肺癌骨轉移專家共識簡介

1、簡介背 景l(fā) 隨著治療方法和技術的進步，肺癌患者的中位生存時間延長的同時骨轉移患者增加，肺癌骨轉移已經越來越為臨床醫(yī)生所關注。l 對肺癌骨轉移臨床診療專家共識(2010版）進行更新。l 本專家共識的目的是希望運用循證醫(yī)學的方法，基于目前研究的進展和相關研究數據為臨床醫(yī)生的診療提供切實的幫助。專家共識的產生l 多學科的專家參與：腫瘤內科、腫瘤放射、腫瘤外科、影像學、腫瘤心理等；l 通過復習公開發(fā)表的文獻（到2013年10月止）；l 根據文獻或資料的可信等級確定本共識。孫燕孫燕院士院士中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院管忠震管忠震教授教授中山大學附屬腫瘤醫(yī)院中山大學附屬腫瘤醫(yī)院廖美玲廖美玲教授教

2、授上海胸科醫(yī)院上海胸科醫(yī)院編委會榮譽主席：編委會榮譽主席：于欣于欣北京大學精神衛(wèi)生研究所北京大學精神衛(wèi)生研究所王長利王長利天津腫瘤醫(yī)院天津腫瘤醫(yī)院王潔王潔北京大學腫瘤醫(yī)院北京大學腫瘤醫(yī)院牛曉輝牛曉輝北京積水潭醫(yī)院北京積水潭醫(yī)院石遠凱石遠凱中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院支修益支修益首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院劉云鵬劉云鵬中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院劉孟忠劉孟忠中山大學附屬腫瘤醫(yī)院中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張沂平張沂平浙江省腫瘤醫(yī)院浙江省腫瘤醫(yī)院楊躍楊躍北京大學腫瘤醫(yī)院北京大學腫瘤醫(yī)院編委會成員名單：編委會成員名單：（按照姓氏筆畫順序排列）（按照姓氏筆畫順序排列）沈

3、靖南沈靖南中山大學附屬第一醫(yī)院中山大學附屬第一醫(yī)院陳公琰陳公琰黑龍江省腫瘤醫(yī)院黑龍江省腫瘤醫(yī)院周清華周清華天津醫(yī)科大學天津醫(yī)科大學周周彩存彩存上海肺科醫(yī)院上海肺科醫(yī)院郭其森郭其森山東省腫瘤醫(yī)院山東省腫瘤醫(yī)院段建春段建春北京大學腫瘤醫(yī)院北京大學腫瘤醫(yī)院唐麗麗唐麗麗北京大學腫瘤醫(yī)院北京大學腫瘤醫(yī)院梁軍梁軍青島大學附屬醫(yī)院青島大學附屬醫(yī)院程穎程穎吉林省吉林省腫瘤醫(yī)院腫瘤醫(yī)院章英劍章英劍上海腫瘤醫(yī)院上海腫瘤醫(yī)院2014.22014.2月正式發(fā)表！月正式發(fā)表！中國癌癥基金會中華醫(yī)學會胸心血管外科學會肺癌學組中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會參與編寫單位發(fā)病率發(fā)病率概述概述病理與

4、發(fā)病機制病理與發(fā)病機制213目 錄臨床診療推薦臨床診療推薦臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)治療治療764診斷診斷5成功成功PPT四要素四要素增加了臨床診療推薦,更便于臨床實際操作。對于骨痛嚴重的患者，考慮推薦伊班膦酸的負荷療法。針對骨轉移采取MDT治療模式，有計劃、合理地制定個體化綜合治療方案。特別增加了肺癌骨轉移的心理治療，符合生物-心理-社會醫(yī)學模式，使患者最大獲益。2014版更新重點1、2、3 Part 肺癌骨轉移概述肺癌骨轉移的發(fā)病率：30%40%。肺癌骨轉移后患者的中位生存時間僅610個月。骨轉移發(fā)生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12% 。 發(fā)病機理肺癌骨轉移主要是破骨細胞導致的骨吸收

5、，大多表現(xiàn)為溶骨型病變。肺癌細胞轉移到骨后釋放出可溶性介質，激活破骨細胞和成骨細胞。破骨細胞釋放的細胞因子又進一步促進腫瘤細胞分泌骨溶解的介質，從而形成了惡性循環(huán)。4 肺癌骨轉移臨床表現(xiàn) 僅50%肺癌骨轉移患者出現(xiàn)臨床癥狀。 肺癌骨轉移常伴有嚴重骨痛(最主要癥狀) 骨相關事件（首發(fā)癥狀） (病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等） 肺癌骨轉移晚期還可出現(xiàn)乏力、消瘦、貧血、低熱l肺癌患者相關心理痛苦主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁、失望及孤獨等，因此，患者心理需求是大量的5 5 肺癌骨轉移的診斷肺癌骨轉移的診斷5.2 5.2 診斷方法診斷方法 對懷疑有骨轉移的肺癌病人推薦進行以下檢查：對懷疑有骨轉移的肺癌病人推薦

6、進行以下檢查：1.1.放射性核素骨掃描（放射性核素骨掃描（ECTECT）或）或PET-CTPET-CT檢查檢查2.ECT2.ECT檢查陽性的部位行檢查陽性的部位行X X線平片線平片3.ECT3.ECT檢查陽性的部位行檢查陽性的部位行CTCT及及/ /或或MRIMRI檢查檢查4.4.血常規(guī)、肌酐、肝功能、電解質、血清鈣等生化指標檢查血常規(guī)、肌酐、肝功能、電解質、血清鈣等生化指標檢查5.1 5.1 高危因素高危因素 原發(fā)原發(fā)肺癌病史的患者出現(xiàn)以下列任何情況均可視為骨轉肺癌病史的患者出現(xiàn)以下列任何情況均可視為骨轉移的高危人群，需進行骨轉移相關檢查移的高危人群，需進行骨轉移相關檢查： 骨痛骨痛/ /骨

7、折骨折 脊髓或神經受壓癥狀脊髓或神經受壓癥狀 堿性磷酸酶升高堿性磷酸酶升高 高鈣血癥高鈣血癥5.2.1 5.2.1 放射性核素骨掃描（放射性核素骨掃描（ECTECT） ECT是骨轉移的首選篩查方法23-24 能夠早期發(fā)現(xiàn)骨破壞的轉移性病灶。靈敏度高、但特異度較低。 PECT- CT不僅可以提供全身骨骼受累情況，還可以斷層顯像顯示骨破壞的情況，其缺點是價格昂貴26。5.2.25.2.2 X X線線 X線是最常規(guī)的骨骼檢查方法，可以顯示骨骼局部的全貌，是骨科必須的檢查方法。 早期病變普通X線檢查難以發(fā)現(xiàn)，敏感性低（僅44%50%左右），常比ECT顯示骨轉移灶晚36個月。 骨破壞未累積皮質時，易被高

8、密度皮質掩蓋而漏診。但其特異性高、操作簡單、能基本顯示骨質密度變化且費用低廉，可對其他影像檢查發(fā)現(xiàn)的骨質異常進行進一步確認。故仍是診斷骨轉移的主要診斷工具22。5.2.3 CT/增強增強CT CT可以顯示骨骼的細微結構，是目前最高空間分辨率的影像，為ECT陽性患者的確診性檢查，以明確是否有骨破壞、并了解破壞程度； 增強CT可以顯示占據被破壞骨結構中的組織是否具有較正常組織更豐富的血供，而這正是腫瘤組織的特征。較X線、常規(guī)CT可獲得更多骨微細變化及周圍軟組織病變信息。5.2.4 MRI檢查檢查 診斷骨轉移的敏感性和特異性均高，能通過橫斷、冠狀、矢狀位多角度觀察，能詳細了解解剖結構而廣泛應用于臨床

9、。惡性腫瘤通過血液循環(huán)轉移至骨，首先先侵犯骨髓（高信號），與骨皮質破壞區(qū)形成良好對比，對早期病理改變有較高敏感性，但應與化療后骨髓局灶性反應性改變相鑒別。 應當注意的是許多髓腔MRI信號改變并不是由于腫瘤侵及造成。MRI顯示骨髓和軟組織解剖清晰，伴脊柱神經壓迫癥狀時首選MRI。但其價格較貴、掃描范圍局限，需恰當選擇。當判斷骨轉移時ECT結合X線仍不能確定時，可行MRI檢查提供間接證據。5.2.5 5.2.5 骨活組織檢查骨活組織檢查病理學是診斷肺癌骨轉移的金標準。原則和指征如下：如肺癌診斷明確，且全身多發(fā)骨破壞（椎體、骨盆、長骨），活檢為非必須操作；肺癌診斷明確，但僅出現(xiàn)孤立的骨破壞灶，應積極

10、穿刺活檢，明確診斷?；顧z原則： 穿刺針抽取腫瘤組織，偶有切開活檢，活檢切口需與將來手術切口一致，有利于切除活檢的污染傷口或穿刺針道。 骨骼在取活檢開窗時，盡可能取圓形窗，以減少病理骨折發(fā)生的危險?；顧z后填充骨水泥，減少出血。術后壓迫止血，忌放置引流管，以免造成腫瘤局部播散。 為證明取材部位正確性，肢體活檢應在影像增強儀下進行；軀干、脊柱椎體、腰骶部病變應在CT引導進行。骨活檢過程中需注意避免造成病理性骨折5.2.6 5.2.6 骨代謝的生物化學標記（骨代謝的生物化學標記（Bone BiomarkersBone Biomarkers）可反映骨轉移過程中骨吸收和形成的速度，提示骨破壞和修復程度。是

11、近期發(fā)現(xiàn)的具有潛在的用于診斷及監(jiān)控疾病進展的新技術。但因目前尚無前瞻性研究，除堿性磷酸酶（ALP）外，暫不建議臨床常規(guī)使用。反映溶骨代謝水平的標記反映溶骨代謝水平的標記物物反映成骨代謝水平的標記反映成骨代謝水平的標記物物I型膠原羧基末端肽（ICTP）、I型膠原N末端肽（NTX）、I型膠原1羧基末端肽（CTX）、骨唾液蛋白（BSP）等；骨特異性堿性磷酸酶（BALP）、堿性磷酸酶（ALP）、I型溶膠原N末端肽（PINP）等。5.3 5.3 肺癌骨轉移的診斷標準肺癌骨轉移的診斷標準& &流程流程肺癌骨轉移的診斷應滿足以下兩個條件之一：（1）臨床或病理診斷肺癌，骨病變活檢符合肺癌轉移；（2）肺癌病理診

12、斷明確，具有典型的骨轉移影像學表現(xiàn)。 6 6 肺癌骨轉移的治療肺癌骨轉移的治療治療目標治療目標：治療治療肺癌骨轉移的目標是提高生活質量、延長生命、緩解癥肺癌骨轉移的目標是提高生活質量、延長生命、緩解癥狀及心理痛苦、預防或處理病理性骨折、解除神經壓迫等骨狀及心理痛苦、預防或處理病理性骨折、解除神經壓迫等骨相關事件。相關事件。主要抗癌方法的適應癥：化療及分子靶向治療：多發(fā)骨轉移灶放 療：孤立骨轉移灶（體外放射治療）、多發(fā)骨轉移 灶（放射性核素治療）、脊髓外壓迫、外周神 經腫瘤性壓迫或侵犯所致疼痛或功能障礙手 術：病理性骨折及脊髓壓迫固定術鎮(zhèn) 痛 藥：骨痛雙膦酸鹽：診斷明確的骨轉移心理治療：出現(xiàn)抑郁

13、或焦慮的患者6 肺癌骨轉移治療流程肺癌骨轉移治療流程 6.肺癌骨轉移的治療 -鎮(zhèn)痛及雙膦酸鹽治療6.4 6.4 肺癌骨轉移的治療肺癌骨轉移的治療-鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛治療治療癌痛治療原則癌痛治療原則1.1.綜合治療；綜合治療；2.2.從無創(chuàng)性和低危險性方法開始，然后再考慮有創(chuàng)性和高危險性方法。從無創(chuàng)性和低危險性方法開始，然后再考慮有創(chuàng)性和高危險性方法。癌痛綜合治療1. 癌痛綜合評估2. 姑息性抗癌治療及全身性非阿片類/阿片類鎮(zhèn)痛藥物3. 全身阿片類藥物治療弊大于利時，考慮非侵襲性干預措施 恰當姑息性抗癌治療；加用非阿片類藥物；加用輔助藥物； 應用認知和行為干預措施；借助矯形療法、其他物理療法和社會心理干預

14、。4. 全身阿片類藥物治療弊大于利時，考慮侵襲性干預措施 區(qū)域性止痛技術；神經阻滯術；神經切斷術； 若上述方法無效時，應用鎮(zhèn)靜劑等輔助藥物協(xié)助處理頑固性疼痛。1.1. 氯膦酸鹽片劑氯膦酸鹽片劑1600mg/1600mg/天，口服給藥；或氯膦酸鹽針劑天，口服給藥；或氯膦酸鹽針劑300mg/300mg/天，天，靜脈注射，靜脈注射， 2 2小時持續(xù)小時持續(xù)5 5天，之后換成口服給藥；天，之后換成口服給藥；2.2. 帕米膦酸鹽帕米膦酸鹽90mg90mg，靜脈注射，靜脈注射 2 2小時，每小時，每3-43-4周重復一次；周重復一次；3.3. 唑來膦酸鹽唑來膦酸鹽4mg4mg，靜脈注射，靜脈注射 15 1

15、5分鐘，每分鐘，每3-43-4周重復一次；周重復一次；4.4. 伊班膦酸鹽伊班膦酸鹽6mg6mg，靜脈注射，靜脈注射 1515分鐘，每分鐘，每3-43-4周重復一次；周重復一次； 伊班膦酸負荷療法伊班膦酸負荷療法6mg6mg，靜脈注射，靜脈注射 1515分鐘，連續(xù)三天，持續(xù)每分鐘，連續(xù)三天，持續(xù)每3-43-4周重復一次。周重復一次。6.5 6.5 肺癌肺癌骨轉移的治療骨轉移的治療-雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽藥物治療骨轉移的用法用量雙膦酸鹽藥物治療骨轉移的用法用量l用藥時間：用藥時間： 一旦確診肺癌骨轉移即刻推薦使用雙膦酸鹽。在惡性腫瘤患者預 防SRE的臨床研究中，雙膦酸鹽的中位用藥時間為

16、9-18個月。因此 ，推薦至少應持續(xù)用藥9個月以上，并根據患者獲益情況考慮是否 長期用藥。停藥指征停藥指征： 用藥過程中檢測到與雙膦酸鹽治療相關的嚴重不良反應； 治療過程中出現(xiàn)腫瘤惡化，或出現(xiàn)其他臟器轉移并危及患 者生命； 繼續(xù)用藥不能獲益。用藥時間及停藥指征用藥時間及停藥指征6.5 6.5 肺癌骨轉移的治療肺癌骨轉移的治療-雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽治療用藥安全性 腎臟安全性 用藥期間應定期（3-6m）監(jiān)測腎功能，肌酐清除率30 mL/min的患者，除口服氯膦酸鹽和伊班膦酸無需調整劑量外，其他雙膦酸鹽應根據產品說明書進行減量或延長輸注時間。 頜骨壞死風險： 少數患者長期使用雙膦酸鹽后有發(fā)生頜骨壞死

17、的風險（由高到低為唑來膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、利塞膦酸、伊班膦酸 ）負荷療法快速緩解中重度骨痛 適用人群伊班膦酸負荷劑量療法（loading dose）用以緩解中、重度癌性骨痛或使用嗎啡止痛不能緩解的患者6mg/天天*3天天 靜注靜注/靜推靜推 15min-2h6mg/3-4周周6mg/3-4周周一直持續(xù)一直持續(xù)負荷劑量負荷劑量維持治療維持治療伊班膦酸鈉（6mg/支），加入0.9%的氯化鈉溶液250ml中靜脈滴注，持續(xù)15min以上，1次/d，連用3d，以后每3-4周重復應用伊班膦酸鈉6mg維持治療。27邦羅力負荷劑量國內外研究匯總序號序號年份年份第一作者第一作者文獻類型文獻類型研究性質研究

18、性質患者例數患者例數腫瘤類型腫瘤類型12002Heidenreich英文，全文開放式，前瞻性，無對照25例全部為前列腺癌22003Heidenreich英文，壁報開放式，前瞻性，無對照53例前列腺癌，腎癌，膀胱癌，具體人數不詳32004Mancini英文，全文開放式，前瞻性，無對照18例10例乳腺癌，8例其余類型42005Ohlmann英文，壁報開放式，前瞻性，無對照45例全部為激素難治性前列腺癌52008王曉紅中文,全文開放式，前瞻性，無對照48例肺癌肺癌15例例，乳腺癌17例，前列腺癌6例，大腸癌6例，食管癌4例62008S. Ren英文，摘要開放式，前瞻性，無對照48例，47例納入療效分

19、析集全部為非小細胞肺癌全部為非小細胞肺癌72008王季穎中文,全文開放式，前瞻性，無對照30例全部為肺癌全部為肺癌82009任勝祥中文全文回顧性分析30例，29例納入療效分析集全部為晚期非小細胞肺癌全部為晚期非小細胞肺癌92009劉曉梅中文全文回顧性分析18例肺癌肺癌4 例例、乳腺癌3例、其余類型癌癥11例102011Kurth英文，摘要開放式，無對照26例新診斷惡性腫瘤，具體類型不詳112011關素梅中文全文回顧性分析33例全部為肺癌全部為肺癌122012Altundaga英文，全文開放式，前瞻性，無對照13例全部為乳腺癌負荷劑量伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉移骨痛緩解率的森林圖負荷劑量伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉移骨痛緩解率的森林圖骨痛緩解率為86.6%29負荷劑量伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉移骨痛完全緩解率的森林圖負荷劑量伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤骨轉移骨痛完全緩解率的森林圖骨痛完全緩解率為21.4% 6.肺癌骨轉移的治療 -心理治療6.6 肺癌骨轉移的治療-心理支持治療 抑郁抑郁 病人感到體力下降，無法堅持下去病人感到體力下降，無法堅持下去 病人發(fā)出更多的嘆息聲病人發(fā)出更多的嘆息聲 抑郁癥通常更多見于女性抑郁癥通常更多見于女性 體力狀態(tài)不佳的男性肺癌患抑郁發(fā)病率高體力狀態(tài)不佳的男性肺癌患抑郁發(fā)病率高 在戒斷尼古丁過程中，容易出現(xiàn)抑郁