素治療住院病人推薦用藥ICU病房病房n內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類*聯(lián)合阿奇霉素或氟喹諾酮聯(lián)合阿奇霉素或氟喹諾酮(強烈推薦強烈推薦)n銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌感染:n內(nèi)酰胺類內(nèi)酰

5、胺類聯(lián)合環(huán)丙沙星或左氧氟沙星聯(lián)合環(huán)丙沙星或左氧氟沙星n內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷和阿奇霉素聯(lián)合氨基糖苷和阿奇霉素n內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷和抗假單胞菌氟喹諾酮聯(lián)合氨基糖苷和抗假單胞菌氟喹諾酮nCA-MRSA感染感染n加用萬古霉素或利奈唑胺加用萬古霉素或利奈唑胺經(jīng)驗抗生素治療住院病人推薦用藥經(jīng)驗抗生素治療住院病人推薦用藥*頭孢噻肟、頭孢曲松或氨芐西林頭孢噻肟、頭孢曲松或氨芐西林/舒巴坦舒巴坦對肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌有活性的哌拉西林對肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌有活性的哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南或美羅培南他唑巴坦、頭孢吡肟、亞胺培南或美羅培南重癥CAP診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要標(biāo)準(zhǔn)1.需要機械

6、通氣2.48h內(nèi)肺部浸潤增大 50%3. 膿毒性休克4. 急性腎衰 次要標(biāo)準(zhǔn)1.呼吸 30/min2. PaO2/FiO22503. 雙肺或多葉受累4. 收縮壓90mmHg5. 舒張壓60mmHg診斷：診斷：1條主要標(biāo)準(zhǔn)或條主要標(biāo)準(zhǔn)或2條次要標(biāo)準(zhǔn)條次要標(biāo)準(zhǔn)AJRCCM 2001; 163: 1770感染難以控制的原因 宿宿 主主器官功能障礙器官功能障礙 抗感染防御功能低下抗感染防御功能低下 病原體病原體呼吸系統(tǒng)纖毛變性呼吸系統(tǒng)纖毛變性氣道狹窄、分泌物多氣道狹窄、分泌物多肺淤血等肺淤血等意識障礙意識障礙肝腎疾患肝腎疾患糖尿病等代謝異常糖尿病等代謝異常老年人老年人原發(fā)性免疫缺陷原發(fā)性免疫缺陷艾滋病

7、艾滋病醫(yī)源性免疫功能降低醫(yī)源性免疫功能降低激素、化療、放療激素、化療、放療免疫功能紊亂免疫功能紊亂惡性腫瘤惡性腫瘤膠原病、血液病膠原病、血液病對抗生素低敏對抗生素低敏復(fù)數(shù)菌感染復(fù)數(shù)菌感染真菌病毒二重真菌病毒二重感染感染耐藥菌株耐藥菌株LRTILRTI咳嗽發(fā)熱咳嗽發(fā)熱免疫健全成年人免疫健全成年人無慢性肺疾病無慢性肺疾病(a)(a)上呼吸道癥狀上呼吸道癥狀 無生命體征異常、無生命體征異常、 無胸部體征異常、無胸部體征異常、 短程短程(5d)(3838）/ /寒戰(zhàn)、寒戰(zhàn)、 呼吸增快（呼吸增快（2525次次/ /分）、分）、 胸部體征異常胸部體征異常病毒性支氣管炎病毒性支氣管炎(c)(c)同同(b)(

8、b)，但是病程但是病程55天，天， 或從干咳到咳痰；或從干咳到咳痰；3 3項項 癥狀癥狀22項項不需要抗生素不需要抗生素治療，若疑流治療，若疑流感且病程感且病程48h48h考慮抗流感藥考慮抗流感藥 CAPCAP抗生素治療抗生素治療CRP50mgCRP24h(24h后后) )CRP50CRP50- -150mg150mgL L- -CRP150mgCRP150mgL L- -病毒性支氣管炎病毒性支氣管炎CAP？CAP控制抗生素使用，控制抗生素使用，考慮胸部考慮胸部X線檢查線檢查若有可能若有可能行胸部行胸部X X線線檢查。否檢查。否則可用抗則可用抗生素治療生素治療抗生素治療抗生素治療圖圖. . 歐

9、洲（瑞典）推薦呼吸道感染篩選程序歐洲（瑞典）推薦呼吸道感染篩選程序 ERJ ERJ 2002;20(S36):402002;20(S36):40US-HAP Guidelines 2005 MRSAVRE產(chǎn)ESBLs 菌株MDR銅綠假單胞菌MDR不動桿菌難辨梭狀芽孢桿菌四代頭孢菌素(頭孢吡肟)碳青霉烯類(亞胺培南/美羅培南)三代頭孢菌素氟喹諾酮聯(lián)邦他唑仙聯(lián)邦他唑仙（IM/IVIM/IV）（注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉）（注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉）強強聯(lián)合強強聯(lián)合 迎接迎接內(nèi)酰胺酶的挑戰(zhàn)內(nèi)酰胺酶的挑戰(zhàn) 隨著隨著 內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛使用，內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛使用，細菌耐藥性日趨嚴(yán)重細菌耐藥性日趨

10、嚴(yán)重909080805050353516.216.25.65.60 05050100100耐耐藥藥率率（% %）耐耐青青霉霉素素耐耐氨氨芐芐西西林林耐耐氨氨芐芐西西林林耐耐頭頭孢孢哌哌酮酮耐耐頭頭孢孢他他啶啶 金黃色金黃色 沙雷沙雷 大腸大腸 流感嗜流感嗜 綠膿綠膿 綠膿綠膿 葡萄球菌葡萄球菌 氏菌氏菌 桿菌桿菌 血桿菌血桿菌 桿菌桿菌 桿菌桿菌耐耐頭頭孢孢唑唑林林文獻：中國臨床藥理學(xué)雜志文獻：中國臨床藥理學(xué)雜志. 1998；14（1）：）：53細菌耐藥機制細菌耐藥機制 目前認(rèn)為細菌產(chǎn)生耐藥性原因目前認(rèn)為細菌產(chǎn)生耐藥性原因 產(chǎn)生產(chǎn)生 內(nèi)酰胺酶，滅活內(nèi)酰胺酶，滅活 內(nèi)酰胺類抗生素。內(nèi)酰胺類抗生素

11、。 改變細菌細胞外膜通透性，使抗生素?zé)o法進入菌改變細菌細胞外膜通透性，使抗生素?zé)o法進入菌 體發(fā)揮抗菌作用體發(fā)揮抗菌作用 。改變靶位蛋白，使抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降低抗生素對靶位蛋白的改變靶位蛋白，使抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降低抗生素對靶位蛋白的 親合力而降低抗菌作用。親合力而降低抗菌作用。 流出泵機制：將菌體內(nèi)抗生素泵出而產(chǎn)生耐藥。流出泵機制：將菌體內(nèi)抗生素泵出而產(chǎn)生耐藥。 文獻：中國臨床藥理學(xué)雜志文獻：中國臨床藥理學(xué)雜志. 1998；14（1）：）：53細菌產(chǎn)細菌產(chǎn)內(nèi)酰胺酶是耐藥機制的主要原因內(nèi)酰胺酶是耐藥機制的主要原因80%因產(chǎn)因產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶8%因靶蛋白親和力改變因靶蛋白親和力改變12%

12、因外膜通透障礙因外膜通透障礙文獻：中國臨床藥理學(xué)雜志文獻：中國臨床藥理學(xué)雜志. 1998；14（1）：）：53臨床常見致病菌產(chǎn)臨床常見致病菌產(chǎn)內(nèi)酰胺酶日益嚴(yán)重內(nèi)酰胺酶日益嚴(yán)重95899058100 15 30050100產(chǎn)產(chǎn)酶酶率率（%） 類類 沙雷沙雷 葡萄葡萄 腸腸 大腸大腸 淋淋 流感流感桿菌桿菌 氏菌氏菌 球菌球菌 桿菌桿菌 桿菌桿菌 球菌球菌 桿菌桿菌文獻：中國新藥雜志文獻：中國新藥雜志. 1996；5（2）：）：81 Medichem. 1992含含內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)合制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)合制劑通用名通用名 進口藥品進口藥品 聯(lián)邦產(chǎn)品聯(lián)邦產(chǎn)品 阿莫西林阿莫西林/ /克

13、拉維酸克拉維酸 安美汀安美汀 強力阿莫仙強力阿莫仙 替卡西林替卡西林/ /克拉維酸克拉維酸 特美汀特美汀 氨芐西林氨芐西林/ /舒巴坦舒巴坦 優(yōu)立新優(yōu)立新 強力安必仙強力安必仙 頭孢哌酮頭孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦 舒普深舒普深 頭孢噻頭孢噻肟肟/ /舒巴坦舒巴坦 新治菌（國產(chǎn)）新治菌（國產(chǎn)） 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦 特治星特治星 聯(lián)邦他唑仙聯(lián)邦他唑仙他唑巴坦最完美的抑酶效果他唑巴坦最完美的抑酶效果文獻：文獻：J Antimicrob Chemother，1990；25：199 抑酶譜抑酶譜 抑酶強度抑酶強度 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 誘導(dǎo)酶的誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生作用產(chǎn)生作用 他唑巴坦他唑巴坦 克拉

14、維酸克拉維酸 舒巴坦舒巴坦 高高 較高較高 中等中等 低低 三種三種內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶比較內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶比較杰出的藥代動力學(xué)特征杰出的藥代動力學(xué)特征 血藥濃度同步性，呈現(xiàn)最佳的協(xié)同抗菌活性血藥濃度同步性，呈現(xiàn)最佳的協(xié)同抗菌活性 靜脈滴注哌拉西林靜脈滴注哌拉西林/他唑巴坦（他唑巴坦（4g/0.5g）30分鐘后相關(guān)藥物藥代動力學(xué)參數(shù)分鐘后相關(guān)藥物藥代動力學(xué)參數(shù) 參參 數(shù)數(shù) 哌拉西林哌拉西林 他唑巴坦他唑巴坦 血峰濃度血峰濃度 （mg/L） 277 34.4 半衰期半衰期 （h） 0.83 0.78 曲線下面積曲線下面積（mg.L/h） 278 41.4 總清除率總清除率（ml/min）242

15、202 腎清除率腎清除率（ml/min） 109 104 尿排泄率尿排泄率（%）46.1 55.4 文獻：文獻：J Antimicrob Chemother，1993；31（suppl A）：）：39杰出的藥代動力學(xué)特征杰出的藥代動力學(xué)特征 血藥濃度同步性，呈現(xiàn)最佳的協(xié)同抗菌活性血藥濃度同步性，呈現(xiàn)最佳的協(xié)同抗菌活性文獻：文獻：J Antimicrob Chemother，1993；31（suppl A）：）：39 6 名健康受試者靜脈滴注哌拉西林名健康受試者靜脈滴注哌拉西林/ 他唑巴坦（他唑巴坦（4g/0.5g ） 30分鐘后平均血藥濃度分鐘后平均血藥濃度 哌拉西林哌拉西林 他唑巴坦他唑巴坦

16、 0 1 1000 1 2 3 4 5 6 7 8 9（h）血漿濃度（血漿濃度（ug/mlug/ml） 100 10哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合增強了耐藥菌的敏感性他唑巴坦聯(lián)合增強了耐藥菌的敏感性枸櫞酸桿菌枸櫞酸桿菌沙雷氏菌沙雷氏菌氏桿菌氏桿菌克雷伯克雷伯脆弱類桿菌脆弱類桿菌變形桿菌變形桿菌沙門氏沙門氏志賀氏菌志賀氏菌 64 64 64 256 32 32 256 2 8 2 8 4 2 3232倍倍 32倍倍 32倍倍 8倍倍 8倍倍 8倍倍大腸桿菌大腸桿菌16倍倍哌拉西林哌拉西林MIC90(ug/ml)哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 MIC90 (g/ml)文獻：文獻：J Antim

17、icrob Chemother，1986；18：1770 0202040406060808010010086986941141124324310101442144249492882883583584424421281285875871818159159金黃色葡萄球菌糞腸球菌表皮葡萄球菌肺炎雙球菌大腸桿菌摩根氏桿菌奇異變形菌腸桿菌屬克雷伯氏桿菌粘質(zhì)沙雷氏菌綠膿桿菌假單胞菌屬脆弱擬桿菌敏敏感感率率（% %）菌株數(shù)菌株數(shù)超廣譜、覆蓋臨床常見感染致病菌超廣譜、覆蓋臨床常見感染致病菌文獻：文獻：Complications in Surgery . 1993；12(suppl A)：22廣泛的組織分布和快速的組織穿透力廣泛的組織分布和快速的組織穿透力61.86.3134.32.1133.42.8831.214.526.59.1212.72.5811.64.285.281.41010203040506070皮膚皮膚膽囊膽囊肺肺腸粘膜腸粘膜闌尾闌尾前列腺前列腺肌肉肌肉脂肪脂肪哌拉西林哌拉西林他唑巴坦他唑巴坦靜滴哌拉西林靜滴哌拉西