高等有機6sp3雜化碳原子的親核取代反應(yīng)

1、第六講sp3雜化碳原子的親核取代反應(yīng)Nucleophilic Substitutions at sp3 Hybridized Carbon1本章重點內(nèi)容1、SN1 和 SN2 反應(yīng)的機理、影響因素和立體化學(xué)2、SN1 與 SN2 反應(yīng)的競爭問題3、SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用 （1）官能團的相互轉(zhuǎn)化；（2）C - C 鍵的形成2親核取代反應(yīng)Nucleophilic Substitution Reaction實驗事實預(yù)示兩種不同的機理3The Walden Inversion親核取代反應(yīng)Nucleophilic Substitution Reaction實驗事實1920s, Josep

2、h Kenyon 和 Henry Phillips 開始了一系列的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10 和 20 鹵代烴或磺酸酯在發(fā)生取代反應(yīng)中，均發(fā)生構(gòu)型的轉(zhuǎn)化4親核取代反應(yīng)Nucleophilic Substitution Reaction實驗事實5親核取代反應(yīng)可以分為以下四種類型：（）作用物為中性分子，親核試劑為負(fù)離子。 如： （）作用物與親核試劑都是中性分子。 如：(CH3)3 RN+(CH3)3 （）作用物為正離子，親核試劑為負(fù)離子。 如：RN+(CH3) (CH3)（）作用物為正離子，親核試劑為中性分子。如：RN+(CH3)32S RS+H2(CH3)類型（1）和（4）反應(yīng)前后無電荷變化，類型（2）

3、和（）反應(yīng)前后有電荷變化，但兩者相反。 6兩種不同的親核取代反應(yīng)機理 SN1 和 SN2雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）單分子親核取代反應(yīng)（SN1）7SN1 和 SN2 反應(yīng)的影響因素底物 RX（以鹵代烴和磺酸酯為代表)離去基團 X-親核試劑 :Nu or :Nu-溶劑8 SN2 反應(yīng)的機理一步反應(yīng)，動力學(xué)表現(xiàn)為二級反應(yīng)親核試劑是從離去基團的背面進(jìn)攻 因此發(fā)生構(gòu)型的轉(zhuǎn)化注意假一級反應(yīng)9SN2反應(yīng)中過渡態(tài)結(jié)構(gòu)： sp2雜化 新鍵已部分形成 舊鍵已部分?jǐn)嗔逊磻?yīng)勢能變化圖如右：凡能影響過渡態(tài)穩(wěn)定性 的因素都將影響反應(yīng)的 活性和選擇性 SN2 反應(yīng)的機理101) Substrate（底物） Steric

4、Effects SN2 反應(yīng)的影響因素111) Substrate（底物） Steric Effects SN2 反應(yīng)的影響因素SN2反應(yīng)活性: methyl 10 20 30122) The leaving Group（離去基團）離去基團的離去傾向越大，SN2 反應(yīng)活性越高。 離去基團的堿性越弱，則離去傾向越大。 Relative reactive（反應(yīng)活性）: OH-, NH2-, OR-, F- Cl- Br- I- -NH2 HO- F-；2 帶負(fù)電荷基團的親核性強于中性基團 HO- H2O； CH3O- CH3OH； -NH2 NH3； SN2 反應(yīng)的影響因素16習(xí)題17183) N

5、ucleophile (親核試劑 )在質(zhì)子性溶劑中，同一族元素的原子隨周期數(shù)的增加親核性增加 (堿性降低）。原因：原子可極化性 和溶劑化效應(yīng)在非質(zhì)子溶劑中順序剛好相反 SN2 反應(yīng)的影響因素親核性強弱順序與堿性順序相反：19原子半徑越大，可極化性越大，易成鍵。204) The Solvent （溶劑）Protic solvents (質(zhì)子性溶劑) 含有 -OH 或 -NH 不利于SN2 反應(yīng)原因：質(zhì)子性溶劑使親核試劑陰離子溶劑化，即發(fā)生離子偶極相互作用，親核性降低。堿性越強，親核性降低越大。 SN2 反應(yīng)的影響因素21In protic solvents, the weaker the bas

6、icity of nucleophile, the stronger the nucleophilicity.224) The Solvent （溶劑） Aprotic polar solvents（非質(zhì)子極性溶劑） 極性很強，但不含有-OH 或 -NH acetonitrile(CH3CN), dimethylformamideHCON(CH3)2, DMF dimethyl sulfoxide (CH3)2SO, DMSO, hexamethylphosphoramide (CH3)2N3PO, HMPA 有利于SN2 反應(yīng) 原因：非質(zhì)子極性溶劑只能讓陽離子溶劑化，從而使親核試劑負(fù)離子“裸

7、露”，親核性增大。 SN2 反應(yīng)的影響因素23DMSO24The SN2 reaction is worst when carried out with a hindered substrate, a poor leaving group, a neutral nucleophile, and a protic solvent. 即位阻大的底物、難離去基團、中性（弱的）親核試劑、和質(zhì)子性溶劑不利于SN2反應(yīng)Summary about SN225Summary about SN226For each of the following pairs of SN2 reactions, indicat

8、e which occurs with the larger rate constant?CH3CH2Br + H2O or CH3CH2Br + HO-(CH3)2CHCH2Br + HO- or CH3CH2CH(CH3)Br + HO-CH3CH2Cl + CH3O- or CH3CH2Cl + CH3S-CH3CH2Cl + I- or CH3Br + I- Exercise refer to SN2 27Whats going on here? an alternative substitution mechanismSN1 反應(yīng)28 一級反應(yīng), v = k RX 兩步反應(yīng), 限速步

9、驟是碳正離子的形成 SN1 反應(yīng)的機理29 SN1 反應(yīng)的機理301) The Substrate（底物）鹵代烴和磺酸酯的SN1反應(yīng)活性順序基本上與碳正離子的穩(wěn)定性順序相同:CH3 10 Allyl Benzyl 20 30 SN1 反應(yīng)的影響因素注意：醇的SN1 反應(yīng)常在酸性條件下進(jìn)行，而中性的水分子是離去基團。 這是醇的親核取代反應(yīng)與鹵代烴的不同之處2) The Leaving Group（離去基團）離去基團離去傾向越大，則反應(yīng)活性越高；常見離去基團在SN1 反應(yīng)中的離去傾向：H2O Cl - Br - a b c除D外均可能不同50SN2 和 SN1 的競爭問題 SN1 和 SN2 反應(yīng)

10、的比較51SN2 和 SN1 的競爭問題 SN2 SN1R in Substrate 1. methyl and 10 2. 20 3. 10 & 20 benzylic, allylic 4. 30 5. Vinylic and aryl Nucleophile good poor high conc. Low conc.Solvent DMSO H2O or acetone or ROH52烴基正離子作為動力學(xué)上獨立質(zhì)體，而存在的時間決定這種正離子的結(jié)構(gòu)，如果正離子由于本身的結(jié)構(gòu)特點而是不穩(wěn)定的，那么它立刻就要受到親核試劑的襲擊,由于離去基團和溶劑分子的屏蔽效應(yīng)，阻礙了親核試劑從鹵素與碳正

11、離子相連的那一面來與中心碳原子相鍵合。因此親核試劑主要從背面與碳結(jié)合，在這種情況下，除一部分消旋化外，還有一部分轉(zhuǎn)型產(chǎn)物。碳正離子的壽命愈長，應(yīng)當(dāng)預(yù)料產(chǎn)物的消旋化愈完全。 SN1、SN2的競爭：53親核試劑的濃度對外消旋產(chǎn)物和構(gòu)型轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的比例的影響和被鹵素負(fù)離子及溶劑屏蔽著的烴基正離子受到親核試劑進(jìn)攻的幾率是密切關(guān)聯(lián)的。如果親核試劑濃度很小，在大多數(shù)情況下，鹵素負(fù)離子來得及離開烴基正離子到相當(dāng)遠(yuǎn)的距離，(在歷程上為第四階段)，溶劑化的正離子受親核試劑從兩面進(jìn)攻的幾率是均等的，產(chǎn)物消旋化的程度高。如果試劑濃度很大，它進(jìn)攻烴基時 從Cx鍵的反面的機會多，“轉(zhuǎn)型”的百分比就增加。 結(jié)論：SN1歷程

12、的理想的立體化學(xué)結(jié)果為全部消旋化，SN2歷程的理想結(jié)果為全部“轉(zhuǎn)型”。實際上，很少有這種情況。下面為一些取代反應(yīng)的立體化學(xué)結(jié)果： 545556鄰近有苯基也能參與親核取代反應(yīng)，在反應(yīng)過程中形成手性苯橋正離子(phenonium)，研究3苯2丁醇的對甲苯磺酸酯的取代反應(yīng)，利用原料和產(chǎn)物的構(gòu)型關(guān)系發(fā)現(xiàn)赤蘚型取代后大部分保持了構(gòu)型蘇阿型則產(chǎn)生外消旋的取代產(chǎn)物。中間體是一個苯橋正離子:5758苯橋正離子中間體使碳正電荷分散到苯環(huán)體系中去，這種離子比較容易地在極性溶劑小和苯核上有斥電子因素時形成。研究標(biāo)記過的苯乙醇的對甲苯磺酸酯在不同溶劑中的親核取代反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)通過標(biāo)記原子可以識別溶劑分解與苯基的移位的兩種

13、競爭性取代反應(yīng)，圖示如下:59鄰基參與效應(yīng) 電子對(n)參與: 含雜原子的鄰近基團（如：COO-、OH、OR、NH2、 SR、 Cl、Br、I .） 雙鍵參與苯基參與環(huán)丙基參與特點：1）鄰基參與時，反應(yīng)速率加快（鄰基處于有利位置 2）產(chǎn)物構(gòu)型保持不變（系由兩次分子內(nèi)的SN2完成）60鄰基參與 SNi2 鄰基參與使反應(yīng)速率加快。K : K = 3103 : 161 鄰基參與使產(chǎn)物具有一定的立體化學(xué)特征, 即構(gòu)型保持。 反應(yīng)經(jīng)歷環(huán)狀過渡態(tài)62 鄰基參與有時得到一定構(gòu)型的重排產(chǎn)物。 63SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用實現(xiàn)官能團的相互轉(zhuǎn)化C C 鍵的形成64SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)

14、用65 從鹵代烴轉(zhuǎn)化為醇的反應(yīng)SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用66 從醇轉(zhuǎn)化為鹵代烴的反應(yīng)醇轉(zhuǎn)化為鹵代烴常在酸性條件下進(jìn)行，因為羥基不是一個好的離去基團。多數(shù)為SN1反應(yīng)。SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用SN1是兩步反應(yīng)，以動力學(xué)一級反應(yīng)、外消旋化和重排反應(yīng)為特征，未完全外消旋化的反應(yīng)可以用離子對機理加以解釋；SN2是一步反應(yīng)，以動力學(xué)二級反應(yīng)、構(gòu)型轉(zhuǎn)化為特征。67鄰基參與效應(yīng) 從醇轉(zhuǎn)化為鹵代烴的反應(yīng)構(gòu)型保持構(gòu)型保持（兩個手性碳構(gòu)型同時轉(zhuǎn)化）赤式蘇式68 從醇轉(zhuǎn)化為鹵代烴的反應(yīng)鄰基參與效應(yīng)溴鎓 離子背面進(jìn)攻將一個CH3更換成CH2CH3，則得到一對對映異構(gòu)體69 從醇轉(zhuǎn)化為鹵代烴的

15、反應(yīng)其它途徑經(jīng)過磺酸酯70 從醇轉(zhuǎn)化為鹵代烴的反應(yīng)其它途徑SOCl2作試劑構(gòu)型保持構(gòu)型反轉(zhuǎn)71 從醇轉(zhuǎn)化為鹵代烴的反應(yīng)其它途徑PCl3 或PBr3作試劑72 從醇轉(zhuǎn)化為鹵代烴的反應(yīng)方法小結(jié)73 Williamson 醚合成Question:How to synthesize the following ether?SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用74The answer is path a is betterSN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用 Williamson 醚合成因為醇鈉是一個強堿，30鹵代烴容易發(fā)生消去反應(yīng)Why?75SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用 Williams

16、on 醚合成76Sulfonate esters （磺酸酯）can be usedin the Williamson ether synthesisSN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用 Williamson 醚合成：經(jīng)磺酸酯77 關(guān)鍵在于合成硫醇時需控制硫醚的生成SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用硫醇和硫醚的合成78是否能以高產(chǎn)率獲得B取決于反應(yīng)1和反應(yīng)2的相對速率（the relative rates k1 and k2）When k1 k2, B can be obtained in good yield through control of the reaction timeWhe

17、n k1 k2） ，因此，通過使用過量的NaSH可以主要得到硫醇（thiol）SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用硫醇和硫醚的合成硫醇容易氧化生成二硫鍵化合物80An alternative method for the formation of thiol （硫醇）is the reaction of the anion of thiolacetic acid（硫代乙酸） with alkyl halides （鹵代烴）to form thiol ester（硫醇酯） Hydrolysis （水解）of the thiol ester （硫醇酯）, the designed product

18、 thiol （硫醇） can be obtained in good yieldSN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用硫醇和硫醚的合成81 胺的制備 ：N-烷基化反應(yīng)得到混合胺， 問題在于難以控制反應(yīng)停留在適當(dāng)階段SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用伯胺比氨具有更好的親核性仲胺比伯胺具有更好的親核性82這是一個制備伯胺的好方法，仲胺和叔胺呢？SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用 胺的制備 ：N-烷基化反應(yīng)Gabriel合成法83 胺的制備 ：通過醇的磺酸酯SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用84從鹵代烴出發(fā)制備膦類似于胺的制備注意：膦的親核性還強于相應(yīng)的胺SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成

19、上的應(yīng)用膦的制備85 應(yīng)用含碳親核試劑實現(xiàn)C-C鍵的形成1、 含碳親核試劑與雜原子親核試劑的區(qū)別由于含碳親核試劑的強堿性，使得它們?nèi)菀走M(jìn)攻碳上的氫而引起消去反應(yīng)，因此它們更多地用于對sp2-雜化碳的親核加成，而較少用于對sp3-雜化碳的親核取代。大多數(shù)含碳親核試劑很活潑，在空氣中和水的存在下難以穩(wěn)定存在，因此對反應(yīng)條件提出了更高的要求。SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用862、含碳親核試劑的制備及應(yīng)用碳親核試劑主要有以下幾種：1) sp-雜化碳試劑： RCC- ， - CNRCC-主要是通過酸堿反應(yīng)獲得炔基負(fù)離子與鹵代烴或磺酸酯反應(yīng)是合成炔烴的良好方法87-CN 作親核試劑腈和羧酸的制備一

20、級鹵代烷與氰化鈉反應(yīng)得腈后水解是制備增長一個碳的羧酸的好方法三級鹵代烷易發(fā)生消去反應(yīng)，二級鹵代烷的氰基化反應(yīng)產(chǎn)率不高腈的控制水解是一種制備增長一個碳的酰胺的方法.2、含碳親核試劑的制備及應(yīng)用882) 有機金屬化合物 (Organometallic Compounds)RLi（金屬鋰試劑），RMgX（格氏試劑）are formed by treatment of an alkyl halide or aryl halide with a zero-valent metal, lithium or magnesium. R2CuLi（二烷基銅鋰試劑） are formed by treatment

21、 of an organolithium compound with a one-valent metal salt - copper iodide2、含碳親核試劑的制備及應(yīng)用SN1 和 SN2 反應(yīng)在合成上的應(yīng)用892) Organometallic Compounds90The metal atoms in organometallic compounds coordinate particularly well with the oxygen atoms of ethers. Therefore, ether such as THF or ethyl ether are commonly

22、 used as solvents for both the formation of organometallic reagents and their subsequent reactions.2) Organometallic Compounds91Organomagnesium compounds are commonly called Grignard Reagents （格氏試劑） in recognition of the French chemist Francois Victor Grignard, who was honored in 1912 with the Nobel

23、 prize for his discovery of this class of compounds. 2) Organometallic Compounds92they are very strong bases and promote elimination reaction（較少實際應(yīng)用）With Epoxides SN2 reactionIt is a good path way to obtain primary alcohol with increasing two carbon atoms.Reactions of Organolithium ( RLi) and Organo

24、magnesium ( RMgX) Compounds93思考題：1、前述醚類溶劑是有機金屬試劑的穩(wěn)定劑，環(huán)氧化合物也是醚類，但是其中的 C-O 鍵較弱，為什么？ But the C-O bonds of epoxides are weakened by the complexation betwwen the metal acting as a Lewis acid and the oxygen acting as a Lewis base.環(huán)張力2、醚類溶劑對有機金屬化合物的穩(wěn)定作用是如何實現(xiàn)的？醚類溶劑中的氧與金屬的絡(luò)合作用94With compounds containing acti

25、ve-proton group(OH, NH, COOH)制備中需要徹底除去水分，不能有醇、胺、羧酸等存在的原因所在。 Reduction of Alkyl HalidesIsotopic Labeling2) Organometallic Compounds95Lithium DialkylcupratesUnlike the organolithium reagents, lithium dialkylcuprates are excellent nucleophiles in reactions with alkyl halides and alkyl sulfonate esters.

26、 Aryl halides and vinyl halides also react with them to form C-C bonds. 構(gòu)型得以保持2) Organometallic Compounds962) Organometallic Compounds97有機金屬化合物在有機合成中的應(yīng)用越來越廣，特別是在不對稱合成中的應(yīng)用。它們也廣泛地用于親核加成反應(yīng) 98親核取代反應(yīng)的合成應(yīng)用實例香葉醇、橙花醇和芳樟醇是同分異構(gòu)體，均是日用香料，如香葉醇是日用香料中使用量最多的萜類化合物之一，可以用在所有的玫瑰型香精中。它們可以通過以下路線合成：99親核取代反應(yīng)的合成應(yīng)用實例長碳鏈季銨鹽是陽

27、離子表面活性劑中產(chǎn)量最大的一類，含一個至兩個長碳鏈烷基的季銨鹽主要是用作織物柔軟劑、制備有機膨潤土、殺菌劑等。N-烷基化反應(yīng)是其主要合成方法之一：100親核取代反應(yīng)的合成應(yīng)用實例心律失常分心動過速型和心動過緩型，心動過速的藥物根據(jù)作用機理分為以下：抑制Na+轉(zhuǎn)運類藥物、- 受體阻滯劑、延長動作電位過程的藥物和鈣通道阻滯劑。其中普萘洛爾（心得安）是一種常用的- 受體阻滯劑，以下是其合成路線：101Basic Skill CheckCan I predict the product (including stereochemistry and regiochemistry), when given the reactants?Do I know the reagent(s) and conditions necessary to convert the