抗生素藥物概念和類(lèi)別

1、College of chemistry and chemical engineering 抗生素藥物概念和類(lèi)別主要內(nèi)容基本概念12利福霉素類(lèi)藥物3青霉素類(lèi)藥物4 頭孢菌素類(lèi)藥物1 基本概念 抗生素類(lèi)藥物的定義、特點(diǎn)、來(lái)源(1) 按照結(jié)構(gòu)分類(lèi) 什么是感染1.3 分類(lèi)(2) 按照抗菌譜分類(lèi)1.5 細(xì)菌的耐藥機(jī)制1.4 抗菌藥物的作用機(jī)制1.6 簡(jiǎn)介革蘭氏染色法1.1 什么是感染 感染分為兩種，醫(yī)學(xué)上的感染，是指細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)等病原體侵入人體所引起的局部組織和全身性炎癥反應(yīng)。心理上的感染是通過(guò)某種方式引起他人相同的情緒和行動(dòng)。它實(shí)質(zhì)上是情緒的傳遞與交流，在互動(dòng)中具有很大的作用。感染：對(duì)微

2、生物的炎癥反應(yīng), 或微生物對(duì)正常無(wú)菌組織入侵的全身炎癥反應(yīng)綜合癥 (SIRS)。包括：體溫、呼吸、脈搏及血像。1.1 什么是感染美國(guó)胸科醫(yī)生學(xué)會(huì)(American College of Chest Physicians, ACCP) 和重癥醫(yī)學(xué)會(huì)( Society of Critical Care Medicine, SCCM)聯(lián)合決議全身性感染(sepsis)嚴(yán)重感染(severe sepsis)感染性休克多器官功能不全綜合征(MODS)M1M2M4M3按傳統(tǒng)習(xí)慣，全身性感染指“彌散性感染”（disseminated infection)全身性感染是感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(1992年)

3、 全身性感染是多臟器功能障礙綜合征 (MODS)的重要原因。1982至1999年間，北京協(xié)和醫(yī)院ICU收治3760名危重病患者，其中MODS800余名，由嚴(yán)重感染誘發(fā)者占60%。1.1.1 嚴(yán)重感染：臨床的重大挑戰(zhàn)目前全美每年750,000例嚴(yán)重感染將來(lái)200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,000200120252050年年100,000200,000300,000400,000500,000600,000嚴(yán)重感染例數(shù)美國(guó)人口全身性感染例數(shù)人口數(shù)/1,0001.1.3 嚴(yán)重感染嚴(yán)重感染: 全身

4、性感染伴有1個(gè)以上器官功能不全 心血管腎臟呼吸肝血液無(wú)法解釋的代謝性酸中毒 1.1.4 器官功能不全的表現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速低血壓 CVP PAOP黃疸 肝酶 白蛋白 PT神志改變昏迷精神異常呼吸急促PaO2 70 mm HgSaO2 90%PaO2/FiO2 300 少尿無(wú)尿 血肌酐 血小板 PT/APTT D-dimer1.2 抗生素類(lèi)藥物1.2.1 抗生素類(lèi)藥物的定義抗生素類(lèi)藥又叫抗細(xì)菌藥antibacterial也稱(chēng)為抗細(xì)菌劑，是一類(lèi)用于抑制細(xì)菌生長(zhǎng)或殺死細(xì)菌的藥物。在不引起歧義的情況下抗細(xì)菌藥也可簡(jiǎn)稱(chēng)為抗菌藥. 抗生素類(lèi)藥antibacterial與抗生素Antibiotics并不是相同的概念

5、抗生素僅為抗生素類(lèi)藥下的一個(gè)分類(lèi)。抗生素類(lèi)藥除了包括青霉素、四環(huán)素等抗生素外還包括抗真菌藥anti-fungal medication以及磺胺類(lèi)喹諾酮類(lèi)等藥物 抗生素:是生物(微生物、植物、動(dòng)物)在其生命活動(dòng)中產(chǎn)生的，在低微濃度下即可對(duì)某些生物（病原微生物）的生命活動(dòng)有特異抑制作用的化學(xué)物質(zhì)的總稱(chēng) .抗生素類(lèi)藥物的特點(diǎn)1.化學(xué)純度低同系物、異構(gòu)體、降解物；2.活性組分易發(fā)生變異菌株、發(fā)酵條件；3.穩(wěn)定性差活潑基團(tuán)?；瘜W(xué)合成 半合成 生物合成（發(fā)酵） 來(lái)源：1.2.2 抗生素類(lèi)藥物的特點(diǎn)和來(lái)源1.3 抗生素藥物的分類(lèi)1.3.1 按照抗生素類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)類(lèi)別結(jié)構(gòu)特點(diǎn)藥物內(nèi)酰胺類(lèi)都含有1個(gè)內(nèi)酰

6、胺的四元環(huán)青霉素類(lèi)、青霉素鈉、頭孢菌素類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)都含有1個(gè)大環(huán)內(nèi)酯的配糖體，以苷鍵和13分子的糖相連紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素、麥迪霉素、利副霉素四環(huán)類(lèi)以四并苯為母核四環(huán)素、金霉素、土霉素氨基糖苷類(lèi)都含有一個(gè)六元脂環(huán)，環(huán)上有羥基和氨基取代物慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素類(lèi)別結(jié)構(gòu)特點(diǎn)藥物多肽類(lèi)都含有多種氨基酸，經(jīng)肽鍵縮合成線狀、環(huán)狀或帶側(cè)鏈的多肽類(lèi)物質(zhì)防線菌素、短桿菌肽、多粘菌素多烯大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)都含有大環(huán)內(nèi)酯，內(nèi)酯中有共軛雙鍵制霉菌素、兩性霉素B苯烴基胺類(lèi)-氯霉素蒽環(huán)類(lèi)-正定霉素、阿霉素其它類(lèi)-創(chuàng)新霉素、磷霉素1.3.2 按照抗素譜分類(lèi)抗菌譜（Antibacterial Spectrum）系泛指一種

7、或一類(lèi)抗生素（或抗菌藥物）所能抑制（或殺滅）微生物的類(lèi)、屬、種范圍。窄譜抗生素(Narrow Spectrum Antibiotics)中譜抗生素(Middle Spectrum Antibiotics)廣譜抗生素(Broad Spectrum Antibiotics)按照抗素譜分類(lèi)如青霉素的抗菌譜主要包括革蘭陽(yáng)性菌和某些陰性球菌，鏈霉素的抗菌譜主要是部分革蘭陰性桿菌，兩者抗菌譜的覆蓋面都較窄，因此屬于窄譜抗菌素（Narrow Spectrum Antibiotics）。而四環(huán)素類(lèi)的抗菌譜覆蓋面廣，包括一些革蘭陽(yáng)性和陰性細(xì)菌，以及立克次體、支原體、衣原體等，因此為廣譜（Broad Spectr

8、um）抗生素。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(macrolide antibiotics, MALs) 是一類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌作用相近的堿性抗生素群，屬于中譜抗生素(Middle Spectrum Antibiotics )，其共有的特征是抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性、抗支原體活性和低毒性。作用機(jī)制青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、萬(wàn)古霉素、桿菌肽和環(huán)絲氨酸等多黏菌素類(lèi)、制霉菌素、兩性霉素B大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素、四環(huán)類(lèi)抗生素、氨基糖苷類(lèi)抗生素新生霉素、灰黃霉素、利福平1.4 抗菌藥物的作用機(jī)制 抑制細(xì)胞壁合成 影響細(xì)胞膜功能 抑制細(xì)胞蛋白質(zhì)合成 抑制細(xì)胞核酸合成竹桃霉素、抗霉素、寡霉素 抑制細(xì)胞生物能作用抑制細(xì)胞壁的合成影響胞漿膜的通

9、透性抑制DNA合成抑制蛋白質(zhì)合成抑制RNA合成影響葉酸代謝1.4.1 抗生素的作用機(jī)制抗生素在分子水平上干擾微生物細(xì)胞任一基本代謝的某一種機(jī)制。 181.4.2 抗生素干擾代謝過(guò)程(1)細(xì)胞壁合成抑制物；(2)遺傳物質(zhì)的復(fù)制或轉(zhuǎn)錄抑制物； (3)蛋白質(zhì)合成抑制物；(4)細(xì)胞膜功能抑制物；(5)抗代謝物。1.5 細(xì)菌的耐藥機(jī)制1 細(xì)菌耐藥的基因機(jī)制2 細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制3 細(xì)菌藥物作用靶位改變4 細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變5 藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)6 細(xì)菌生物被膜的形成7 交叉耐藥性細(xì)菌耐藥機(jī)制1.5.1 細(xì)菌耐藥的基因機(jī)制根據(jù)遺傳特性，將細(xì)菌耐藥性分為兩類(lèi) 1.固有性耐藥：來(lái)源于該細(xì)菌本身染色體上的耐藥基

10、因,代代相傳,具有典型的種屬特異性。2.獲得性耐藥：由于細(xì)菌在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中，其DNA發(fā)生改變而使其形成或獲得了耐藥性特性獲得性耐藥產(chǎn)生類(lèi)型：染色體介導(dǎo)的耐藥：一般是由于遺傳基因DNA自發(fā)變化的結(jié)果，具有典型的種屬特異性，能夠代代相傳。細(xì)菌的這類(lèi)耐藥性，一般對(duì)一種或兩種相類(lèi)似的藥物耐藥，且比較穩(wěn)定，耐藥性的產(chǎn)生與消失與藥物接觸無(wú)關(guān)，在自然界中這類(lèi)耐藥菌占次要地位。質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥：這類(lèi)耐藥性是由于細(xì)菌獲得外源新基因而產(chǎn)生的。細(xì)菌外源耐藥性基因既可以通過(guò)染色體垂直傳播而獲得，又可以通過(guò)質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子水平傳播而獲得。因此，細(xì)菌耐藥性的傳播方式主要有轉(zhuǎn)化(transformation)、轉(zhuǎn)導(dǎo)(trans

11、duction)、接合(conjugation)和轉(zhuǎn)座(transposion)4種。 主要指耐藥菌溶解后釋放出的DNA進(jìn)入敏感菌體內(nèi)，其耐藥基因與敏感菌的同種基因重新組合，使敏感菌成為耐藥菌。轉(zhuǎn)化過(guò)程常限于革蘭氏陰性菌。 主要是借助于噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移給敏感菌，由于噬菌體有特異性，且通過(guò)噬菌體傳播的DNA量很少，因此耐藥性的轉(zhuǎn)導(dǎo)現(xiàn)象僅能發(fā)生在同種細(xì)菌內(nèi)，通常僅能傳遞對(duì)一種抗菌藥的耐藥性。它是臨床上金黃色葡萄球菌耐藥性轉(zhuǎn)移的惟一方式。 由接合傳遞的耐藥性也叫感染性耐藥，主要是通過(guò)耐藥菌與敏感菌菌體的直接接觸，由耐藥菌將耐藥因子轉(zhuǎn)移給敏感菌。接合轉(zhuǎn)移不僅可在同種菌之間進(jìn)行，也可在屬間不同種菌之

12、間進(jìn)行，通過(guò)接合方式，一次可完成對(duì)多種抗菌藥耐藥性的轉(zhuǎn)移。這種方式主要出現(xiàn)在革蘭氏陰性細(xì)菌中，特別是在腸道菌中。 它是一種比質(zhì)粒更小的DNA片段，它能夠隨意地插入或躍出其它DNA分子中，將耐藥性的遺傳信息進(jìn)行傳遞，轉(zhuǎn)座子不能進(jìn)行自身復(fù)制，必須依賴(lài)于細(xì)菌的染色體、噬菌體或質(zhì)粒而得以復(fù)制和繁殖。轉(zhuǎn)座子的宿主范圍廣，它可在革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌之間轉(zhuǎn)移，從而使耐藥基因的宿主范圍擴(kuò)大，是耐藥性傳播的一個(gè)重要原因。1.5.2 細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制滅活酶或鈍化酶的產(chǎn)生4.氨基糖苷類(lèi)鈍化酶（乙酰轉(zhuǎn)移酶：磷酸轉(zhuǎn)移酶：核苷轉(zhuǎn)移酶）-內(nèi)酰胺酶機(jī)制：使青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)-內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺鍵斷裂而失去抗菌活性。分類(lèi)

13、：A組活性部位為絲氨酸殘基B組為金屬酶，活性部位為硫巰基C組水解頭孢菌素D組為鄰氨西林酶，水解苯唑西林262 脂蛋白1.5.2.1 內(nèi)酰胺酶的作用機(jī)制3 肽聚糖1外膜親水性的跨外膜孔蛋白壁膜間隙質(zhì)膜G細(xì)菌的細(xì)胞壁-內(nèi)酰胺酶分布廣泛，幾乎所有細(xì)菌只要接觸-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素后均可產(chǎn)生相應(yīng)的酶。編碼此酶的基因既可在細(xì)菌染色體上，也可位于質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子上。應(yīng)對(duì)方法：氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶機(jī)制：將氯霉素乙?；?，使其不能與細(xì)菌50S核糖體亞基結(jié)合而失去抗菌活性。由細(xì)菌質(zhì)?；蛉旧w基因編碼，能在大腸桿菌中穩(wěn)定表達(dá)紅霉素酯化酶機(jī)制：此酶是一種體質(zhì)酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)，主要作用是水解紅霉素及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯而使之失

14、去抗菌活性。291.5.2.2 紅霉素A紅霉糖去氧糖胺紅霉素A的結(jié)構(gòu)是典型的14原子環(huán)大環(huán)內(nèi)酯，在偶數(shù)碳原子上有甲基，奇數(shù)碳原子大部分有羥基，9位上有1個(gè)羰基，3位和5位分別被紅霉糖和去氧糖胺所取代。氨基糖苷類(lèi)鈍化酶可分為3類(lèi)：使游離氨基乙?；囊阴＾D(zhuǎn)移酶使游離羥基磷酸化的磷酸轉(zhuǎn)移酶使游離羥基腺苷化的腺苷轉(zhuǎn)移酶機(jī)制：這些酶通過(guò)磷酸化、乙?；拖佘账峄韧緩綄?duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素進(jìn)行修飾，使其不易與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，從而失去抗菌作用。1.5.3 細(xì)菌藥物作用靶位改變由于抗菌藥作用的靶位發(fā)生突變或被細(xì)菌產(chǎn)生的某種酶修飾而使抗菌藥物無(wú)法結(jié)合或親和力下降，這種耐藥機(jī)制在細(xì)菌耐藥中普遍存在。主要有兩

15、種方式：改變細(xì)菌靶蛋白 抗生素結(jié)合位點(diǎn)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變或被修飾，均可導(dǎo)致親和力的降低產(chǎn)生新的靶位 細(xì)菌遺傳物質(zhì)變異產(chǎn)生新的低親和力蛋白酶，替代原先途徑，拮抗抗菌藥物作用目前的研究表明，-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的作用靶位為青霉素結(jié)合蛋白(PBP),氨基糖苷類(lèi)和四環(huán)素抗菌藥物的作用靶位為核糖體的50 S亞基，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)和氯霉素以及克林霉素的作用靶位為核糖體的30 S亞基，利福霉素類(lèi)的作用靶位為依賴(lài)于DNA的RNA聚合酶，哇諾酮類(lèi)的作用靶位為DNA促旋酶，磺胺類(lèi)的作用靶位為二氫碟酸合成酶和二氫葉酸還原酶，萬(wàn)古霉素的作用靶位為細(xì)胞壁五肽末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸末端的游離羧基。這些作用靶位結(jié)構(gòu)的細(xì)微變

16、化都有可能產(chǎn)生很高的耐藥性。1.5.4 細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變革蘭陰性菌細(xì)胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透性低，是一種有效的屏障，不僅使細(xì)菌不易受到機(jī)體殺菌物質(zhì)的作用，還可阻止某些抗菌藥的進(jìn)入，是細(xì)菌耐藥的機(jī)制之一.這種耐藥是非特異性的，主要見(jiàn)于陰性細(xì)菌中。而在革蘭氏陽(yáng)性菌中，細(xì)胞膜被一層厚厚的肽聚糖細(xì)胞壁所包裹。盡管細(xì)胞壁具有很強(qiáng)的機(jī)械強(qiáng)度，但由于其結(jié)構(gòu)比較粗糙，幾乎不影響抗菌藥物這樣的小分子物質(zhì)擴(kuò)散至細(xì)胞內(nèi)。1.5.5 藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)主動(dòng)外排系統(tǒng)有三種蛋白質(zhì)組成，包括位于細(xì)菌質(zhì)膜起泵作用的內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)子（Mex），位于G-菌外膜或G+菌細(xì)胞壁的類(lèi)似于孔蛋白的外膜通道（Opr）及位于運(yùn)輸子和外

17、膜蛋白間起橋梁作用的周質(zhì)輔助蛋白，共同構(gòu)成三聯(lián)外排系統(tǒng)。使抗菌藥物外排，降低細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度而耐藥，而且是導(dǎo)致多重耐藥的重要機(jī)制。目前的研究表明：主要有兩大類(lèi)外排系統(tǒng)：特異性（單一性）外排系統(tǒng)和多種藥物耐藥性（multidrug resistance，MDR）外排系統(tǒng)。一般來(lái)說(shuō)，兩個(gè)外排系統(tǒng)的作用都各不相同,其中特異性外排系統(tǒng)一般只作用于單一的底物（藥物），常常是某一類(lèi)的抗生素，如四環(huán)素、氯霉素、鏈霉素等。而多種藥物耐藥性外排系統(tǒng)可以作用于多種抗菌藥或者一些結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)的復(fù)合物。多重耐藥系統(tǒng) 主動(dòng)泵出活動(dòng)增強(qiáng)和外排藥物通透性下降的協(xié)同作用。 例如：銅綠假單胞菌MexA-MexB-Opr

18、M表達(dá)增強(qiáng)和OprD2基因的缺失，對(duì)亞胺培南耐藥 特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)的多重抗生素耐藥，但是對(duì)氨基糖苷類(lèi)敏感，多見(jiàn)于大腸埃希菌，銅綠假單胞菌。1.5.6 細(xì)菌生物被膜的形成細(xì)菌生物被膜是指細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面,形成微菌落,并分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。生物被膜耐藥機(jī)制： 當(dāng)細(xì)菌以生物被膜形式存在時(shí)耐藥性明顯增強(qiáng)(ro一1000倍)，抗生素應(yīng)用不能有效清除被膜，還可誘導(dǎo)耐藥性產(chǎn)生。滲透限制 生物被膜中的大量胞外多糖形成分子屏障和電荷屏障，可阻止或延緩抗生素的滲入，而且被膜中細(xì)菌分泌的一些水解酶類(lèi)濃度較高，可促使進(jìn)入被膜的抗生素滅活。營(yíng)養(yǎng)限制 生物被膜流動(dòng)性較低，被膜

19、深部氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等濃度較低，細(xì)菌處于這種狀態(tài)下生長(zhǎng)代謝緩慢，而絕大多數(shù)抗生素對(duì)此狀態(tài)細(xì)菌不敏感，當(dāng)使用抗生素時(shí)僅殺死表層細(xì)菌，而不能徹底治愈感染，停藥后迅速?gòu)?fù)發(fā)。1.6 革蘭氏染色法 (Gram staining)Hans Christian Gram革蘭氏染色法是1884年由丹麥病理學(xué)家Christain Gran 創(chuàng)立的。其基本步驟歸納如下： 1、初染：結(jié)晶紫染色 2、媒染：碘液媒染 3、脫色：乙醇脫色 4、復(fù)染：番紅復(fù)染1.6.1 實(shí)驗(yàn)原理39革蘭染色法是基于細(xì)菌細(xì)胞壁成分和結(jié)構(gòu)的不同，可將細(xì)菌分為革蘭陽(yáng)性菌 （G+）和革蘭陰性菌 （G）。經(jīng)此法染色后，細(xì)胞保留初染劑藍(lán)紫色的細(xì)菌為革蘭

20、氏陽(yáng)性菌；細(xì)胞中初染劑被脫色劑洗脫而染上復(fù)染劑的顏色（紅色）的細(xì)菌為革蘭氏陰性菌。 1.6.2 主要操作步驟制片初染媒染脫色復(fù)染鏡檢涂片：要用活躍生長(zhǎng)期的培養(yǎng)物進(jìn)行革蘭氏染色;在載玻片上滴一小滴生理鹽水；取菌不宜過(guò)多，接種環(huán)上肉眼可見(jiàn)菌苔痕跡即可；菌苔在生理鹽水中涂片要均勻，局部不宜過(guò)厚,以免脫色不完全造成假陽(yáng)性。初染 將玻片置于玻片擱架上，加草酸銨結(jié)晶紫染色液(加量以蓋滿(mǎn)菌膜為度)，染色1min。傾去染色液，用自來(lái)水小心地沖洗。媒染 滴加碘液沖去水跡，再染1-2min，水洗。脫色 吸水紙吸去多余水分,滴加95%乙醇，脫色20-30s立即水洗，以終止脫色。復(fù)染吸水紙吸去多余水分,滴加番紅，染色

21、2-3min，水洗。最后用吸水紙輕輕吸干。 Results of stain染色結(jié)果干燥后，置顯微鏡下觀察。被染成藍(lán)紫色者即為革蘭氏陽(yáng)性菌(G)被染成紅色者是革蘭氏陰性菌(G-)442 青霉素類(lèi)抗生素Penicillins Antibiotics -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)類(lèi)型2.1 青霉素的發(fā)現(xiàn)2.3 經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特征2.5 青霉素的結(jié)構(gòu)改造及研究進(jìn)展2.4 天然青霉素的來(lái)源、用途、作用機(jī)制及缺點(diǎn)2.6 延長(zhǎng)青霉素在體內(nèi)作用時(shí)間的方法2 青霉素類(lèi)藥物2.7 青霉素類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系2.8 半合成青霉素的合成方法462.1 青霉素的發(fā)現(xiàn) Alexander Fleming (U.K.

22、, Scotland)弗萊明Alexander Fleming英國(guó)倫敦大學(xué)1881-1955年 錢(qián)恩Ernst Boris Chain英國(guó)牛津大學(xué)1906-1979年 弗洛里Howard Walter Florey英國(guó)牛津大學(xué)1898-1968年 The Nobel prize in physiology or medicine 1945 -For the discovery of penicillin and its curative effect in various infectious diseases521929Fleming發(fā)現(xiàn)penicillin1940Florey和Chain分

23、離提純青霉素，41年青霉素G應(yīng)用于臨床1959英國(guó)Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中提取純化6-氨基青霉烷酸 (6-APA)成功60-80 結(jié)構(gòu)修飾的半合成廣譜、耐酸、耐酶青霉素快速發(fā)展2.1.1 青霉素類(lèi)抗生素發(fā)展簡(jiǎn)史90-針對(duì)細(xì)菌耐藥性開(kāi)發(fā)新的抗生素內(nèi)酰胺環(huán)青霉素類(lèi)6-氨基青霉烷酸頭孢菌素類(lèi) 7-氨基頭孢烷酸2.2 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)類(lèi)型54均具有一個(gè)四元-內(nèi)酰胺環(huán)通過(guò)環(huán)上N-C鍵與氫化噻唑環(huán)拼合2-C有酸性基團(tuán)6-酰氨基側(cè)鏈兩個(gè)稠合環(huán)沿C5-N1/C6-N1軸折疊旋光異構(gòu)體活性差異很大2.3 經(jīng)典的-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特征1. b-內(nèi)酰胺環(huán)3. 2位羧基4. a位酰氨基2. 并合

24、氫化噻唑環(huán)2.4 天然青霉素的來(lái)源、用途、作用機(jī)制及缺點(diǎn)天然青霉素的來(lái)源和用途天然青霉素由青霉菌培養(yǎng)液提取獲得，含有5種（X、F、G、K、雙氫F），其中以青霉素G性質(zhì)較穩(wěn)定，作用最強(qiáng)，低毒價(jià)廉，可用于治療敏感菌所致的各種感染。青霉菌培養(yǎng)液56 天然青霉素 (Natural penicillins)：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成 半合成青霉素 (Semisynthetic penicillins)：人工合成的,不同基團(tuán)修飾天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得結(jié)構(gòu)類(lèi)似物 2.4.1 臨床使用的青霉素類(lèi)抗生素572.4.2 青霉素G (penicillin G)性質(zhì)：弱有機(jī)酸，不溶于水，不能口服，只能

25、注射，為增加水溶性：成K+，Na+鹽。白色固體，水溶液不穩(wěn)定，粉針劑，使用前配置?？咕饔脧?qiáng)：G+菌，螺旋體，放線菌58半合成青霉素：耐酸、耐酶、廣譜、長(zhǎng)效青霉素不耐酸不耐酶易形成耐藥性抗菌譜窄易過(guò)敏Chemical modification2.4.3 天然青霉素的缺陷592.4.4 天然青霉素的作用機(jī)制作用靶標(biāo)：細(xì)菌的細(xì)胞壁作用方式：作用于合成細(xì)胞壁所必需的青霉素結(jié)合蛋白 (penicillin-binding proteins，PBPs)，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解。PBPs：位于細(xì)胞內(nèi)膜，參與細(xì)胞壁合成的一組催化酶，包括：轉(zhuǎn)肽酶 (transpeptidases)

26、，羧肽酶 (carboxypeptidases)，內(nèi)肽酶 (endopeptidases)等。細(xì)胞壁外膜糖 肽細(xì)胞膜膜間隙62外膜outer memberane磷脂Gram NegativeGram PositivePBPsPBPs細(xì)胞膜plasmamembrane壁膜間質(zhì)periplasmic space胞外環(huán)境細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞壁cell wall肽聚糖層peptidoglycan layers63GMGMGML-AlaD-Glum-DapL-AlaD-Glum-DapD-AlaD-AlaD-Ala(D-Ala)D-AlaGMGMGMGML-AlaD-Glum-DapL-AlaD-Glum-Dap

27、D-AlaD-AlaD-Ala(D-Ala)N-乙酰葡萄糖胺(Glc-Nac)N-乙酰胞壁酸(Mur-Nac)b-1,4糖苷鍵肽聚糖層GMD-丙氨酰-D-丙氨酸青霉素?；霓D(zhuǎn)肽酶(無(wú)催化活性)在-內(nèi)酰胺酶的作用下，酶中親核性基團(tuán)向-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸。Semi-synthetic Antibiotics2.5 青霉素的結(jié)構(gòu)改造及研究進(jìn)展耐酸的半合成青霉素1耐酶的半合成青霉素 2廣譜的半合成青霉素3Design principle of acid-resistant Penicillins天然的青霉素V可以口服，不易被胃酸破壞。原因是其6位酰胺側(cè)鏈上連有吸電子基，可阻礙電子轉(zhuǎn)移，避免分子內(nèi)

28、重排，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性 。青霉素V為尋找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的位引入O、N、X等電負(fù)性原子，從而合成了一系列耐酸的青霉素。2.5.1 耐酸的半合成青霉素Design principle of enzyme-resistant Penicillins2.5.2 耐酶的半合成青霉素青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細(xì)菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。通過(guò)改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團(tuán)，可以阻止青霉素和-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，同時(shí)可以限制側(cè)鏈和酰胺C=O之間的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性，從而保護(hù)了分子

29、中的-內(nèi)酰胺環(huán)。第一個(gè)耐酶、耐酸的青霉素，抗菌作用也比較強(qiáng)?？煽诜妥⑸浣o藥，但半衰期較短。用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周?chē)腥尽?苯唑西林 OxacillinDesign principle of broad-spectrum Penicillins青霉素 N 對(duì)G+菌的作用低于青霉素G，但卻對(duì)G-菌卻顯示較強(qiáng)的抑制作用。分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。受之啟發(fā)，合成一系列含有NH2，COOH，SO3H的側(cè)鏈的半合成青霉素。2.5.3 廣譜半合成青霉素氨芐西林Ampicillin氨芐西林為第一個(gè)廣譜青霉素，對(duì)G+菌、 G-菌都有較強(qiáng)抑制作用。雖然氨芐西林在酸性條件下穩(wěn)定，但生

30、物利用度低，所以做成氨芐西林鈉注射劑在臨床上使用。 為了改善口服吸收，提高生物利用度，運(yùn)用前藥設(shè)計(jì)方法，將其羧基酯化，得匹氨西林。 匹氨西林Pivampicillin對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收好。其抗菌譜和氨芐西林相同，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。阿莫西林Amoxicillin在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時(shí)，由于能迅速穿透多種G-菌的細(xì)胞膜，作用強(qiáng)而迅速，抗菌譜更廣，對(duì)綠膿桿菌的作用增強(qiáng)。哌拉西林 Piperacillin 2.6 延長(zhǎng)青霉素在體內(nèi)作用時(shí)間的方法1.可將青霉素和丙磺舒合用,以降低青霉素的排泄速度 2.可將青霉素和分子量較大的胺制成難溶性鹽,維持血中有效濃度

31、有較長(zhǎng)的時(shí)間,如普魯卡因青霉素和芐星青霉素 3.也可將青霉素的羧基酯化,使在體內(nèi)緩慢釋放青霉素 2.7 青霉素類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥效之間的關(guān)系，簡(jiǎn)稱(chēng)構(gòu)效關(guān)系(structure-activity relationships SAR)。研究藥物的構(gòu)效關(guān)系是化學(xué)的中心內(nèi)容之一。根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)生物活性的影響程度或藥物在分子水平上的作用方式，宏觀上將藥物分子分為兩種類(lèi)型：非特異性結(jié)構(gòu)藥物(structurally nonspecific drug)和特異性結(jié)構(gòu)藥物(structurally specific drug)非特異性結(jié)構(gòu)藥物:藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型的關(guān)系較少,主要受藥物的理

32、化性質(zhì)的影響.特異性結(jié)構(gòu)藥物:依賴(lài)于藥物分子的特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，及其按某種特異的空間關(guān)系。活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切，作用與體內(nèi)特定的受體的相互作用有關(guān)。2.7 青霉素類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系6位酰胺基團(tuán)位引入吸電子基團(tuán)，耐酸口服6位取代引入親水基團(tuán)廣譜6位取代引入大體積基團(tuán)，耐酶解決耐藥2位羧酸成酯口服前藥6位取代引入大體積基團(tuán)，耐酶解決耐藥6-氨基青霉烷酸6-APA2.8 半合成青霉素的合成方法6-APA是半合成青霉素的主要中間體。以Penicillin G為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素?；高M(jìn)行酶解而得。酰氯法：將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進(jìn)行。該方法最常用。酸酐法：將

33、側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來(lái)進(jìn)行反應(yīng)。DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進(jìn)行縮合，常以N，N-二環(huán)己碳亞胺(DCC)作為縮合劑。該法具有收率高和步驟短的特點(diǎn)。但成本高。固相酶法：將具有催化活性的酶固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡(jiǎn)單，收率高。 2.8.1 縮合方法 天然的頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)及優(yōu)缺點(diǎn)1頭孢菌素類(lèi)藥物的換代43第一代到第四代頭孢類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)年代、結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)及主要優(yōu)缺點(diǎn)頭孢氨芐的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、用途及缺點(diǎn)天然的頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)改造23 頭孢菌素類(lèi)藥物Natural Cephalosporins優(yōu)缺點(diǎn)：抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性遠(yuǎn)低于其半合成頭孢菌素，所以

34、在臨床上幾乎沒(méi)有應(yīng)用。3.1 天然的頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)及優(yōu)缺點(diǎn)頭孢菌素的母核是由-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)拼合而成，與青霉素的四元并五元環(huán)稠和系統(tǒng)相比，其-內(nèi)酰胺環(huán)分子內(nèi)張力較小，因此比青霉素穩(wěn)定。頭孢菌素的-內(nèi)酰胺環(huán)上的孤對(duì)電子與氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵形成共軛，-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定，因此多數(shù)頭孢菌素類(lèi)抗生素具有耐酸的性質(zhì)。頭孢菌素的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較低，且彼此不引起交叉過(guò)敏反應(yīng)。與青霉素比較82頭孢菌素類(lèi)結(jié)構(gòu)改造：通過(guò)四個(gè)部位結(jié)構(gòu)修飾改進(jìn)天然抗生素的性能。抗菌譜，抗菌活性，耐藥性，藥代動(dòng)力學(xué)特性3.2 天然的頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)改造7-酰胺側(cè)鏈?zhǔn)强咕V決定集團(tuán)i. 借鑒青霉素6-修飾經(jīng)驗(yàn)，引入苯環(huán)、噻吩、含N

35、雜環(huán)，與3-位修飾搭配優(yōu)化組合，擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌活性。(第1代)頭孢噻吩3.2.1 對(duì)部位I的改造頭孢呋辛(第2代)ii. 7-引入肟(C=NOH)后，-OCH3阻止 -內(nèi)酰胺酶接近，使藥物耐酶、廣譜。iii. 第3代都具有7-順式-甲氧亞氨基-2-氨噻唑側(cè)鏈：酶穩(wěn)定性提高，與PBPs親和力增加，G-膜透性增強(qiáng)，廣譜；7-側(cè)鏈肟型-OCH3變?yōu)?COOH，可避免交叉過(guò)敏。頭孢唑肟(第3代)頭孢曲松(第3代)頭孢克肟 (第3代)3.2.2 對(duì)結(jié)構(gòu)部位II的改造7-位：7-H，引入-OCH3頭霉素類(lèi) (cefamycins)抗生素i. -OCH3的空間位阻，阻止酶分子與內(nèi)酰胺環(huán)接近，穩(wěn)定性ii

36、. 烷基體積 抗菌活性大大頭孢西丁 (cefoxitin)(第2代)頭孢美唑(cefmetazol)頭孢拉宗(cefbuperazone)對(duì)b-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定3.2.3 對(duì)結(jié)構(gòu)部位III的改造影響抗菌效力電子等排體置換：-O-, -CH2-O-: 氧頭孢菌素 (oxacefalosprin)拉他頭孢：G-菌，廣譜耐酶，藥代動(dòng)力學(xué)明顯改善，血藥濃度較高和持久毒性：影響凝血酶原和血小板，嚴(yán)重出血反應(yīng)氟氧頭孢拉他頭孢氟氧頭孢：7-側(cè)鏈引入F原子改善血液異常反應(yīng)。-CH2-: 碳頭孢烯 (carbacephem)體內(nèi)穩(wěn)定性增加，耐b-內(nèi)酰胺酶，廣譜，長(zhǎng)效綠碳頭孢綠碳頭孢：抗菌活性及抗菌譜與頭孢克洛相

37、同，對(duì)嗜血桿菌活性高，血藥濃度高。頭孢克洛 (第2代)頭孢菌素類(lèi)的代謝失活：3.2.4 對(duì)結(jié)構(gòu)部位IV的改造提高活性，影響藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)（失活）R1R2X藥物NH2CH3H頭孢氨芐 (cefalexin)NH2CH3OH頭孢羥氨芐 (cefadorxil)NH2ClH頭孢克洛 (cefaclor)OHH頭孢孟多 (cefamandole)SO3HH頭孢磺碇 (cefsulodin)i. 3-引入CH3, Cl, 雜環(huán)：抗菌活性增強(qiáng)，改善藥物在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，口服吸收好廣譜口服藥ii. 3-S代烷基連接的N雜環(huán)，或帶有酸性功能基的雜環(huán)：蛋白結(jié)合力增強(qiáng)，血漿中半衰期長(zhǎng)，長(zhǎng)效抗生素頭孢曲松頭孢地

38、嗪(第3代)頭孢曲松：長(zhǎng)效，廣譜。T1/2=8.8 h, 用藥1次/天(所有頭孢類(lèi)中最好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)); 易透入組織和腦脊液，對(duì)腦膜炎療效顯著。頭孢地嗪：注射用長(zhǎng)效藥。3-硫噻唑基團(tuán)賦予其良好藥代動(dòng)力學(xué)特性， T1/2=3.5-3.7 h; 增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞吞噬功能，具有免疫調(diào)節(jié)作用。iii. 3-含帶正電荷的季胺結(jié)構(gòu)，與2-COOH形成內(nèi)鹽。 細(xì)胞膜穿透力增加； 對(duì)PBPs有高度親和力，抗菌活性高； 對(duì)b-內(nèi)酰胺酶低親和性。-第4代頭孢菌素R藥物頭孢匹羅(cefpirome)頭孢吡肟 (cefepime)頭孢克定(cefclidin)頭孢瑟利 (cefoselis)第4代頭孢菌素3.

39、2.5 羧基的修飾藥效基團(tuán)，不能改變成酯：改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)R1R2R3藥物頭孢呋辛酯 (第2代)(cefuroxime axetil)頭孢泊肟酯(第3代)(cefpodoxime proxetil)酯類(lèi)長(zhǎng)效頭孢菌素成酯，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)引入OCH3，耐酶穩(wěn)定性抗菌效力，電子等排體提高活性，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)抗菌譜決定基團(tuán)3.3 頭孢氨芐的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、用途及缺點(diǎn)第1代口服頭孢菌素別名：苯甘孢霉素，先鋒霉素IV熱，強(qiáng)酸，強(qiáng)堿和光照促使降解口服吸收良好，對(duì)耐青霉素的金黃色葡萄球菌有效，對(duì)G-菌效果差，對(duì)呼吸道，扁桃體，咽喉炎，皮膚，軟組織，生殖器官等感染有效，尿路感染有特效(6R,7R)-7-(2R)-

40、氨基苯乙?；被?3-甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-羧酸一水合物主要結(jié)構(gòu)特征：7位氨芐基取代類(lèi)似氨芐西林，擴(kuò)大抗菌譜，提高酸穩(wěn)定性3位引入甲基取代酸穩(wěn)定性提高比青霉素更加穩(wěn)定，可口服但內(nèi)酰胺母環(huán)仍然不夠穩(wěn)定。因此在酸、堿、熱、光條件下降解。各代頭孢菌素的抗菌譜及其代表性藥物對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌：第1代第2代第4代第3代對(duì)革蘭陰性桿菌：第4代第3代第2代第1代問(wèn)世時(shí)間代表藥物第一代 20世紀(jì)60年代頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢氨芐等。第二代 20世紀(jì)70年代早、中期頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢呋辛酯、頭孢克洛、頭孢丙烯等。第三代 20世紀(jì)70年代后期80年代頭孢噻肟、頭孢曲松

41、、頭孢哌酮、頭孢他啶等。第四代 20世紀(jì)80年代頭孢吡肟、頭孢匹羅3.4 頭孢菌素類(lèi)藥物的換代一代：頭孢唑林、頭孢拉定等1二代：頭孢呋辛、頭孢丙烯等2 三代：頭孢他啶、頭孢哌酮等 3四代：頭孢吡肟、頭孢匹羅等4頭孢菌素分類(lèi)第一代抗菌活性：對(duì)G+菌活性強(qiáng)，對(duì)青霉素敏感或耐藥的金葡菌有效，對(duì)G-菌作用較差；酶穩(wěn)定性：對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差；藥代學(xué)：組織穿透力差，腦脊液濃度低；不良反應(yīng)：對(duì)腎有一定毒性。 第一代頭孢菌素主要品種第二代抗菌活性：對(duì)G+菌活性與第一代相仿或略差，對(duì)G-菌比第一代強(qiáng)；酶穩(wěn)定性：對(duì)-內(nèi)酰胺酶比較穩(wěn)定；藥代學(xué)：半衰期延長(zhǎng)，組織穿透力增加，體內(nèi)分布廣，可滲入腦脊液

42、中；對(duì)腎毒性明顯減少，低于第一代。 第二代頭孢菌素主要品種（注射）第二代頭孢菌素主要品種（口服）第三代 抗菌活性：廣譜，對(duì)G+菌活性不及第一、二代頭孢菌素，對(duì)G-菌包括腸桿菌屬、綠膿桿菌及厭氧菌均有較強(qiáng)的作用；酶穩(wěn)定性：對(duì)-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性；藥代學(xué)：半衰期較長(zhǎng)，體內(nèi)分布廣，組織穿透力強(qiáng)，有一定量滲入腦脊液中；對(duì)腎臟基本無(wú)毒性。 第三代頭孢菌素主要品種（注射）第三代頭孢菌素主要品種（口服）第四代抗菌活性：廣譜，對(duì)G+菌作用比第三代強(qiáng)，特別對(duì)鏈球菌、肺炎鏈球菌等有很強(qiáng)的活性；酶穩(wěn)定性：與-內(nèi)酰胺酶親和力減低，不易被酶水解，對(duì)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；藥代學(xué)：具有親水性、親脂性的兩性分子，從而藥物易透

43、過(guò)細(xì)菌外膜的膜孔；不良反應(yīng)：無(wú)腎毒性。第四代頭孢品種4 利福霉素類(lèi)藥物4.1 天然利福霉素（結(jié)構(gòu)、用途、優(yōu)缺點(diǎn)）4.2 利福平及類(lèi)似藥物研究進(jìn)展concents4.1 天然利福霉素利福霉素（rifamycins）是由地中海擬無(wú)枝酸菌（Amycolatopsis mediterranei）產(chǎn)生的一類(lèi)安莎（ansamycins）大環(huán)內(nèi)酯抗生素。這類(lèi)抗生素的毒性低、療效高且抗菌譜較廣，可特異性地與依賴(lài)DNA的RNA聚合酶作用，抑制細(xì)菌DNA的轉(zhuǎn)錄過(guò)程；而且對(duì)腫瘤RNA病毒的依賴(lài)RNA的DNA逆轉(zhuǎn)錄酶有抑制作用。廣泛應(yīng)用于治療G(革蘭氏陽(yáng)性菌)、結(jié)核病、麻風(fēng)病和與艾滋病有關(guān)的分枝桿菌感染。利福霉素 Rifamy