北大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)生物化學(xué)課件 核苷酸代謝

1、劉新文第八章 核苷酸代謝 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生物化學(xué)與分子生物學(xué)系第一節(jié)概述一、核苷酸的主要生理功能：合成DNA、RNA的原料，這是體內(nèi)核苷酸最重要的功能。生物體的直接供能物質(zhì)：ATP、GTP、UTP、CTP等。主要為ATP某些核苷酸的衍生物是多種生物合成過(guò)程的活性中間物質(zhì): UDP葡萄糖是糖原合成的活性中間物質(zhì)CDP甘油二酯是甘油磷酸酯合成的中間活性物質(zhì)等。環(huán)核苷酸cAMP與cGMP作為信息分子，參加物質(zhì)代謝和生理過(guò)程的調(diào)節(jié)。AMP是某些輔酶(NAD+、NADP+、FAD、輔酶A)的組成成分。二、核苷酸的代謝動(dòng)態(tài)核苷酸食物核酸生物合成組織核酸NTP組織核酸某些輔酶 活性中間物質(zhì) cAMP與cGM

2、P 第二節(jié)核苷酸的合成代謝從頭合成(de novo synthesis)途徑：利用簡(jiǎn)單物質(zhì)為原料，經(jīng)過(guò)一系列酶促反響復(fù)雜過(guò)程，合成核苷酸。補(bǔ)救合成(或重新利用，salvage pathway)途徑：利用體內(nèi)游離的堿基或核苷現(xiàn)成原料，經(jīng)過(guò)比較簡(jiǎn)單的反響過(guò)程，合成核苷酸。一、嘌呤核苷酸的合成代謝1、從頭合成途徑：從頭合成是體內(nèi)嘌呤核苷酸合成的主要途徑原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2及一碳單位 部位：胞液 圖1. 嘌呤環(huán)原料來(lái)源【記憶】“竹竿Gly立中央，“谷子(Gln)下面長(zhǎng)，二氧化碳“天(Asp)上飄，“假仙甲酰在兩旁活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸PRPP兩個(gè)階段：首先合成I

3、MP，再由IMP轉(zhuǎn)變成AMP與GMP嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的在合成嘌呤核苷酸的過(guò)程中逐步合成嘌呤環(huán)調(diào)節(jié)酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基轉(zhuǎn)移酶 磷酸核糖酰胺轉(zhuǎn)移酶催化的反響是嘌呤核苷酸合成的托管步驟committed step，關(guān)鍵步驟，AMP與GMP能夠協(xié)同抑制此酶的活性 2、補(bǔ)救合成：腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成 自毀容貌癥：完全缺少次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶HGPRT 二、嘧啶核苷酸的合成代謝1、從頭合成途徑 原料：磷酸核糖、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 部位：胞液兩個(gè)階段：首先合成UMP，再由UMP轉(zhuǎn)變成CTP與dTMP 胞嘧啶核苷酸的生成發(fā)生在三磷酸水平，由UTP轉(zhuǎn)變?yōu)镃

4、TP先合成嘧啶環(huán)，再合成嘧啶核苷酸調(diào)節(jié)酶：磷酸核糖焦磷酸激酶PRPP合成酶、氨甲酰磷酸合成酶CPS，位于細(xì)胞液中 2、補(bǔ)救合成 原料：NDPdTMP的直接原料為dUMP脫氧復(fù)原過(guò)程發(fā)生在二磷酸水平dTMP的生成發(fā)生在一磷酸水平，但脫氧復(fù)原過(guò)程仍然發(fā)生在二磷酸水平 三、脫氧核糖核苷酸的生成四、抗代謝物：競(jìng)爭(zhēng)性抑制1、6巰基嘌呤6MP：次黃嘌呤I的類似物，抑制HGPRT及嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成。在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)?巰基嘌呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的從頭合成。2、5氟尿嘧啶5FU：胸腺嘧啶的類似物，抑制胸腺嘧啶核苷酸的合成。3、阿糖胞苷：胞苷的類似物，抑制dCDP的生成。4、氨甲蝶呤MTX：葉酸類似物，抑制

5、四氫葉酸的合成，從而同時(shí)抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的從頭合成5、氮雜絲氨酸：Gln類似物，同時(shí)抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的從頭合成 第三節(jié)核苷酸的分解代謝 一、嘌呤核苷酸的分解代謝 1、分解代謝 最終產(chǎn)物：尿酸 關(guān)鍵酶：黃嘌呤氧化酶代謝抑制劑別嘌呤醇 2、嘌呤代謝障礙導(dǎo)致的相關(guān)疾病痛風(fēng) 痛風(fēng)的機(jī)理：尿酸生成過(guò)量或尿酸排出過(guò)少。如：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶HGPRT不完全缺乏促使嘌呤核苷酸過(guò)度生成 別嘌呤醇治療痛風(fēng)的機(jī)理：次黃嘌呤類似物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶；或轉(zhuǎn)變?yōu)閯e嘌呤醇核苷酸，抑制嘌呤核苷酸從頭合成 二、嘧啶核苷酸的分解代謝 最終產(chǎn)物：氨基酸、CO2、NH3 U、C -Ala、

6、CO2、NH3 T -氨基丁酸、CO2、NH3 -Ala、-氨基丁酸均屬于氨基酸 食物核蛋白蛋白質(zhì) 核酸（RNA及DNA）單核苷酸磷酸 核苷堿基 戊糖（或磷酸戊糖）胃酸胰核酸酶（核糖核酸酶，脫氧核糖核酸酶）（磷酸二酯酶）腸胰核苷酸酶（磷酸單酯酶）核苷酶（水解或磷酸解）天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸CO2一碳單位磷酸核糖 AMPIMP GMPR-5-P5磷酸核糖PP-1-R-5-P1-焦磷酸-5-磷酸核糖PRPPH2N-1-R-5-P1氨基5磷酸核苷PRAATPAMPPRPP合成酶谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉(zhuǎn)移酶1 IMP的合成H2N-1-R-5-P1氨基5磷酸核苷（PRA）H2C-NH2 | +O=C-OH甘

7、氨酸 NH2H2C |O=C NH | R-5-P甘氨酰胺核苷酸（GAR）GAR合成酶ATP，Mg2+ NH2H2C |O=C NH | R-5-P甘氨酰胺核苷酸 （GAR） NHH2C CHO |O=C NH | R-5-P甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）N5，N10-甲炔FH4 FH4轉(zhuǎn)甲?；?NHH2C CHO |O=C NH | R-5-P甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR） NH H2C CHO |HN=C NH | R-5-P 甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）谷氨酰胺 谷氨酸ATP，Mg2+ NH H2C CHO |HN=C NH | R-5-P 甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM） HC N |

8、|H2N-C CH N | R-5-P5氨基咪唑核苷酸 （AIR）ATP，Mg2+，K+AIR合成酶 -H2O HC N | |H2N-C CH N | R-5-P5氨基咪唑核苷酸 （AIR） O | NHO-C-C | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4羧酸核苷酸（CAIR）CO2 O | NHO-C-C | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4羧酸核苷酸（CAIR）HOOC | H2C O | | HC-HN-C N | CHOOC | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4琥珀酸甲酰胺核苷酸（SAICAR）天冬氨酸ATP，Mg2+合成酶HOOC | H

9、2C O | | HC-HN-C N | CHOOC | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4琥珀酸甲酰胺核苷酸（SAICAR） O | H2N-C N C | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸（AICAR）延胡索酸裂解酶 O | H2N-C N C | CH H2N-C N | R-5-P5氨基咪唑4甲酰胺核苷酸（AICAR） O | H2N-C N C | CH O=C-N-C H N | R-5-P5甲?；溥?甲酰胺核苷酸（FAICAR）N10甲酰FH4 FH4轉(zhuǎn)甲?；?O | H2N-C N C | CH O=C-N-C H H N | R-

10、5-P5甲酰基咪唑4甲酰胺核苷酸（FAICAR） O | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-P次黃嘌呤核苷酸 （IMP）H2O環(huán)水解酶 O | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-P IMPHOOCCH2CHCOOH | NH | C N HN C | | CH HC C N N | R-5-P NH2 | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-P天冬氨酸 Mg2+ GTP腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶延胡索酸腺苷酸代琥珀酸AMP2AMP和GMP的合成 O | C NHN C | | CHHC C N N | R-5-

11、P IMP O | C NHN C | | CH C C | N N O H | R-5-P XMP O | C NHN C | | CH C C | N N NH2 | R-5-P GMPNAD+ NADH + H+H2OIMP脫氫酶谷氨酰胺 谷氨酸GMP脫氫酶 ATP 激酶AMP 激酶ADPATPATP ADPATP ADP 激酶GMP 激酶GDPGTPATP ADPATP ADP2AMP、 GMP、IMPPRPP有活性，MW 133 000無(wú)活性，MW 270 000圖9-6 PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶的變構(gòu)4.從頭合成的調(diào)節(jié)ATP R-5-P PRPPPRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPAT

12、PXMPGMPGDPGTPPRPP合成酶酰胺轉(zhuǎn)移酶+-圖5-9 嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié)IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPGTPATP-圖9-5 嘌呤核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié) +二 補(bǔ)救合成途徑或重新利用 salvage pathway腺嘌呤 + PRPP AMP + PPi次黃嘌呤 + PRPP IMP + PPi鳥嘌呤 + PRPP 鳥嘌呤 + PPiAPRTHGPRTHGPRTAPRT：腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶HGPRT：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤核苷 AMP腺苷激酶ATP AMP1. 器官： 腦、骨髓3. 生理意義：節(jié)省能量和原料是腦和骨髓合成嘌呤核苷酸的

13、唯一途徑2. 原料：嘌呤堿由紅細(xì)胞從肝臟運(yùn)輸來(lái)IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPGMP腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NH3NADP+NH3 NADPH圖9-7 AMP、GMP、IMP的相互轉(zhuǎn)變?nèi)堰屎塑账岬南嗷マD(zhuǎn)變 CN CC C N123456氨基甲酰磷酸天冬氨酸圖9-11 嘧啶堿合成的元素來(lái)源 O O | |谷氨酰胺 + HCO3 H2N-C-O-P-OH + 谷氨酸 | O-2ATP 2ADP + Pi氨基甲酰磷酸合成酶II-氨基甲酰磷酸3. 過(guò)程（1）尿嘧啶核苷酸的合成 表9-2 兩種氨基甲酰磷酸合成酶的比較- 氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶II-分布 線粒體肝 胞液所有細(xì)胞氮源 氨

14、 谷氨酰胺變構(gòu)激活劑 N-乙酰谷氨酸 無(wú)反響抑制劑 無(wú) UMP哺乳動(dòng)物功能 尿素合成 嘧啶合成-CO2 + 谷氨酰胺 NH2 |O=C | OPHOOC CH2+ | CH H2N COOH O | HO-C H2N CH2 | |O=C CH N COOH H氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP谷氨酸2ADP+Pi天冬氨酸氨基甲?；D(zhuǎn)移酶Pi氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 氨甲酰天冬氨酸 O | HO-C H2N CH2 | |O=C CH N COOH H O | C HN CH2 | |O=C CH N COOH HH2O二氫乳氫酸酶氨甲酰天冬氨酸 二氫乳氫酸 O | C HN CH2 | |O=C

15、CH N COOH H O | HN | O N COOH HNAD+ NADH+H+脫氫酶二氫乳氫酸 乳氫酸 O | HN | O N COOH H O | HN | O N COOH | R5P乳氫酸 乳氫酸核苷酸（OMP）PRPP PPi磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 O | HN | O N COOH | R5P O | HN | O N | R5POMP 尿嘧啶核苷酸（UMP）脫羧酶CO2UMPUDP dUDPUTP dUMPCTP dTMP還原酶TMP合成酶 O | HN | O N | R5-P NH2 | N | O N | R5-PPPUDPUTP尿苷酸激酶二磷酸核苷激酶CTP合成酶ATP

16、ADPATPADP谷氨酸 谷氨酰胺ADP+Pi ATPUMPCTP2CTP的合成ATP + CO2 + 谷氨酰胺 = 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 = 氨基甲酰天冬氨酸 PRPP | ATP + 5磷酸核糖 UMP UTP CTP-實(shí)線表示代謝途徑；虛線表示調(diào)節(jié)途徑； 代表抑制-嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸2. 從頭合成的調(diào)節(jié)二嘧啶核苷酸的補(bǔ)救途徑嘧啶 + PRPP 一磷酸嘧啶核苷 + PPi嘧啶磷酸核苷轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷 + ATP UMP + ADP尿苷激酶CH2 堿基 CH2 堿基| O | | O | | | |H H H H OH OH OH HPPPPNADPH+H+ NADP+H2O核糖核苷酸還

17、原酶NDPdNDP四脫氧核糖核苷酸的生成特點(diǎn)：一般是在二磷酸核苷dNDP水平上進(jìn)行 NDP二磷酸核糖核苷dNDP二磷酸脫氧核苷核糖核苷酸還原酶，Mg2+還原型硫氧化還原蛋白 -（SH）2氧化型硫氧化 S還原蛋白 | SNADPH + H+NADP+硫氧化還原蛋白還原酶 （FAD）圖9-8 脫氧核苷酸的生成別構(gòu)酶（B1B2） O | HN | O N | dR5-P O | CH3 HN | O N | dR5-PN5，N10甲烯FH4 FH2FH4FH2還原酶TMP合成酶NADP+ NADPH + H +dUMP 一磷酸胸苷（dTMP）（3）脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP ）的生成 表9-1 核

18、糖核苷酸還原酶的別構(gòu)調(diào)節(jié)作用物 主要促進(jìn)劑 主要抑制劑CDP ATP dATP、dGTP、dTTPUDP ATP dATP、dGTPADP dGTP dATP、ATPGDP dTTP dATPdNDP + ATP dNTP + ADP激酶 O | C NHN C | | CHHC C N N H 次黃嘌呤 SH | C NHN C | | CHHC C N N H 6巰基嘌呤 （6MP） SH | C N N C | | CH C C | N NH2N H 6巰基鳥嘌呤 O | C N HN C | | N HC C | N NH2N H8氮雜鳥嘌呤 O NH2 | |H2N-C-CH2-CH

19、2-CH-COOH 谷氨酰胺 O NH2 | | 氮雜絲氨酸 N+=N-CH2-C-O-CH2-CH-COOH （重氮乙酰絲氨酸） O NH2 | | 6重氮5氧正亮氨酸 N+=N-CH2-C-CH2-CH2-CH-COOH NH2 | R O COOH C N | | H | N C CCH2-N- CN-CH | | | | C C CH CH2 | N N |H2N CH2 | COOHR=H 氨蝶呤 R=CH3 氨甲蝶呤（MTX）PRPP PRA 甘氨酰胺 甲酰甘氨酰 甲酰甘氨谷氨酰胺 核苷酸 胺核苷酸 脒核苷酸 5-氨基咪唑 5甲酰氨基咪唑 IMP -4-甲酰胺核苷酸 -4-甲酰胺核

20、苷酸 AMP 腺嘌呤 PPi PRPP IMP 次黃嘌呤 PPi PRPP GMP 鳥嘌呤6MP6MP6MP6MP6MPMTXMTX氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸圖9-9 嘌呤核苷酸抗代謝物的作用MTX：氨甲蝶呤UMP UTP CTP CDP dCDPUDP dUDP dUMP dTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲喋呤5FU嘧啶核苷酸類似物的作用環(huán)節(jié)二、嘌呤核苷酸的分解代謝1.部位：肝、腎、小腸尿酸uric acid)AMPIMPGMP腺苷次黃苷鳥苷 OH | C N N C | | CHHC C N NH OH | C N N C | | CH C C | N NH NH2 OH | C N N C | | CH C C | N NH OH OH | C N