2022 ASCO靶向、免疫與細(xì)胞治療3領(lǐng)域突破

1、行業(yè)深度研究2022 ASCO，靶點(diǎn)、免疫與細(xì)胞治療新突破，實(shí)體瘤攻克在望全球創(chuàng)新風(fēng)向：AI 輔助、靶向、免疫及聯(lián)合，療法再升級2022 年 6 月中旬在美國芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會，是目前全球規(guī)模最大、學(xué)術(shù)水平最高、最具權(quán)威的臨床腫瘤學(xué)會議。 ASCO 擁有來自 150 多個(gè)國家超過 45000 名會員。本次會議，是投資人發(fā)現(xiàn)當(dāng)前國際前沿的臨床腫瘤學(xué)科研成果和腫瘤治療技術(shù)的最好窗口之一。此次會議共發(fā)布口頭、海報(bào)、研討會形式等各類臨床數(shù)據(jù)及探討文章近 5000 篇。我們分別統(tǒng)計(jì)了其中比較重要的中國和全球臨床數(shù)據(jù)發(fā)布 160 和 321 項(xiàng)，發(fā)現(xiàn)：靶點(diǎn)方面，抗體偶聯(lián)藥物（AD

2、C）以及 HER2 靶點(diǎn)的創(chuàng)新，依然是亮點(diǎn)。第一三共與阿斯利康合作開發(fā)的曲妥珠 ADC 藥物，在 HER2 低表達(dá)及陰性患者中的優(yōu)秀表現(xiàn)，給半數(shù)此類患者更多希望。圖表 1：2022 ASCO 中國藥企發(fā)布 靶點(diǎn)格局來源：ASCO 官網(wǎng)， 中國企業(yè)在靶點(diǎn)參與度上，最多投入的依然是 PD-1、HER2、 EGFR 和 TKI 這些成熟靶點(diǎn)。同時(shí)，在 Claudin 18.2 、KRAS G12C、LAG3、ROS1、CTLA-4、VEGFR、FGFR、FR/TRPV6 等靶點(diǎn)，中國也有更多企業(yè)參與進(jìn)來。 研發(fā)產(chǎn)出方面，在 ASCO 上發(fā)表文獻(xiàn) 4 篇及以上的有：恒瑞醫(yī)藥、君實(shí)生物、信達(dá)生物、百濟(jì)神

3、州、康方生物、正大天晴、亞盛醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、康寧杰瑞、齊魯制藥，具體數(shù)量見下圖 2。- 4 -行業(yè)深度研究圖表 2：2022 ASCO 全部 57 家中國藥企臨床結(jié)果發(fā)布格局來源：ASCO 官網(wǎng)，各公司官網(wǎng)， 創(chuàng)新方面，全球 ADC、雙抗、全新免疫靶點(diǎn)以及細(xì)胞治療領(lǐng)域，都出現(xiàn)了新亮點(diǎn)；國內(nèi)相關(guān)的藥企有，榮昌生物（ADC 藥物維迪西妥單抗）、康方生物（PD-1/CTLA-4、PD-1/VEGF 雙抗）、加科思與信達(dá)生物（KRAS G12 C）、君實(shí)生物的“First-in-Human” BTLA 單抗以及諸多創(chuàng)新的細(xì)胞治療企業(yè)（詳見下文）。其他國內(nèi)諸多值得關(guān)注的創(chuàng)新，詳細(xì)列表見文末 6 大附錄。

4、免疫領(lǐng)域，葛蘭素史克（GSK）的 Pd-1 產(chǎn)品 Dostarlimab 在錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）直腸癌治療中放異彩，無需放化療與手術(shù)，12 例患者全部達(dá)到臨床完全緩解。免疫靶點(diǎn)的創(chuàng)新與生物類似物板塊，并非淪陷于集采拼價(jià)的沙漠之花，而依然是會在安全與優(yōu)效、探索更多治療領(lǐng)域中篩出真金的寶藏之地。國內(nèi)藥企，通過自研與國際化合作雙管齊下，將是快速推進(jìn)免疫檢測點(diǎn)抑制劑的聯(lián)用以及輔助與新輔助治療領(lǐng)域的優(yōu)選策略。- 5 -行業(yè)深度研究圖表 3：ASCO 主要適應(yīng)癥分布：NSCLC、乳腺癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌、結(jié)直腸癌來源：ASCO 官網(wǎng)，各公司官網(wǎng)，細(xì)胞治療，是中國創(chuàng)新藥與全球差距最小的細(xì)分賽道，幾乎

5、全部海外前沿創(chuàng)新，中國細(xì)胞治療領(lǐng)域生物技術(shù)公司都有涉及。此次 ASCO 大會中，特別值得關(guān)注的是美國 Iovance 生物技術(shù)公司（IOVA.O）的研發(fā)進(jìn)展，該公司的實(shí)體瘤 TIL 細(xì)胞療法突破在即。本次 ASCO 大會，細(xì)胞治療領(lǐng)域主要看點(diǎn)為： 實(shí)體瘤突破在即：（1）美國 Iovance 生物技術(shù)公司發(fā)布了TIL 治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的積極數(shù)據(jù)；其官網(wǎng)發(fā)布，公司預(yù)計(jì)在 2022 年 8 月向美國 FDA 提交 TIL 治療皮膚黑色素瘤的上市申請，這將成為全球細(xì)胞治療領(lǐng)域投資的重大催化劑。（2）國內(nèi)已有沙礫生物，作為首個(gè) TIL 細(xì)胞療法，已獲中國藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。（3）同時(shí)，科濟(jì)

6、藥業(yè)自主全球?qū)＠?Claudin18.2 CAR-T 治療胃癌、食管癌、胰腺癌等也有積極數(shù)據(jù)發(fā)布。 血液瘤可及患者群擴(kuò)大：（1）2022 年 4 月 1 日，美國 CAR-T 巨頭，吉利德旗下凱特公司宣布，其 CD19 CAR-T 產(chǎn)品 Yescarta已獲美國食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)，用于二線治療，即用于一線化學(xué)免疫療法難治或在一線化學(xué)免疫療法后 12 個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的大 B細(xì)胞淋巴瘤成年患者。這將使得該 CAR-T 療法可以適用的患者人 群，相較于 2017 年 10 月 FDA 批準(zhǔn)的三線及以上治療適用人群，數(shù)倍擴(kuò)大。（2）而此次金斯瑞生物科技旗下傳奇生物、藥明巨諾等都在此次 ASCO 大會

7、發(fā)布了他們用 CAR-T 療法二線治療血液瘤患者的臨床進(jìn)展，國內(nèi)血液瘤領(lǐng)域細(xì)胞治療由三線及以上推進(jìn)至二線也將是指日可待，國內(nèi) CAR-T 市場的可及患者群也將倍增。美國 Arcellx 公司（ACLX.O）發(fā)布的 dd BCMACAR-T 治 療難治或復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤的臨床數(shù)據(jù)，獲得總緩解率（ORR） 100%的積極結(jié)果；而此 CAR-T 構(gòu)建為 AI 輔助設(shè)計(jì)的分子量僅25kD 的 D 結(jié)構(gòu)域（D-domain）CAR-T（詳見下文細(xì)胞治療部分）。 更多創(chuàng)新靶點(diǎn)及聯(lián)用療法：雙靶 Bi-Car、TCR-T、NK、聯(lián)用等多更新細(xì)胞治療領(lǐng)域的創(chuàng)新涌現(xiàn)。以全球首個(gè)獲批 CAR-T 產(chǎn)品上市的吉列德

8、旗下凱特公司為代表的諸多海外公司，開發(fā)雙特異性- 6 -行業(yè)深度研究Bi-Car 產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)。香雪制藥，作為中國第一個(gè)獲得NMPA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床，用 TCR-T 治療實(shí)體瘤的上市公司，此次 ASCO會議也公布了積極臨床數(shù)據(jù)。而非上市公司上海細(xì)胞治療中心，發(fā)布了歷經(jīng)十?dāng)?shù)年研發(fā)的非病毒（Piggybac 轉(zhuǎn)座子）轉(zhuǎn)染的自分泌 Pd-1 功能的間皮素靶向 CAR-T 產(chǎn)品治療實(shí)體瘤的積極臨床數(shù)據(jù)。靶點(diǎn)創(chuàng)新看 HER2、HER3 、KRAS G12CADC，HER2 再放異彩；HER3、TROP2、DS 系列，Dxd 平臺開疆?dāng)U土ADC 現(xiàn)狀：抗體偶聯(lián)藥物（ADC），自 1910 年 Paul En

9、rlich 提出由抗體（類似導(dǎo)彈的靶向作用）通過連接子加載藥物（相比抗體有更高毒殺效應(yīng)的藥物）到達(dá)人體內(nèi)治療目標(biāo)（例如，腫瘤細(xì)胞）附近再釋放的“魔法子彈”構(gòu)想，到 112 年后的今天，已經(jīng)有 14 款 ADC 藥物獲批上市。圖表 4：全球已上市的 14 款 ADC 藥物格局來源：各公司官網(wǎng)，Nature，F(xiàn)DA 官網(wǎng)，其中的突破，主要在構(gòu)成 ADC 的 3 個(gè)組建中， 抗體（靶點(diǎn)創(chuàng)新）、 連接子（其化學(xué)觸發(fā)開關(guān)的創(chuàng)新，影響 ADC 藥物的體內(nèi)運(yùn)載安全性和療效目的地釋放的有效毒性）細(xì)胞毒素（比如，第一三共的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 Dxd 的創(chuàng)新）。細(xì)胞毒素，需要在滿足 2 個(gè)條件：1、高效，具有高效，

10、具有足夠的效力來殺死腫瘤細(xì)胞；2、足夠的親水性。長期以來，只有少數(shù)幾種細(xì)胞毒素符合條件，被用作載荷。隨著該領(lǐng)域競爭的日益激烈，有十余種新的細(xì)胞毒素被用作 HER2-ADC 的有效載荷。 微管抑制劑，是已上市 ADC 中使用最多的毒素。它們在紡錘體形- 7 -行業(yè)深度研究成過程中靶向并抑制微管形成，導(dǎo)致處于有絲分裂的細(xì)胞凋亡，例如，榮昌生物已上市的維迪西妥單抗（RC48）的 MMAE、東曜藥業(yè)在研的 TAA013 的 DM1。 DNA 靶向劑，也較常見；通過共價(jià)鍵不可逆附著在 DNA 小溝上，破壞 DNA 的空間結(jié)構(gòu)并導(dǎo)致細(xì)胞死亡；與上述只能殺死處于有絲 分裂的細(xì)胞的微管抑制劑不同，它們可以作用

11、與增殖和非增殖期細(xì)胞。例如，輝瑞的兩款 ADC 藥物 Mylotarg 和 Besponsa 所采用的卡利車霉素（Calicheamicin），荷蘭 Byondis 在研的 SYD985使用的 Duocarmazine。 針對 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 1 的毒素，通常為喜樹堿及其類似物，第一三共的 ADC 藥物 Enhertu(簡稱 T-DXd)所使用的 DX-8951f 就是一種喜樹堿類似物，其抗腫瘤活性高于其他衍生物。此外，其他臨床前研究中，還有核糖體抑制劑、TLR 激動劑等其他創(chuàng)新載荷。ADC 全球熱點(diǎn)：2022 年 ASCO 的熱點(diǎn)，再次落在第一三共制藥與阿斯利康合作開發(fā)的靶向人表皮生產(chǎn)因

12、子 2（HER2）的 ADC 藥物 T-Dxd 上。公司發(fā)布的 3 項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果值得關(guān)注：（1）臨床試驗(yàn) DESTINY- Breast 03，T-DXd 與羅氏 ADC 藥物 Kadcyla（簡稱 T-DM1）在 HER2 陽性患者的對比數(shù)據(jù)，前者安全性更優(yōu)； （2）臨床試驗(yàn) DESTINY-Breast 04，T-DXd 與化療（TPC）對比，在 HER2 低表達(dá)的轉(zhuǎn)移或無法手術(shù)的患者的 3 期臨床數(shù)據(jù)，相對獲益顯著；（3）公司還發(fā)布了其在研 ADC 藥物 HER3-DXd 在 HER3 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）患者的 1/2 期臨床數(shù)據(jù)，在 HER2 陽性且 HER3 高表達(dá)患者獲益

13、更顯著。核心看點(diǎn) 1：對于HER2 陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，臨床數(shù)據(jù)顯示 T-DXd 較 T-DM1 的安全性結(jié)果更優(yōu)，其用藥的臨床指南，或?qū)⒏模ù饲埃琓-DM1 為二線首選用藥）。 2018 年 9 月開始，DESTINY-Breast 03 臨床試驗(yàn)入組了 524 名患者，按 1:1 隨機(jī)分配到 T-DXd 和 T-DM1 組，其中，大約 60% 的患者之前接受過帕妥珠單抗，大約 15% 的患者之前接受過針對 HER2 的酪氨酸激酶抑制劑。 截至 2021 年 9 月，T-Dxd 和 T-DM1 組分別有 116 和 39 名患者仍在治療中，中位治療時(shí)間分別為 16.1 和 6

14、.9 個(gè)月。與 T-DM1 組相比，雖然 T-DXd 組治療時(shí)間較長，但從不良事件的角度，其大于3 級的暴露調(diào)整的發(fā)生率（EAIRs）和嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）較低。核心看點(diǎn) 2：對于HER2 低表達(dá)的轉(zhuǎn)移或不可切除乳腺癌所有患者，T-DXd 組比化療（TPC）組的中位數(shù)無進(jìn)展生存期（PFS）近翻倍（9.5 vs 5.1 個(gè)月），中位數(shù)總存活期（OS）顯著延長（23.4 vs16.8個(gè)月）。 2018 年 12 月開始，DESTINY-Breast 04 臨床試驗(yàn)入組了 557 名患者，按 2:1 隨機(jī)分配到 T-DXd 和 TPC（可選卡培他濱、艾日布林、吉西他濱、紫杉醇、白蛋白紫杉醇）組。截

15、至 2022 年 1 月11 日，T-DXd 和 TPC 分別有 373 和 184 名患者。- 8 -行業(yè)深度研究圖表 5：第一三共制藥 ADC 藥物 T-DXd 的結(jié)構(gòu)、機(jī)制與療效來源：ASCO 官網(wǎng)，公司官網(wǎng)， 2022 年 6 月 5 日，治療 HER2 低表達(dá)的不可切除或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的 3 期臨床試驗(yàn)結(jié)果同步發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）。DESTINY-Breast04 的研究結(jié)果顯示，與化療相比， T-DXd 在 HER2 低表達(dá)患者群體中將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低 50%，死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低 36%。這項(xiàng)結(jié)果對于傳統(tǒng)被歸類為 HER2 陰性乳腺癌，包括傳統(tǒng)意義上的三陰性

16、乳腺癌患者，將有較重大意義。核心看點(diǎn) 3：有效毒素（Payload）和連接子（Linker）的平臺，可能是后續(xù)開發(fā)不同靶點(diǎn)系列 ADC 藥物的重要基礎(chǔ)。 第一三共，基于其 DXd 喜樹堿衍生物的拓?fù)洚悩?gòu)酶 1 毒素平臺，構(gòu)建了連接不同靶點(diǎn)抗體的新 ADC 藥物，比如，Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）、TROP2 ADC 藥物 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）以及 DS-7300、DS-6000 和 DS-6157等。 其中，HER3-DXd 用于治療表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (EGFR-TKI)耐藥的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC

17、）患者的 I 期臨床試驗(yàn)的部分?jǐn)?shù)據(jù)在本次會議上發(fā)布。- 9 -行業(yè)深度研究圖表 6：第一三共制藥 HER3-DXd 治療 EGFR-TKI 耐藥 NSCLS 患者的腫瘤縮小來源：ASCO 官網(wǎng)，公司官網(wǎng)，ADC 中國看點(diǎn)：（1）榮昌生物的 ADC 藥物，維迪西妥單抗，在 HER2 相關(guān)尿路上皮癌（UC）患者臨床研究，發(fā)布 3 項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，RC48-C005、 RC48-C009 以及 RC48-C011。這三個(gè)研究表明維迪西妥單抗不僅能夠給 HER2 過表達(dá)的 UC 患者帶來治療獲益，同時(shí)也為 HER2 低表達(dá)及陰性 UC患者帶來希望，其療效初探顯示已優(yōu)于原治療標(biāo)準(zhǔn)（SOC），而這一發(fā)現(xiàn)和相應(yīng)

18、的研究結(jié)果打破了既往認(rèn)知。（2）云頂新耀引入的吉利德公司靶向人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原 2（TROP 2）的 ADC 藥物戈沙妥珠單抗（Trodelvy）發(fā)布了 3 項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，TROPiCS-02、ASCENT 和 NeoSTAR的臨床研究。圖表 7：中國公司在 2022ASCO 發(fā)布的 ADC 臨床數(shù)據(jù)來源：ASCO 官網(wǎng)，各公司官網(wǎng)，維迪西妥單抗（RC48）是榮昌生物自主研發(fā)的抗 HER2 抗體偶聯(lián)藥物（ADC），也是首款獲批的由中國公司自主研發(fā)的 ADC 產(chǎn)品。它采用全新人源化抗 HER2 抗體，并在抗體上偶聯(lián)了高效的細(xì)胞毒分子單甲基澳瑞他汀 E（MMAE），使其具有更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞親和

19、力和殺傷效應(yīng)。自 2021 年 6 月首次獲批以來，維迪西妥單抗已在中國獲批 2 項(xiàng)適應(yīng)癥，分別是單藥治療 HER2 過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及尿路上皮癌。此外，維迪西妥單抗聯(lián)合治療圍手術(shù)期 HER2 表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的新適應(yīng)癥上市申請已在中國獲得受理。- 10 -行業(yè)深度研究RC48 聯(lián)合特瑞普利單抗在局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中的Ib/II 期研究初步結(jié)果： 這項(xiàng) 1b/II 期臨床試驗(yàn)顯示，RC48 聯(lián)合特瑞普利單抗在 mUC 中的安全性和有效性。患者接受 1.5 或 2mg /kg 的 RC48-ADC，每兩周聯(lián)合 3mg/kg 的托利巴利單抗，劑量遞增和擴(kuò)大隊(duì)列，

20、直到確診的疾病進(jìn)展、不可接受的毒性或自愿退出。 截至 2022 年 4 月 22 日，本研究的 RP2D 為 RC48-ADC 2mg/kg+JS001 3mg/kg，劑量遞增期入組 6 例患者，劑量擴(kuò)展期入組 35 例患者。在 39 例至少有兩次腫瘤評估的患者中，cORR為 71.8% ；一線 cORR 為 73.9%。總體 mPFS 為 9.2 個(gè)月。RC48 在 HER2 陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者中的 II 期臨床研究： 本研究是一項(xiàng)開放、單中心、單臂的 II 期臨床試驗(yàn)。主要的入選標(biāo)準(zhǔn)包括：組織學(xué)證實(shí)的晚期尿路上皮癌，HER2 陰性( IHC 0 或 1+)，ECOG PS

21、 0-1，既往接受過至少 1 次系統(tǒng)性治療。截止到2022 年 2 月，研究入組了 19 例患者。中位年齡為 64 歲。其中 6例患者 HER2 IHC 0 ，13 例患者 HER2 IHC 1+。大多數(shù)患者 (13/19)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。15 例(79%)患者接受了至少 2 線系統(tǒng)治療。 在截止日期進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，19 例患者可評估療效。ORR 為 26.3% (95% CI:9.1%，51.2%)， DCR 為 94.7%(18/19)。mPFS 為 5.5 個(gè)月 (95% CI:3.9,6.8)，mOS 為 16.4 個(gè)月(95% CI:7.1,21.7)。6 例HER2 IHC 0 患者的最佳療

22、效均為疾病穩(wěn)定（SD）。HER2 IHC 1+患者的 ORR 為 38% (5/13)，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的為 31% (4/13)，肝轉(zhuǎn)移患者的為 17% (1/6)，二線以上患者的為 27%(4/15)。 常見的治療相關(guān)不良事件包括白細(xì)胞減少(52.6%)、感覺減退(47.4%)、脫發(fā)(47.4%)、AST 升高(42.1%)、ALT 升高(42.1%)，中性粒細(xì)胞減少(42.1%) 、疲勞(42.1%)、惡心(26.3%) 、嘔吐 (15.8%)。這些不良事件大多數(shù)是 1 級或 2 級。3 級的不良事件為中性粒細(xì)胞減少(10.5%)。與 RC48-ADC 相關(guān)的嚴(yán)重不良事件僅有 1 例，為血磷

23、酸肌酸激酶增加。 本項(xiàng)期臨床試驗(yàn)證實(shí)了 RC48 對 HER2 陰性晚期尿路上皮癌患者的療效，特別是 IHC 1+患者的療效，總體的中位 OS 為 16.4 個(gè)月。大多數(shù)治療相關(guān)不良事件為 1-2 級，與以往的 RC48 單藥治療研究相似。RC48 不良反應(yīng)可耐受、可控。RC48 治療 HER2 過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌： RC48-C005 和RC48-C009 臨床試驗(yàn)的綜合分析： 在 RC48-C005 和 RC48-C009 臨床試驗(yàn)中，RC48-ADC（DV）對 HER2 過表達(dá)（免疫組化檢查結(jié)果為 2+或 3+）局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（LA/mUC）患者顯示出良好的療效和可控的

24、安全性?；?RC48-C009 臨床試驗(yàn)結(jié)果，中國藥監(jiān)局于 2022 年 1 月附條件批準(zhǔn)了 RC48-ADC（DV）用于治療既往接受過鉑類化療的HER2 過表達(dá)（IHC2+或 3+）LA/mUC 的患者。本次 ASCO 會議上公布了兩項(xiàng)研究的匯總分析，包括近期更新的療效、安全性和 OS 數(shù)據(jù)。 這兩項(xiàng)試驗(yàn)均為單臂多中心 II 期臨床試驗(yàn)。符合入組的患者為年齡在 1880 歲、經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室確診的組織學(xué) HER2 過表達(dá)（IHC2+或 3+）、不可切除的 mUC 患者。患者至少接受過一次全身化療（其中 64.5%的患者接受了 2 線全身化療，90.7%的患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移）。主要研究終點(diǎn)是客觀緩解

25、率（ORR），同時(shí)評估了無進(jìn)展生存率（PFS）、總生存率（OS）和安全性。 自 2017 年 11 月至 2020 年 9 月，RC48-C005 和 RC48-C009 共入組 107 名 HER2 過表達(dá)（IHC2+或 3+）LA/mUC 患者, 其中包- 11 -行業(yè)深度研究括 80 名男性和 27 名女性，中位年齡 63 歲。經(jīng) IRC 評估的cORR 為 50.5%。BOR 為 CR 1 例，PR 53 例，SD 34 例。DCR為 82.2%。107 名受試者的平均 OS 隨訪時(shí)間為 19.1 個(gè)月。在這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，中位 OS 均超過 1 年，在當(dāng)前的匯總分析中， mOS 為

26、14.2 個(gè)月，持續(xù)延長。mPFS 為 5.9 個(gè)月。 在預(yù)先設(shè)定的亞組中觀察到相似的療效應(yīng)答。肝轉(zhuǎn)移患者的 cORR 為 52.1%（25/48），而既往 PD-1/L1 治療患者的 cORR 為 55.6%（15/27）。HER2 IHC2+且 FISH+或 IHC3+患者的 cORR為 62.2%（28/45），HER2 IHC2+且 FISH 未知患者的 cORR 為55.6%（5/9 ），HER2 IHC2+且 FISH- 患者的 cORR 為 39.6%（21/53）。 最常見的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）為感覺減退（50.5%）、白細(xì)胞減少癥（49.5%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（4

27、2.1%）、中性粒細(xì)胞減少癥（42.1%）、脫發(fā)（40.2%）、乏力（39.3%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（35.5%）、食欲下降（31.8%）。58 名（54.2%）受試者發(fā)生級別3 級 TRAE。但是級別3 級 TRAEs(5%)僅包括感覺減退（15.0%）、中性粒細(xì)胞減少（12.1%）和 r-GT 升高（5.6%）。 RC48-ADC（DV）可以顯著提高既往接受過至少一次全身化療的 HER2 過表達(dá)（IHC2+或 3+）LA/mUC 患者的緩解率，并顯示長期生存益處以及可管理的安全性。在預(yù)先設(shè)定的亞組中也觀察到類似的療效反應(yīng)，如既往接受 I-O 藥物治療的患者，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者。戈沙妥珠單抗（Tr

28、odelvy）是吉列德旗下 Immunomedics 原研，在 2021年 4 月在美國獲批，用于治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）的一款靶向 TROP 2 的 ADC 藥物；云頂新耀于 2019 年將其引入中國，2020 年 4 月在中國啟動臨床，2022 年 6 月 7 日拓達(dá)維（戈沙妥珠單抗）在中國正式獲批上市。戈沙妥珠單抗由靶向結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原 Trop-2 的單克隆抗體 hRS7(IgGk)、可水解的 Linker 以及拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑伊立替康的活性代謝產(chǎn)物 SN-38 組成。該藥獲美國 FDA 完全審批用于治療接受過至少兩種系統(tǒng)治療（其中至少一種為針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療）

29、的不可切除的局部晚期或者轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌。目前戈沙妥珠單抗在全球多個(gè)國家獲批用于轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的二線治療。本次 ASCO 發(fā)布了多項(xiàng)戈沙曲妥珠單抗的研究成果。Trop2 是人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面糖蛋白抗原 2，又名腫瘤相關(guān)鈣離子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子 2（TACSTD2）、表皮糖蛋白 1（EGP-1）、胃腸腫瘤相關(guān)抗原（GA733-1）、表面標(biāo)志物 1 （M1S1 ），是由染色體 1p32 區(qū)域的 Tacstd2 基因編碼表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白，屬于 GA733 蛋白家族。 Trop2 在多種實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)，且位于細(xì)胞表面，能夠被抗體有效識別。據(jù) Clinicaltrials 官網(wǎng)，目前全球開展 50 項(xiàng)

30、 Trop2 療法的臨床試驗(yàn)，包括 28 種候選產(chǎn)品；適應(yīng)癥均為實(shí)體腫瘤。其中，僅有一款靶向 Trop2 的 ADC 獲批上市。TROPiCS-02 研究：戈沙妥珠單抗對比醫(yī)生選擇的新輔助治療方案用于治療 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效： 乳腺癌是女性癌癥死亡的第二大原因，HR+/HER2-是最常見的分型，約占所有乳腺癌的 70%。序貫內(nèi)分泌治療（ET）聯(lián)合靶向藥物是轉(zhuǎn)移性 HR+/HER2- 乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療， 國際指南推薦 HR+/HER2-乳腺癌一線使用 ET 聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑（CDK4/6i），但對于 ET + CDK4/6i 治療進(jìn)展后的最佳方案尚未明確。對于 ET

31、耐藥患者來說，序貫單藥化療是標(biāo)準(zhǔn)治療，但療效有限且毒性反應(yīng)大。而在后線治療中很少有化療選擇可用，仍存在高度未滿足的臨床需求。- 12 -行業(yè)深度研究 TROPiCS-02 研究是評估 SG 治療 HR+/HER2-局部復(fù)發(fā)不可手術(shù) 或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性的 III 期臨床試驗(yàn)。本次 ASCO 會 議公布了主要 PFS 分析和首次期中 OS 分析（計(jì)劃 3 次 OS 分析），中位隨訪時(shí)間為 10.2 個(gè)月。 PFS 結(jié)果顯示，SG 對比 TPC 具有顯著的 PFS 改善（中位 PFS5.5 vs 4.0 個(gè)月，HR=0.66，P=0.0003）。在所有標(biāo)志性時(shí)間點(diǎn)存活且無進(jìn)展的患者比例均較

32、高，SG 治療組 1 年無進(jìn)展的患者是 TPC 治療組的 3 倍(21% vs 7%)。在預(yù)先設(shè)定 PFS 亞組分析的結(jié)果與總?cè)巳航Y(jié)果一致，包括接受至少 3 種既往化療、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和年齡65 歲人群。 OS 數(shù)據(jù)顯示，SG 組 vs TPC 組的中位 OS 為 13.9 vs 12.3 個(gè)月（HR=0.84，P=0.14）。首次的 OS 數(shù)據(jù)尚不成熟，隨訪還在繼續(xù)。SG 組 vs TPC 組的 ORR 為 21% vs 14%，CBR 為 34% vs 22%。 在既往接受過基于內(nèi)分泌治療的 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中， SG 證實(shí)了相對于 TPC 具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué) PFS 獲益。ASCE

33、NT 研究：Trodelvy 用于既往接受過兩線以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）患者 III 期研究 三陰乳腺癌是侵襲性最強(qiáng)的乳腺癌類型，占所有乳腺癌病理的大約 15%，在年輕未絕經(jīng)女性中更常見，由于 TNBC 腫瘤細(xì)胞不表達(dá) HRE2，相比其他乳腺癌類型治療選擇非常有限，同時(shí)也更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。發(fā)生轉(zhuǎn)移的 TNBC 患者 5 年升生存率大約只有 12%。 Trodelvy 最早是于 2020 年 4 月憑借 I/II 期研究被 FDA 加速批準(zhǔn) 用于治療既往接受過至少 2 種療法的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者，成 為首個(gè)上市的用于治療 TNBC 的 Trop-2 ADC 藥物。

34、2021 年 4 月， FDA 基于 III 期 ASCENT 研究的結(jié)果對 Trodelvy 在 TNBC 適應(yīng)癥 上做出了完全批準(zhǔn)。Trodelvy 也是首個(gè)顯示可以改善轉(zhuǎn)移性 TNBC 患者 PFS 和 OS 的藥物。 最終鎖庫數(shù)據(jù)的隨訪分析結(jié)果顯示，在全部意向治療人群中，Trodelvy 相比醫(yī)生選擇的治療方案可顯著改善患者的中位 PFS（5.6 vs 1.7 個(gè)月，HR=0.39，p0.0001），顯著延長中位 OS 近 5 個(gè)月（12.1 vs 6.7 個(gè)月，HR=0.48，p0.0001），顯著提高 2 年生存率（22.4% vs 5.2%）。NeoSTAR 研究：戈沙妥珠單抗新

35、輔助治療局部三陰性乳腺癌（TNBC）中的 II 期研究 NeoSTAR 研究納入了 50 例既往未接受過治療的局部 TNBC 患者。 49 例(98%)患者完成了 4 個(gè)周期的 Trodelvy, 單獨(dú)使用 Trodelvy 的放射學(xué)緩解率為 62%（31/50）。26 例患者在 Trodelvy 治療后 直接進(jìn)行了手術(shù)，Trodelvy 的 pCR 率為 30%（15/50）。其他 11 例患者分別為 RCB-1(n=3)、RCB-2(n=5)和 RCB-3(n=3)。在接受 額外新輔助治療的 24 例患者中，6 例達(dá)到 pCR（3 例接受基于蒽 環(huán)類藥物的治療方案，2 例接受卡鉑/紫杉烷，

36、1 例接受多西他賽/ 環(huán)磷酰胺）。在 BRCA 突變患者(n=8)中，7 例在 Trodelvy 后直接 進(jìn)行手術(shù)，6 例達(dá)到 pCR(86%)。安全性結(jié)果：Trodelvy 組最常見 的 AE 為惡心(82%)、疲勞(78%)、脫發(fā)(76%)、中性粒細(xì)胞減少 癥(58%)、貧血(36%)和皮疹(48%，)。6%的患者需要減量。沒有 患者因疾病進(jìn)展或不良事件而終止 Trodelvy 治療；1 名患者因研 究者偏好的輕微緩解而終止。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，沒有患者發(fā)生疾病 復(fù)發(fā)。KRAS G12C，安進(jìn)破局，Mirati 緊隨，加科思 2 期 ORR 70%KRAS 現(xiàn)狀：2022 年度 ASCO 會議中

37、，KRAS 依然延續(xù)的熱點(diǎn)。在歷經(jīng)- 13 -行業(yè)深度研究30 年等待后，2021 年 5 月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了史上第一個(gè) KRAS 小分子藥物，來自安進(jìn)（Amgen）的索托拉西布（Sotorasib）治療攜帶 KRAS-G12C 突變且用過至少一次其他藥物的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。該藥 2021 年銷售額為 9000 萬美元。此外，Sotorasib 于 2022 年 1 月 9 日和 1 月 20 日分別被歐盟和日本批準(zhǔn)用于 NSCLC 的治療。KRAS 基因是非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)、結(jié)直腸癌(CRC) 和胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC) 中最常見的突變癌基因之一，可引起促生長突變。KRAS 通

38、常起到二元分子開關(guān)的作用，即在活性 GTP 結(jié)合狀態(tài)和非活性 GDP結(jié)合狀態(tài)之間切換。這種交換導(dǎo)致 KRAS 中的構(gòu)象改變和與 RAF 蛋白的結(jié)合，從而激活控制細(xì)胞生長、分化和存活的下游效應(yīng)器。致癌突變導(dǎo)致鳥苷三磷酸酶(GTPase) 活性喪失，使 KRAS-GDP 狀態(tài)積累并立即激活下游通路，如絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)，以進(jìn)一步促進(jìn)癌癥進(jìn)展。圖表 8：中國與海外現(xiàn)有的 KRAS 臨床數(shù)據(jù)來源：各公司官網(wǎng)，KRAS 全球熱點(diǎn)：此次 ASCO 年會中，除了安進(jìn)的 4 項(xiàng) KRAS 相關(guān)臨床發(fā)布（僅 1 項(xiàng)是針對 KRAS G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌

39、(NSCLC) 和結(jié)直腸 癌 (CRC) 中對 Sotorasib 獲得性耐藥的分析，另外 3 項(xiàng)對于聯(lián)合化療二線治療晚期胰腺癌、一線治療 IV 期非小細(xì)胞肺癌以及與 VS-6766 聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌的尚未完成的 I/II 期臨床），與 Lumakras 最接近的競爭對手是 Mirati Therapeutics 的adagrasib，在一項(xiàng) II 期 KRYSTAL-1 試驗(yàn)中， Adagrasib 在相同預(yù)處理 KRAS G12C 患者群體中表現(xiàn)出相似的 43% 的 ORR 和 8.3 個(gè)月的 PFS。Adagrasib (MRTX849) 是 Mirati Therapeutics

40、開發(fā)的一款 KRAS G12C 抑制劑，在臨床療效上始終與已批準(zhǔn)上市的安進(jìn)的 Sotorasib 并駕齊驅(qū)，甚至顯示略優(yōu)的臨床跡象。KRYSTAL-1 研究是 Adagrasib 在- 14 -行業(yè)深度研究NSCLC 領(lǐng)域開展的一項(xiàng)臨床研究，今年 2 月 FDA 已基于該研究受理 Adagrasib 的新藥申請（NDA），用于治療既往接受過一次系統(tǒng)治療的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。根據(jù)研究結(jié)果，中位隨訪 9 個(gè)月 Adagrasib 治療的客觀緩解率（ORR）為 43%，疾病控制率（DCR）為 80%。本屆 ASCO 會議，Mirati 將披露 KRYSTAL-1 研究注冊隊(duì)列的完整結(jié)果以

41、及一項(xiàng)中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 轉(zhuǎn)移的 KRAS G12C 突變 NSCLC 患者最新數(shù)據(jù)。KRYSTAL-1 研究 II 期隊(duì)列：評估 Adagrasib(MRTX849) 在 KRAS G12C 突變的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中的療效與安全性。 此次會議首次披露入組隊(duì)列 A（以注冊為目的的 II 期隊(duì)列）患者的結(jié)果，該隊(duì)列評估了 Adagrasib 600 mg 口服 BID 在既往接受含鉑化療和抗 PD-1/L1 治療的 NSCLC 患者中的療效。研究終點(diǎn)包括 BICR 評估的客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、安全性

42、、PK 和探索性相關(guān)分析。 研究結(jié)果顯示，截至 2021 年 10 月 15 日，入組 116 例攜帶 KRAS G12C 突變的 NSCLC 患者，中位隨訪 12.5 個(gè)月?；€特 征：中位年齡 64 歲、65%為女性、15.5%/83.6%的患者 ECOG 評分為 0/1 、98.3% 的患者在既往免疫治療和化療后接受了 Adagrasib 治療、中位既往全身治療數(shù)為 2 。療效結(jié)果： Adagrasib 的 ORR 為 42.9%，DCR 為 79.5%，中位 DoR 為 8.5 個(gè)月，中位 PFS 為 6.5 個(gè)月，中位 OS 為 12.6 個(gè)月。安全性結(jié)果： 97.4%的患者發(fā)生任何

43、級別的治療相關(guān) AE(TRAE)，45.7%的患者 發(fā)生3 級 TRAE，2 例患者發(fā)生 5 級 TRAE，8 例患者(6.9%)發(fā) 生導(dǎo)致停藥的 TRAE。最常報(bào)告(25%)的任何級別 TRAE 為腹 瀉 (62.9%) 、惡心(62.1%) 、 嘔吐 (47.4%) 、 疲 乏 (40.5%) 、ALT/AST 升高(27.6%/25%)、血肌酐升高(25.9%)；最常報(bào)告( 5%)的 3/4 級 TRAE 為脂肪酶升高(6%)和貧血(5.2%)。KRYSTAL-1 研究 Ib 期 CNS 轉(zhuǎn)移隊(duì)列： 742%攜帶 KRASG12C 突變的 NSCLC 患者會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移

44、（mets），與不良預(yù)后相關(guān)。KRYSTAL-1 I/II 期研究評估了 Adagrasib 單藥或聯(lián)合方案用于治療攜帶 KRASG12C突變的晚期實(shí)體瘤患者的療效。在 Ib 期隊(duì)列中，KRASG12C 突變和活動性、未經(jīng)治療的 CNS 轉(zhuǎn)移 NSCLC 患者接受 Adagrasib 600mg BID 治療。 截至 2021 年 12 月 31 日，25 例 NSCLC 患者入組并接受治療。到截止日期的中位隨訪時(shí)間為 6.6 個(gè)月。中位年齡為 66 歲，52%為女性，28%/72%的患者 ECOG PS 評分為 0/1，中位既往全身治療線數(shù)為 1（范圍為 04+）。BICR 根據(jù)改良 RAN

45、O 標(biāo)準(zhǔn)評估的 IC ORR 為 31.6%（6/19；3 例 CR，2 例 PR，1 例未確認(rèn) PR）；IC 疾病控制率（DCR）為 84.2%（16/19，包括 10 例 SD）。中位 IC DOR 未達(dá)到（95%CI 4.1NE）；中位 IC PFS 為 4.2 個(gè)月（95%CI 3.8NE）。從觀察到 CNS 轉(zhuǎn)移瘤消退且 Adagrasib CSF 濃度超過其他經(jīng)證實(shí)具有 CNS 滲透性和 CNS 抗腫瘤活性治 療中 CNS 滲透性分配系數(shù)的 2 例患者中獲得 CSF 樣本（Kp，uu 0.47）。BICR 評估的全身 ORR 為 35.0%（7/20），DCR 為 80.0%（16

46、/20），中位 DOR 為 9.6 個(gè)月（95%CI 2.79.6）；中位 PFS 為 5.6 個(gè)月（95%CI 3.811.0）。入組的所有患者 OS 數(shù)據(jù)均不成 熟，分析時(shí)尚未達(dá)到中位數(shù)。安全性與既往 Adagrasib 相關(guān)報(bào)告 一致；96%的患者發(fā)生任何級別 TRAEs，36%發(fā)生 3 級 TRAEs，無 4/5 級 TRAEs。 Adagrasib 的耐受性良好，這些初步數(shù)據(jù)表明，Adagrasib 在攜帶- 15 -行業(yè)深度研究KRASG12 C 突變和活動性、未經(jīng)治療 CNS 轉(zhuǎn)移的 NSCLC 預(yù)處理患者中顯示出良好的 CNS 滲透性和令人鼓舞的 IC 活性。這是目前證實(shí) KR

47、ASG12 C 抑制劑在該人群中具有 CNS 特異性活性的首個(gè)臨床數(shù)據(jù)。KRAS 中國看點(diǎn)：在 KRAS 研發(fā)中比較領(lǐng)先的中國藥企，為加科思和信達(dá)生物，皆已處于臨床二期。此次 ASCO 大會，也皆有數(shù)據(jù)發(fā)布。JAB-21822 是加科思研發(fā)的 KRAS 抑制劑，本次 ASCO 會議公布了一項(xiàng)首次在人體試驗(yàn)中使用 JAB-21822 (KRAS G12C 抑制劑)治療晚期實(shí)體腫瘤的 I/II 期研究數(shù)據(jù)。 截至 2022 年 1 月 28 日，該試驗(yàn)共納入 53 例患者，中位年齡 62歲(39-79)，采用 5 種不同劑量水平:200mg QD、400mg QD、 800mg QD、400mg

48、BID 和 400mg TID。大多數(shù)患者(55%)之前接受過 2 次以上的治療。未觀察到劑量限制毒性。兩個(gè)治療相關(guān)的不良事件(TRAEs)是 G4 中性粒細(xì)胞減少(BID 1 / 400mg, TID 1/ 400mg)。最常見的 TRAE(10%)包括貧血(24.5%)、總膽紅素升高(20.8%)、直接膽紅素升高(15.1%)、蛋白尿(13.2%)和間接膽紅素升高(11.3%)。QD 組中僅觀察到 1 級和 2 級 TRAE。 有 33 例患者(22 例 NSCLC, 9 例 CRC 和 2 例胰腺癌)進(jìn)行了至少1 次基線后腫瘤評估;800mg QD 組總有效率(ORR)為 50%(5/1

49、0)，疾病控制率(DCR) 為 100%(10/10)，其中 4 例未確診部分緩解 (PR);400mg QD 組的 ORR 和 DCR 分別為 80%(4/5) 和 100%(5/5)，包括 2 例非確診 PR。NSCLC 患者(400mg QD 和800mg QD)， ORR 和 DCR 分別為 70%(7/10)和 100%(10/10)，包括 5 例非確認(rèn) PR。藥代動力學(xué)分析顯示，JAB-21822 在單劑量和多劑量 C1D8 時(shí)快速吸收，平均 Tmax 為 2 小時(shí)，血漿暴露量(Cmax 和 AUC0-24h)更高。 結(jié)論:對于 KRAS G12C 突變重度治療的實(shí)體腫瘤患者， J

50、AB- 21822 具有良好的耐受性和令人印象深刻的初步療效。信達(dá)生物的 IBI351 （GFH925 ）是一種特異性共價(jià)不可逆的 KRAS G12C 抑制劑，這項(xiàng) I 期臨床研究旨在評估 IBI351 單藥在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受且具有 KRASG12C 突變的晚期惡性腫瘤受試者中的安全性、耐受性和初步療效。截至 2022 年 4 月 15 日，本研究共入組 31例既往經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的晚期惡性腫瘤受試者，其中 25 例非小細(xì)胞肺癌，5 例腸癌，1 例胰腺癌。近 30%的受試者既往接受過 3線及以上治療。研究結(jié)果顯示： 21 例受試者（16 例非小細(xì)胞肺癌，5 例結(jié)直腸癌）完成了至少一

51、 次腫瘤評估，其中 9 例受試者達(dá)到部分緩解，客觀緩解率（ORR）為 42.9%，疾病控制率為 81%。絕大部分緩解患者仍在持續(xù)獲益 中，中位緩解持續(xù)時(shí)間和中位無進(jìn)展生存時(shí)間均未達(dá)到。 12 例非小細(xì)胞肺癌受試者接受了 700mg QD 及以上劑量的 IBI351 治療，其中 6 例受試者達(dá)到部分緩解，客觀緩解率（ORR）為 50%，疾病控制率（DCR）為 83.3%。 5 例晚期結(jié)直腸癌受試者接受了 IBI351 治療，其中 2 例受試者達(dá)到部分緩解，客觀緩解率（ORR）為 40%，疾病控制率（DCR）為 60%。 安全性方面，截至數(shù)據(jù)分析日，總體耐受性良好, 各劑量組未觀察到 DLT 事件

52、，MTD 未達(dá)到。共有 93.5%（29/31）的受試者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件（TRAEs），大部分為 1-2 級，最常見的 TRAE為貧血、轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高, 嘔吐和腹瀉。12.9%的受試者發(fā)生 3 級 TRAEs，無 4 級和 5 級的 TRAEs 以及導(dǎo)致治療終止的 TRAEs 發(fā)生。- 16 -行業(yè)深度研究 結(jié)論： IBI351 單藥在既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的攜帶 KRASG12C 突變的晚期肺癌及結(jié)直腸癌患者中展示出良好的安全性、耐受性及初步的療效信號。免疫突破Pd-1 直擊 dMMR 直腸癌，無需化放療與手術(shù)PD-1 市場空間再擴(kuò)大，Dostarlimab、Keytruda

53、新輔助治療顯身手PD-1 新輔助的 II 期臨床中，出現(xiàn) 100%ORR，免去轉(zhuǎn)移性錯(cuò)配修復(fù)缺陷的 晚期直腸癌患者化療與手術(shù)。在全球與中國的單一靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)參與者最 多的，依然是 PD-1；但其適應(yīng)癥領(lǐng)域已獲得極大擴(kuò)展，除了各種組合療法，此次 ASCO 大會更是公布了新輔助療法中，葛蘭素史克（GSK）的 PD-1單抗 Dostarlimab 在治療錯(cuò)配修復(fù)缺陷的直腸癌患者的 II/III 期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，令錯(cuò)配修復(fù)缺陷型的腫瘤患者看到希望。而首個(gè)泛瘤種給藥的默克的 Keytruda 也公布了多項(xiàng)輔助治療的臨床數(shù)據(jù)。GSK 報(bào)告了其 PD-1 單抗 dostarlimab 治療存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷

54、的 II 期或 III期直腸腺癌患者的前瞻性II 期研究結(jié)果。受試者每 3 周接受一次 dostarlimab 治療，持續(xù) 6 個(gè)月。之后患者將進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)放化療和手術(shù)治療。而達(dá)到臨床完全緩解的患者將不再進(jìn)行放化療和手術(shù)治療。該研究的主要終點(diǎn)是完成 dostarlimab 治療后 12 個(gè)月的持續(xù)臨床完全緩解或完成 dostarlimab 治療后聯(lián)合或不聯(lián)合放化療后的病理完全緩解以及新輔助 dostarlimab 聯(lián)合或不聯(lián)合放化療后的總體緩解。結(jié)果顯示，共有 12 例患者完成了 dostarlimab 治療，并接受了至少 6個(gè)月的隨訪。所有 12 例患者（100%；95%臵信區(qū)間，74-100）

55、均達(dá)到臨床完全緩解，磁共振成像、18F-氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描、內(nèi)鏡評價(jià)、直腸指檢或活檢均未發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)。在本報(bào)告時(shí)，無患者接受過放化療或接受過手術(shù)，隨訪期間（625 個(gè)月）未報(bào)告進(jìn)展或復(fù)發(fā)病例。未報(bào)告 3 級或以上不良事件。本次 ASCO 會議上，默沙東公布了重磅 PD-1 抑制劑 Keytruda 作為輔助療法，治療 IIB 或 IIC 期黑色素瘤患者的 3 期臨床試驗(yàn)結(jié)果。截至 2022年 1 月 4 日，中位隨訪時(shí)間為 27.4 個(gè)月，與安慰劑相比，Keytruda 顯著改善患者的無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移生存期（DMFS）（HR=0.64，95% CI，0.47- 0.88，p=0.002

56、9）。同時(shí)，Keytruda 與安慰劑相比，也降低了癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.64 ，95% CI，0.50-0.84）。根據(jù) Kaplan-Meier 估計(jì)， KEYTRUDA 組 81.2%的患者兩年內(nèi)無復(fù)發(fā)，而安慰劑組 72.8%的患者兩年內(nèi)無復(fù)發(fā)。一份來自 KEYNOTE-716 的健康相關(guān)生活質(zhì)量( HRQoL)的預(yù)先指定探索性分析（9581）顯示 KEYTRUDA 組和安慰劑組的 HRQoL 相似?；?PFS 結(jié)果，F(xiàn)DA 已經(jīng)于 Keytruda 擴(kuò)展適應(yīng)癥，原來 IIB 或 IIC 期黑色素瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為手術(shù)后觀察，這一批準(zhǔn)為他們提供了新的輔助治療選擇。在該研究中，KEY

57、TRUDA 在實(shí)體腫瘤患者中的安全性與此前報(bào)道的研究一致，在 DMFS 分析時(shí)未觀察到新的安全信號。接受 KEYTRUDA的患者中有 17%的患者出現(xiàn) 3 級或更高的不良事件，而接受安慰劑的患者中只有 5%出現(xiàn) 3 級或更高的不良事件。KEYTRUDA 組免疫介導(dǎo)事件和輸液反應(yīng)更高(分別為 38%和 9%)。除了 KEYNOTE-716 之外，其他 5 項(xiàng)評估早期癌癥患者基于 keytruda方案的關(guān)鍵試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)。這些試驗(yàn)包括:KEYNOTE-091 在 IB期(4 厘米)至 IIIA 非小細(xì)胞肺癌;KEYNOTE-054 在 III 期黑色素瘤中的應(yīng)用;KEYNOTE-564 在腎細(xì)

58、胞癌中的應(yīng)用 KEYNOTE-522 在三陰性乳腺癌中的應(yīng)用;和 KEYNOTE-057 在卡介苗無反應(yīng)、高危、非肌肉浸潤性膀胱癌中的應(yīng)用。- 17 -行業(yè)深度研究基于 KEYNOTE-716 的 RFS 結(jié)果，美國 FDA 于 2021 年 12 月批準(zhǔn) KEYTRUDA 用于成年和兒童(12 歲及以上)IIB 或 IIC 期黑色素瘤完全切除后的輔助治療。獲得批準(zhǔn)后，KEYTRUDA 成為首個(gè)用于完全切除的 IIB、IIC 和 III 期黑色素瘤患者(12 歲及以上)的抗 pd -1 輔助治療方案。BTLA，PD-1 耐藥后的下一個(gè)免疫檢測點(diǎn)抑制劑，全球多中心展開截至 2022 年 6 月，

59、全球已成藥的免疫檢測點(diǎn)抑制劑的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)都是海外藥企摘得，而君實(shí)生物自主研發(fā)的 BLTA 單抗 Icatolimab，則是一款潛在的，由中國藥企原研創(chuàng)新的可能成為全球重磅免疫檢測點(diǎn)抑制劑的藥物。本次 ASCO 會議，君實(shí)生物發(fā)布了 2 項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)，分別是單藥以及聯(lián)用治療實(shí)體瘤與血液瘤的 1 期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。B 和 T 淋巴細(xì)胞衰減因子 (BTLA) 是一種在 B、T 和 NK 細(xì)胞上表達(dá)的抑制性受體。使用來自黑色素瘤患者的 PBMC，與單獨(dú)的阻斷相比， BTLA 和 PD-1 通路的共同阻斷改善了抗原特異性 T 細(xì)胞反應(yīng)。 Icatolimab（JS004 或 TAB004）是一種具有鉸鏈突變

60、(S228P) 的人源化 IgG4 單克隆抗體，可結(jié)合 BTLA 并阻斷其與其配體 HVEM 的相互作用。圖表 9：BTLA 和 T 細(xì)胞表達(dá)的其他免疫檢查點(diǎn)及其配體來源：Frontiers in immunology君實(shí)生物發(fā)布的第一項(xiàng)數(shù)據(jù)，是 BTLA 單抗 Icatolimab 作為單藥或與特瑞普利單抗聯(lián)合用于復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤的 I 期研究結(jié)果。 這是由北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授和哈爾濱血液腫瘤研究所馬軍教授作為首席研究員的單臂、開放標(biāo)簽、多中心、劑量遞增的 I 期研究（NCT04477772）是第一個(gè)評估Icatolimab 作為單藥或與 toripalimab 聯(lián)合用于復(fù)發(fā)或難治性