逆合成分析與合成路線設計

1、逆合成分析與合成路線設計逆合成分析與合成路線設計指導老師：谷利軍指導老師：谷利軍制制 作：李航作：李航 牟林云牟林云內容提要內容提要：1. 逆合成分析法逆合成分析法 1-1 逆合成分析法概念 1-2 逆合成分析法2.合成路線設計合成路線設計 2-1 合成路線設計實例 2-2 合成路線的評價一一. .逆合成分析法逆合成分析法 1-1 1-1 逆合成分析概念逆合成分析概念基本思路就是把一個復雜的合成問題通過逆推法，由繁到簡地逐級地分解成若干簡單的合成問題，而后形成由簡到繁的復雜分子合成路線，此分析思路與真正的合成正好相反。 原料中間物目標分子反應反應( 產物 )目標分子官能團轉換另外的目標分子逆合

2、成轉變前體(合成子)逆合成轉變前體的前體原料傳統(tǒng)有機合成過程傳統(tǒng)有機合成過程：逆合成分析法：逆合成分析法：逆合成分析中的合成樹逆合成分析中的合成樹A 目標分子（目標分子（T.M.）B C D E F GH IJ K LM N O P對目標分子A，可能的中間物（B、C、D、E）或起始原料（F、GO、P）。1-1-1 1-1-1 合成子合成子 合成子 的概念（synthon ）：由相應的已知或可靠的反應而進行轉化所得的結構單元，合成子可以推導得到相應的試劑或中間體。 合成子的分類受電子合成子（a以代表）：具有親電性或接受電子的 合成子（acceptor synthon），如碳正離子合成子。 供電子

3、合成子（d以代表）：具有親核性或給出電子的合成子（donor synthon），如碳負離子合成子。 自由基（r以代表） 中性分子合成子（e以代表） 依照官能團和活性碳原子的相對位置將合成子進行編號分類。 CCCCCCXFG12345X=雜原子FG=官能團如果官能團本身的碳原子C1具有活性，則該試劑為a1或d1合成子，如果-碳原子C2是反應中心，我們稱它為a2或d2合成子依此類推，官能團在遠離活性中心的Cn處，合成子表示為dn或an（n2） 。在某些情況下，官能團中的雜原子是一個給電子中心，該合成子表示為d0。 Function Group 當然，合成子的產生必須以合成的有理結構和反應為依據。

4、親電體和親核體相互作用可以形成碳-碳、碳-雜原子及環(huán)狀結構，從而建立起分子骨架。CM +CXCC+ MX+CMgXOCCOHCOOEtCOEtOOCOOEt將上述反應的親電體和親核體提出來，反應簡化為：C + CCC：CCOC+CO：COOEtCOOCOOEt 反應左邊分別是親電體和親核體的基本結構單元，也是相應右邊物質的合成子。 1-1-2 等價試劑與合成子相應的化合物或能夠起合成子作用的化合物稱為等價試劑。合成子 試劑或等效體 R+ RX ( X = X-，-OCOR，-OTs，-ONO2等離去基團) R+C=O RCOX R+CHOH RCHO H2+COH H2C=O 常見合成子及相應

5、的試劑或合成等效體(一)常見合成子及相應的試劑或合成等效體(二)合成子 試劑或等效體 R-RM (M = Li, MgBr, Cu等)-C6H5 C6H6, C6H5MgBr +CH2CH2OH -CH2COCH3 CH3COCH2COOEt -CH2COOH CH2(COOEt)2 O合成子和合成等效劑的實例合成子和合成等效劑的實例(一一) 目標分子 合成子 成等效體 轉化反應類型 :酮與格氏試劑反應 OHOH+CH3CH2OCH3CH2 MgBr-da合成子和合成等效劑的實例合成子和合成等效劑的實例(二二) 目標分子 合成子 合成等效體 合成子為合成等效劑 轉化反應類型 :Diels-Al

6、der反應 COOEtCOOEtCOOEtCOOEteeeeeeeeCOOEtCOOEt 逆合成轉變是產生合成子的基本方法。這一方法是將目標分子通過一系列轉變操作加以簡化，每一步逆合成轉變都要求分子中存在一種關鍵性的子結構單元，只有這種結構單元存在或可以產生這種子結構時，才能有效地使分子簡化，Corey將這種結構稱為逆合成子(retron)。 OHHOHH醇醛轉變醇醛反應O+HOH上式中的雙箭頭表示逆合成轉變，和化學反應中的單箭頭含義不同. 逆合成子(retron)逆合成子逆合成子(retron)(retron)1-1-2 1-1-2 逆合成轉換逆合成轉換逆合成常用術語及簡寫：連接 Con (

7、connection);切斷 dis (disconnection);重排 rearr (rearrangement); 官能團互變 FGI (function group interconversion);官能團引入 FGA (function group addition);官能團除去 FGR (function group removal) 連結（連結（connectionconnection） 連結是把目標分子中兩個適當的碳原子連接起來，使之形成新的化學鍵，獲得便于進一步拆分的合成子。 “連結”通常是在雙箭頭上加注con來表示。 CHOCHOcon切斷（切斷（disconnection

8、disconnection） 切斷是人為地將化學鍵斷裂，從而把目標分子骨架拆分為兩個或兩個以上的合成子，以此來簡化合成的一種轉化方法。 “切斷”通常是在雙箭頭上加注dis表示。 OMeMeONO2disOMeMeONO2-+OMeMeONO2Cl重排（重排（rearrangementrearrangement） 重排是按重排反應的反方向把目標分子拆開或重新組裝，以此來簡化合成。 “重排”通常是在雙箭頭上加注rearr。 OrearrOHOHO2OACFGIOHOMgBr+官能團互變（官能團互變（functional group functional group interconversion)

9、interconversion) “官能團互變”通常是在雙箭頭上加注FGI。 官能團互變是將復雜官能團轉化為簡易官能團，以致簡化官能團的拆分，以此來簡化合成。官能團引入（官能團引入（functional group additionfunctional group addition) ) “官能團引入”通常是在雙箭頭上加注FGA。 官能團引入是在合成設計中，引入的活化基團，以此來簡化合成。進行酮的切斷常添加的官能團烷氧羰基，五元、六元環(huán)的合成常用進行酮的切斷常添加的官能團烷氧羰基，五元、六元環(huán)的合成常用此法。此法。NORFGANOREtOOCDieckmannN ROEtOEtOOCEtOOC

10、EtOOC+NH2ROOHOFGR官能團消除（官能團消除（functional group removalfunctional group removal) ) “官能團消除”通常是在雙箭頭上加注FGR。 官能團消除相當于官能團的分拆例例1 1：2-2-丁醇的兩種切斷丁醇的兩種切斷 OHHOH(a)+C2H5(d)CH3CHOC2H5MgBraadisCH3(d)CH3CH2CHOCH3MgBrOHOH(a)bdisb+第一種切斷得到的原料來源方便，為較優(yōu)路線。第一種切斷得到的原料來源方便，為較優(yōu)路線。例例2 2：叔醇的切斷：叔醇的切斷 OHMeMeabdisadisbMeMeMgIMeOHM

11、eOFGIOHMeababMeMeMgIOHCHOCH3COHCH3CHOMgBrMeMeOMeMeOHMgBrFGIBrFGIOH+disdisb b的逆合成路線比的逆合成路線比disdisa a短，原料易得，相應合成路線為：短，原料易得，相應合成路線為：OHNaBrH2SO4BrMg, Et2OMgBrMe2COH3OMeOHMe逆合成分析法的一般策略-在不同部位將分子切斷1-2 1-2 逆合成分析法逆合成分析法 分子切斷部位的選擇合適與否，決定合成的成敗。通過不同切斷部位的分析比較，決定優(yōu)越切斷部位，選擇最合理的合成路線。例 3 對 分析O【】OabdisadisbOONaX+ONaOX

12、+在醇鈉存在下，烷基鹵會發(fā)生消除反應，消除傾向是仲烷基鹵大于伯烷基鹵，因此應選擇dis b.逆合成分析法的一般策略-在逆合成轉變中將分子切斷 有些目標分子往往不是由合成子構成，合成子構成只是其前體，此時需要將目標分子轉變到前體，對前體進行切斷，再選擇合成路線。例 4 對CH3CHCH2CH2OHOH分析【】CH3CHCH2CH2OHOHCH3CHCH2CHOCH3CHOHCH2CHOCH3CHOCH3CHO+OH例 8 對Ph分析【】（目標分子中引入羥基幫助切斷）PhPhOHPhOHPhOHH2O_PhPh+PhOHH2O_PhPh(無生成)PhOHBrMgPhO +PhH2O_ Me2COH

13、2OPhOHBrPhMg, Et2O,切斷分析：切斷分析：合成路線：合成路線：逆合成分析法的一般策略-加入基團幫助切斷逆合成分析法的一般策略-在雜原子兩側切斷碳原子與雜原子形成的鍵是極性共價鍵，一般可由親電體和親核體之間的反應形成，可指導分子框架的建立及官能團的引入。 OO【】例12 對分析OOO +HOHOHOHOHOHO2HCHO + HCCHHOHOHOHO2HCHOH C C HNa, 液氨，oC190220NaC C NaH2, Pd/CBaSO4O, HOOHOHOHOHO2HCHOH C C HNa, 液氨，oC190220NaC C NaH2, Pd/CBaSO4O, HOOH

14、OHOHOHO2HCHOH C C HNa, 液氨，oC190220NaC C NaH2, Pd/CBaSO4O, HOO順式丁烯二醇順式丁烯二醇合成路線：合成路線：COOHBrOHCO+ClOFGIFGIFGIdisO+CClOFGAdisCOOHCClOZn-Hg濃鹽酸CH3COClAlCl3COBrMg, Et2OCO2H2ONaBH4PBr3OCOOHCClOZn-Hg濃鹽酸CH3COClAlCl3COBrMg, Et2OCO2H2ONaBH4PBr3OHOOC 對對 分析分析逆合成分析法的一般策略-圍繞官能團處切斷合成路線合成路線: :逆合成分析法的一般策略-變不對稱分子為對稱分子(

15、CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2O(CH3)2CHCH2C CCH2CH(CH3)2C C+ 2CH2CH(CH3)2BrCH2COC C+ HOHCCHOH(CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2OCC CH2CH(CH3)2H C C H1 NaNH2/(CH3)2CHCH2Br2 NaNH2/(CH3)2CHCH2BrH2OHg2+ , H2SO4(CH3)2CHCH2 某些表面看起來不對稱的目標分子，實際上是潛在的對稱分子。合成路線：合成路線：逆合成分析法的一般策略-利用分子的對稱性進行切斷利用分子的對稱因素可使逆合成分析事半功倍。HNNHMeMeOO番木瓜堿NH(CH2)7COOHHOMe2番木瓜酸OO二二. . 合成路線設計合成路線設計 對目標分子進行逆合成分析，可能提供一種或幾種目標分子的合成路線，選擇最優(yōu)路線合成目標分子的過程成為合成路線設計。試對Z-茉莉酮作切斷分析，并設計不同的合成路線. OOOOOdisconOCHOPh3POCHO+切斷一切斷一合成一合成一OOOOOCHOPh3POCHO, CH3OH, 氫醌H2OCH3CO2HH2ONaOHH2O, EtOH2-1 合成路線設計實例合成路線設計實例切斷二切斷二合成二合成二OOOSSSSBrCH3ISSSSCHOOHCSHHS